Способ получения хинолонов

(19) (1) 7 П НИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ О Н ПАТ У НОЛО НОВ Р(О),СН 3 я) содержащийрода;метилтио 4 атома углдород, метии галогидили 2,й К - в ио т л и чсоединен и я тем, члы (6) щей фор СНРО 11,СН алкилируютпродукта ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(72) Рой Виктор Цэвиз (Великобрит(71) Цзе Бутс Компани ПЛС(56) 1. Патент ФРГ У 2806721,кл, С 07 П 215/22, опублик. 1979. 54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯбщей формулы (Е) де К в , низкий алкил де К и а имеют указанные зн ния; с выделением целевог1151203 си,яо),сн,натр амин ия в присутствии третичногоа, например триэтиламина.10 Соединения общей формулы (Ф),где и = 1, могут быть получены окислением соответствующих соединений,о где и = О, Последние могут бытьполучены путем взаимодействия соеди 15 нения общей формулы (Гн) с Формалье дегидом и метантиолатом натрия вприсутствии третьичного амина, например триэтиламина.) Изобретение иллюстрируется следую20 щими примерами, в которых части ипроценты даны по весу, а композициисмешанных растворителей даны пообъему.П р и м е р 1. а). В раствор25 - 7-метил-оксихинолина (2,63 г) вводе (55 мл) добавляют водный формальдегид (3773,5 мл), метансульфинат натрия (6,39) и триэтиламин(4 мл), Смесь нагревают при переме-.шивании на паровой бане в течение60 ч, охлаждают до комкагной температуры и фильтруют. Твердый остатокпромывают водой, высушивают и получают новое соединение: 4-окси-метил-З-метилсульфонилметилхинолин,т,пл. 289-290 С,. выход 3,4 г,в). Этот продукт (3,0 г) растворяют в водной гидроокиси калия(22 мл, содержащей 1,91 г КОН). До 40бавляют диметилсульфат (1, мл) иперемешивают смесь в течение 16 чпри комнатной температуре. Выпавшеев осадок твердое вещество собираютфильтрованием, промывают водой, вы 45сушивают, подвергают кристаллизациииэ технического этилового спирта,денатурированного метиловым спиртом,3 Продукт промывают простым диэтиловьвэфиром и получают новое соединение1,-диметил-З-метилсульфонилметил-хинолон, т.пл, 193-195 фС, выходимеют 1,0 г,овяное давлени копитающих,етокси-метилЬ - Си ензивную 0 СН 2 ЖО) 11 СН где значенияукаэанные зн алкилируют с радикалачения,выделе ни К 2 ЯИР-спектр, иульфоксида - й6(с, ЗН), 4,28Э 8 ГЦ, 1 Н), 7,50З 8 Гц, 1 Н),м целевого родукта. 55 общей формувзаимодействн ы (й) соетояимеучаем путем бщей Фемиду Исходно(1) пол оединенияИзобретение относится к способуполучения новых нроизводных хинолонаобщей формулы (1) где К- низкий алкнл, садержащйй1-4 атома углерода,К - водород, метил, метилтиили галоид;п -или 2,которые уменьшают крпри гипертонии у млеИзвестен 3,4-димФенилметилсульфоксид(толмезоксидФормулы проявляющий антигиперт а -тивность,Известны способы алкилированияхинолонов с помощью диметилсульфатаили алкилгалогенидов в среде органического растворителя. Условия проведения процесса завйсят от характера алкилирующего агента 1,Целью изобретения является способ получения новых производныххинолина общей Формулы (1), обладающих аитигипертензивной активностью.Поставленная цель достигаетсятем, что при осуществлении способаполучения хинолонов общей Формулы (1)заключающегооя в той, что соединениеобщей формулМ где К имеют указанные значения,с формальдегидом и метансульфинато3 115Найдено, 7.: С 58,8; Н 5,5, М 5,2;Б 11,7.С)Н ЬО СВычислено, %: С 58,8; Н 5,7;И 5,3; Б 12,1. 5П р и м е р 2 а). Смесь 4-.о,кси-метилтиохинолина (4, 2 г), метансульфината натрия (8,2 г), водногоформальдегида (37%, 9,0 мл) триэтиламина (2,85 мл), технического Оэтилового спирта, денатурированногометиловым спиртом (130 мл), и водыперемешивают и Кипятят при температуре дефлегмации в течение 96 ч.Смесь оклаждают до комнатной температуры и фильтруют. Остаток промывают горячим техническим этиловымспиртом, денатурированным метиловымспиртом, и получают новое соединение4-окси-метилсульфонилметил-метил. 20тиохинолин, т.пл, 290-292 С, выход2,6 г.в). Это соединение (1,5 г) метилируют раствором диметилсульфатав водном тетрагидрофуране (50 об.%) 25при температуре 20 С и получаютоновое соединение 1-метил-метил-сульфонилметил-метилтио-хинолон,Т.пл. 243-245 фС (из техническогоэтилового спйрта, денатурированногометиловым спиртом), выход 0,8 г,Продукт получают в виде 1/3 ЕСОХсольяата.ЯМР, с(ДМСО - й): 8,2-8, 1 (м,.2 Н), 7,4-7, 25 (м, 2 Н), 4,3 (с, 2 Н), 353, 9 (с, ЗН), 3, 45 (к, 3 7 Гц, 2/ЗН),2,9 (с, ЗН), 2,6 (с, ЗН), 2,05 (т, Д7 Гц, 1 Н).Найдено, 7: С 52,4; Н 5,5; Н 4,4;Б 20,2, 40С 1 з Н 15 ИОз Б 2 1/3 (С Н ОН),Вычислено, %: С 52,5; Н 5,5;И 4,5; Б 20,5,П р и м е р 3. а). В перемешиваемую суспензию 4-окси-метилхинолина 45(10,0 г) в триэтиламине (8,8 мл) итехническом этиловом спирте, денатурированном метиловым спиртом (15 мл)при 0-5 С, добавляют метантиол(40%,. 14,2 мл). Смесь перемешивают икипятят при температуре дефлегмациив течение 30 ч. В перемешиваемыйраствор триэтиламина (8,8 мл) иметантиола (10,4 мл) в этаноле (15 мл)55о каплям добавляют водный формальдегид (407., 14,2 мл), поддерживаятемпературу ниже 10 С. Полученный 203 4раствор добавляют в указанную реакционную смесь и эту смесь перемешивают и кипятят при температуредефлегмации в течение 20 ц. Смесьоставляют остывать в течение ночи.Полученное твердое кристаллическоевещество собирают фильтрованием иполучают новое соединение 4-окси-метилтиометилхинолин, т,пл. 226228 С, выход 4,3 г,в) . В перемешиваемый раствор этогосоединения (2,0 г) в дихлорметане(80 мл) добавляют по каплям раствор85%-ной 3-хлорпербензойной кислоты(4,0 г) в дихлорметане (100 мл).Твердый осадок собирают фильтрованиемпромывают простым диэтиловым эфиром,высушивают и получают новое соединение 4-окси-метил-метилсульфонилметилхинолин, т.пл. 274-276 С (с разложением), выход 2,0 г.с). В суспензию этого сульфона(1, 92 г) и карбоната калия (2, 11 г)в 2-бутаноле (100 мл) добавляют диметилсульфат (1,08 мл), Смесь кипятятпри температуре дефлегмации в течение 15 ч и в горячем состоянии профильтровывают, Фильтрату дают остытьи получают новое кристаллическоесоединение 1,8-диметил-З-метилсульфоонилметил-хинолон, т.пл. 244-246 С,выход 0,4 г.ЯМР-спектр, (ДМСО -йб): 2,79(с, 1 Н),Вычислено, 7: С, 58,8; Н 5,7;И 5,1; Б 12,0.С 1 Н 1 а ИО Б.Найдено, .7: С 58,9; Н 5,7; Б 5,3;Б 12,1.П р и м е р 4. Иодистый этил (2,93 г) добавляют в перемешиваемую смесь 4-окси-метилсульфонилметилхинолина (1,93 г), безводного карбоната кания (2,3 г) и 2-бутанона (80 мл). Эту смесь кипятят при температуре дефлегмации в течение 24 ч и выпаривают растворитель. Смесь разводят водой (200 мл) и оставляют на ночь. Смесь профильтровывают, фильтрат выпаривают досуха и получают белое твердое вещество. Это вещество очицают с помощью жидкостной хроматографиис высоким давлением на сили115120 кагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и изопропанола 9:1 при расходе 200 мл/мин. Прлучают новое соединение 1-этил-метипсульФонилметил-хинолин, т,пл, 162- 164 С, выход 0,5 г.1ЯИР-спектр, д"(ДИСО - Й); 8,28 /с, 2 Н), 8,27 (д, 5 Н), 7,30-7,90 (с, 6,7 и 8 Н), 4,37 (к, СН 2), 4,38 1,37 (т, СНЗ) .Найдено, Ж: С 58,9; Н 5,7, Н 5,3; Б 12,1.Вычислено7: С 58, б; Н 5, 5, И 5,0; Б 12,1. 10 15 П р и м е р 5. а) . Аналогично примеру 1, 4-оксихинолин (14,5 г) вводят во взаимодействие с 407.-ным водным формальдегидом и метантиолом в присутствии триэтиламина и получают новое соединение 4-окси-метилтиометилхинолин, т.пл. 196-197 С (из изопропанола), выход 5,3 г.в), Раствор 3-хлорпербензойной кислоты (853, 3,92 г) в дихлорметане (100 мл) добавляют по каплям в перемешиваемую суспензию (200 мл) при 0-5 С. Простой .диэтиловый эфир (500 мл) добавляют в полученный раствор и выпавшее в осадок новое соединение 4-окси-метилсульфинилметилхинолин собирают и используют без дополнительной очистки.с), В перемешиваемый раствор 4-окси-метилсульфинилметилхинолина (4,4 г) и гидроокиси калия (1,68 г) в воде (20 мл) при 0-5 С добавляют40 диметилсульфат (2,52 г). Раствор пере мешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем нейтрализуют с помощью 5 н. водного растворасоляной кислоты. Полученное вязкое 445 твердое, вещество растирают в порошок с техническим этиловым спиртом, ценатурированным метиловым спиртом, и получают твердый продукт, Этот продукт очищают с помощью жидкостной хроматографии с высоким давлением 0 на силикагеле, элюируя смесью изопропанола и дихлорметана 95:5 прирасходе 200 мл/мин. В результате этого получают новый 1-метил-метилсульфинилметил-хинолон, т.пл. 94 96 С, выход 2,5 г,ЯИР-спектр, с(ДИСО - д); 2,54 .(с, ОСНОВ), 3,87 (с, 11 СН), 7,373 б7,96 (м, б, 7 и 8 Н), 8,11 (с, 2 Н),8,26 (д, 3 7,87 Гц, 5 Н).1 р и и е р 6, а). Смесь 4-оксихинолина (2,9 г), метансульфинатанатрия (8,16 г), 402-ного водного формальдегида (4,5 мл) и воды (70 мл)перемешивают при 95-100 С в течение 24 чДобавляют раствор формальдегида (5 мл)и смесь перемешивают при 95-100 С в течение 24 ч. Смесь охлаждают, профильтро-.вывают и получают новый 4 - окси-метилсульфонилметилхинолин, т,пл.280-282 С (из смеси техническогоэтилового спирта, денатурированногометиловым спиртом, и воды), выход1,2 г.в). Диметилсульфат (3,0 мл) добавляют в перемешиваемый раствор 4-окси.(1,9 г) и гидроокиси калия (1,4 г)в воде (20 мл) при 5 С. Смесь перемешивают,при комнатной температурев течение 4 ч, затем профильтровывают и получают новый 1-метил-метилсульфонилметил-хинолон, т.пл.204-205 С (из ацетона). Выход 1,5 г.ЯМР-спектр, с (ДМСО-с): 2,9111Терапевтическую активность хинолонон общей формулы (1) исследуютс помощью тестов, которые включают(А) оральное применение соединенийу крыс спонтанно гипертензивнойлинии и (В) внутридуоденальное применение.соединений у крыс нормотензивной линии,Тест А. Используют крыс самцоввесом 180-240 г спонтанно гипертензивной линии Аокси-Окамото. Крысразделяют на группы по четыре и втечение ночи перед применением импульсного вещества не кормят,Кровяное давление определяютследующим образом, Крыс помещают вящик, температура в котором поддержинается на уровне 38 С, причем иххвосты высовывают наружу через отверстия в ящике. После 30 мин пребывания крыс в этом ящике у них измеряют кровяное давление, используянакачиваемую манжету, обернутуювокруг основания хвоста, и артериальную пульсацию, контролируемуюс помощью пневматического датчикапульса, В манжете создают давление,преВышающее предполагаемое кровяноецавление, после чего его медленноснижают. Давление в манжете, прикотором вновь появляется артериальная пульсация, принимают закровяное давление, Крыс вынимаютиз ящика и каждой группе черезрот вводят данную дозу тестируемогосоединения в виде раствора илисуспензии в 0,257.-ной водной карбоксиметилцеллюлозе. Через 1,5 и 5,0 чпосле введения вещества измеряюткровяное давление. Соединение считают активным, если оно снижаеткровяное давление на 207 или болеев любом из этих временных интервалов. Тест В, Используются нормотензивные крысы-самцы (линия Вистар) весом 210-240 г, Крыс анестизируют и вводя канюлю н каротидную артерию и в двенадцатиперстную.кишку. Кровяное давление регистрируюг с помощью электронного датчика, соединенного с артериальной канюлей. Используемое соединение вводят в двенадцатиперстную кишку и виде раствора или суспензии в 0,253-ной водной карбоксиметилцеллюлозе. Кровяное давление регистрируют перед дачей препарата и спустя 30 мин после введения его,51203 Результаты получают в виде среднего значения определений у трех крыс на каждую дозу. Соединения, являются активными, если снижают кровяное давление на 147 или более в течение 30 мин после введения,Первоначально испытывают соединения в дозе 90 мг/кг. Если при этой дозе они проявляют высокую 10 активность, то проводят следующее испытание при дозе 10 мг/кг. Таким образом, определяют пороговую дозу, при которой соединения проявляют активность в опытах. Принимают, что соединения, которые имеют нь 1 сокую активность при дозе 90 мг/кг, но не активны при дозе 30 мг/кг, имеют пороговую дозу, при которой проявляется активность, 30-90 мг/кг. Ана логично принимают, что соединения, которые имеют высокую активность при дозе 30 мг/кг, но не активны при дозе 10 мг/кг, имеют пороговую дозу, при котдрой проявляется активность 10-30 мг/кг.Толмеэоксид и 1-метил-метилсульфонил-хинолон (соединение 1, пример 61 имеет пороговыедозы,при которых проявляетсяактивность 30-90 мг/кг и 1 О - 30 мг/кг соответственно,Таким образом, соединение 1 более активно в опыте А, чем толмезоксид. Кроме того, при дозе 90 мг/кг у крыс, что несколько превышает указанную пороговую дозу, толмезоксид вызывает нежелательные побочные эффекты. Соединение 1 не вызывает нежелательных побочных эффектов у крыс при испытании в дозе 4, 90 мг/кг (значительно выше указанной пороговой дозы). Таким образом, соединение 1 превосходит толмеэоксид как по активности, так и по отсутствию побочных эффектов.Соединения, представленные в .табл, 1, также активны в тесте А вдозе 90 мг/кг или меньше. т Таблица 1 СН 2810)д СН 2(пример 8) 8 СН 5 2 8 СНСоединения 4 и 5 активны в тесте В.Новые хинолоны могут использоватьсяв виде таблеток, капсул, свечей и 10стерильных растворов для иньекций.Препараты применяют парентерально,предпочтительно через рот. Пригодныедозировки для лечения гипертонии у 15млекопитающих и людей, как правило,варьируют в пределах 0,1-100 мг/кг/день, обычно 0,5-75 мг/кг/день,главным образом 1-50 мг/кг/день вединичной или дробных дозах. Единицаформ дозирования (таблетка, капсула,и т.д.) содержит 1-500 мг, главнымобразом 5-500 мг активного соединенияТаким образом, предлагаемым способом можно получить хинолоны общейформулы (1), обладающие способностьюуменьшать кровяное давление пригипертонии у млекопитающих. СНгЯ О) ЬСН 5 Н Н оставитель Н. Нарышковаехред Л.Мартяшова Корректор С. Черн едактор М. Недолуженк Заказ 2188/4 ираж 384 одписное о комитета СССР и открытий ская наб., д. 4/5 ВНИИПИ Государственн по делам изобретен13035, Москва, 31-35, Ра ипиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная,Соединения, представленные в табл, 2,неактивны в тесте А в дозе 90 мг/кг,однако они обладают активностью втесте В в той же дозе,Таблица 2 Продолжение табл 23 1