Способ получения замещенных основанием пиридазинов или их солянокислых солей

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 4(51) С ИЕ ИЗОБРЕТЕНИ АТЕНТУ изльъюаФ 14Хельмуио Мартхард Ни Бонана(ФР 793389, О. иГ 1 а 8 е, -326.ЗАМЕЩЕН ИЛИ ИХ ХСОЛЯ ч ю об по п.1, о т лтем, что использрмулы 1,ое ийсяинение ф х ения заме ов общей где 7 - водоод. 3, Сп а ю щ р 2, о т л ичто испольп.1 тем о йс яинение, гдеителей К отличное о з уют с из зам только одинг Нз имееводорода. ачен ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯОСНОВАНИЕМ ПИРИДАЗИНОНОКИСЛЫХ СОЛЕЙ.(57) 1. Способ получоснованием пиридазин где К" Кг Кг - независимо другот друга водоронизший алкил, нший алкоксилили аллилоксил,У = У - водород,или их солянокислых солей, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что замещенный основанием пиридазин общейформулы 1, где К, Кг, Нз имеютуказанные значения; У - хлор илибром; У - водород или гидролитически отщепляющийся остаток - бензил,алкил-, алкокси- или хлорбензил,гндрируют в растворителе или диспергаторе в присутствии катализаторагидрирования с применением водорода.1151104Изобретение относится к способам а получения Фармакологически ценных л замещенных основанием пиридазинов т общей Формулы 1 а Х - (".Н( ) с сн 2-сн сн сн-н-сн - сн щ ОН О в "00-СН- СН-СН -М-СН. нй ОН где К К и К - независимо друг 1 Оот друга водород, низший алкил, низший алкоксил или аллилоксил,У=У=Н,который обладает ценными фармакологическими свойствами, в частностиявляется блокатором р -адренорецепторов 1,Цель изобретения - получениеновых структурных аналогов, обладающих большей степенью специфичности при блокировании кардиальных-рецепторов.Указанная цель достигается способом, основанным на известном методе гидрирования гетероциклическихгалогенпроизводных путем обмена атома галогена на водород в присутствиикатализатора гидрирования, напримерскелетного никеля, высокодисперснойплатины на носителе или Рд/С, улавливания образующегося галогеноводорода 21 и заключающимся в том, чтозамещенный основанием пиридазин общей формулы 1, где К", К, Р имеютвышеуказанные значения Н - хлор илибром; У - водород или гидролитически отщепляемый остаток - бензил,алкил- алкокси- или хлорбензилЭ45гидрируют в растворителе или диспергаторе в присутствии катализатора гидрирования с применением водорода.Предпочтительно используют соединения формулы 1, где У - водород,или соединения 1, где только одиниз заместителейК, К, К имеетзначение, отличное от водорода.П р и м е р 1. 3,0 г И-(3-фенокси-окси-пропил)-И-хлор-оксо-пиридазил-(5)3 -этилендиамингидрохлорида растворяют в 100 мл57-ного раствора едкого натра и к также их солянокислых солей, обадающих-адреналитической акивностью. Соединение формулы 1 в лканоламинной боковой цепи имеют асимметрический атом углерода и поэтому могут существовать в рацемических и оптически активных формах. Под соединениями общей формулы 1 понимаются также возможные стереоизомеры и их оптически активные соединения и смеси, в частности рацемат.Известен структурный аналог предлагаемых соединений формулы Т раствору прибавляют 0,3 г РИС, так что получается 107-ное соотношение. Затем с помощью качалочного сосуда раствор гидрируют водородом при комнатной температуре и нормальном давлении до тех пор, пока не прекратится расход водорода . Исходную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре.Полученную таким образом реакционную смесь фильтруют, остаток К.на фильтре, который в основном состоит из катализатора, сохраняют и фильтрат выпаривают досуха.Остаток от выпаривания тщательно перемешивают с 50 мл воды и полученную суспензию отсасывают. Получают остаток К, на фильтре. Остаток К, на фильтре с 50 мл этанола встряхивают с нагреванием и суспензию отфильтровывают от ка,тализатора. Спиртовый фильтрат выпаривают, полученный остаток соединяют с остатком К на фильтре и оба продукта совместно перекристаллизовывают из воды. Выход 2,0 г ( " 827. от теоретического) М-(3-фенокси- -оксипропил)-И - 3-оксопиридазил-(5)3 -этилендиамина. Т.пл. 151-153 СНайдено,Е; С 59,1, Н 6,2; И 18,4; 0 16,0С я Н 2 о 1 чОьВычислено,7.: С 59,18 Н 6,63, И 18,41 0 15,78.П р и м е р 2. 4,2 г М-ГЗ-(2- -этоксифенокси)-2-оксипроп-ил- -Я -4-хлор-оксопиридаэил-(5) -3 1 ряют в 100 мл воды, в раствор добавляют 0,3 г окиси платины. Затем при комнатной темперагуре и атмосферном давлении в вибрирующем устройстве гидрируют водородом до тех пор, пока не прекратится расход водорода, после чего исходную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре.Полученную таким образом реакционную смесь фильтруют, остаток К, от фильтрации, состоящий в основном из катализатора, сохраняют, Фильтрат упаривают досуха. Остаток от упаривания тщательно перемешивают с 50 мл 1 нводного раствора,карбоната натрия, полученную взвесь отсасывают, получая остаток К, от Фильтрации.Остаток К от Фильтрации встряхивают с 50 мл этанола с нагреванием, взвесь отфильтровывают от катализатора. Спиртовой Фильтрат упаривают, остаток от упаривания соединяют с остатком К, от фильтрации, оба продукта совместно перекристаллизовывают из воды, получая 2,75 г (-791 от теоретического) И-(2-этоксифенокси)-2-оксипроп- -1-ил-И -3-оксопиридазил-(5)1 - "этилендиамина. Т.пл. гидрохлорида 1 4-126 С.Найдено,7: С 58,50; Н 7,0; М 16,0; 0 18,41С 13 Н 24 1 О 1Вычислено, : С 58,59; Н 6,95 Н 16,08, О 18,38.Если на получение 4,2 г И,3- . -(2-этоксифенокси)-2-оксипроп-ил-И-хлор-оксопиридазил- -(5)1 -этилендиамин-гидрохлоридазаменяют на 4,7 г И-(2-этоксифенокси)-2-оксипроп-ил 1-И-бензил-М - 4-хлор-оксопиридаэил- -(5) -этилендиамина или 5,1 ггидрохлорида этого соединения,то достигают выхода 2,61 г (прибл.757 от теоретического) И-(2"ОСНь О-СН;СН-СН;1 Н-СН,-СНКН ОН 35 Т.пл. гидрохлорида 125-126 фС.Найдено,7; С 58,52; Н 7,0; И 16, 15; О 18,40Вычислено, : С 58,59; Н 6,95; И 16,08; О 18,38П р и м е р 4. 4,1 г И-(4-бутоксифенокси)-2-оксипроп-ил-И - "Г 4-хлор-оксопиридазил-(5) -этилендиамина растворяют в 100 мл метанола и 2 мл 387-ного по весу раствора едкого натра, в раствор добавляют 0,3 г паллапия на угле (107). Затем в качалочном сосуде при комнатной температуре и атмосферном давлении гидрируют водородом до тех пор, пока не прекратится расход водорода, после чего исходнуюсмесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. 40 45 5 55 151204 4-этилемдиамина растворяют в 100 млметанола имл 40,".-ного по весураствора едкого кали, затем в раствор добавляют 0,3 г палладия наугле (107), После этого при комнатной температуре и атмосферном давлении в вибрирующем устройстве гидрируют водородом до тех пор, пока1 О не прекратится расход водорода,после чего исходную смесь выдерживают в течение ночи при комнатнойтемпературе.Полученную таким образом реакционную смесь Фильтруют, остатокК, от Фильтрации, состоящий восновном из катализатора, сохраняют,Фильтрат упаривают досуха, получаяостаток К, от упаривания.Остаток К от Фильтрации встряхивают с 50 мл метанола при нагревании, суспензию отфильтровывают откатализатора. Метанольный фильтратупаривают, остаток от упаривания25 соединяют с остатком К, оба продукта совместно перекристаллизовывают из воды,Получают 2,5 г (727. от теоретического) И-(2-этоксифенокси)- (ЗОПолученную таким образом реакционную смесь фильтруют, остаток К.,от Фильтрации, состоящий в основномиз катализатора, сохраняют, Фильтратупаривают досуха, получая остатокК, от упаривания.Остаток К,(от Фильтрации встряхивают с нагреванием с 50 мл метанола, суспензию отйильтровывают откатализатора. Метанольный фильтратупаривают, остаток от упариваниясоединяют с остатком К оба продукта совместно перекристаллизовывают из воды, получая 2,7 г (, 757от теоретического) И-(3-(4-бутоксиФенокси)-2-оксипроп-ил 3-М-оксопиридазил-(5)3 -этилендиамина. Т.пл, гидрохлорида 247-249 С.Найдено,7: С 60,5, Н 7,55,И 14,9, 0 17,1С 19 Н 2 Э ИФ 04Вычислено,7: С 60,80 Н 7,5;М 14,88; 0 17,01Если используемый согласно примеру 4 исходный материал заменяютна 4,6 г И-(4-бутоксифенокси)-2-оксипроп-ил 1- - 4-бром-оксо(пиридазил-(5)1 -этилендиамина, тополучают 2, 9 г (777 от теоретического) Ив (4-бутоксифенокси) --этилендиамина растворяют в 100 млметанола, в раствор добавляют0,3 г палладия на угле (107) и 1 гокиси магния. Затем при комнатнойтемпературе и а(гмосферном давлениив качалочном сосуде гидрируют водородом до тех пор, пока не прекратится расход водорода, после чего исходную смесь выдерживают в течениеночи при комнатной температуре.Полученную таким образом реакционную смесь фильтруют, остатокК от фильтрации, состоящий в основном из катализатора, сохраняют,йильтрат упаривают досуха, получаятаким образом остаток К,.Остаток К от фильтрации встряхивают с нагреванием с 50 мл метанола, взвесь отфильтровывают .от катализатора. Метанольный фильтрат упаривают, остаток от упаривания соединяют с остатком К оба продукта совместно перекристаллизовывают из воды, получая3,0 г ( 837 от теоретического)И- ГЗ-(2,б-диметоксифенокси)-2-оксипропил.(-И -3-оксопиридаэил-(5)1 --этилендиамина, т,пл. гидрохлорида133-134 С.Найдено,7: С 56,0 Н 6,7,И 15,5; О 22,2О С 1 Н. ИОВычислено, 7; С 56,01; Н 6,64,И 15,38; О 21,97Если гидрирование ведут не в качалочном сосуде и не при комнатной15 температуре, а с интенсивным перемешиванием при температуре кипенияметанола (67 С) с обратным холодильником, то получают 2,8 г ( 777 оттеоретического) И-(,6-диметокси 2 О Фенокси)-2-оксипропил-И -3-оксопиридазил-(5)3 -этилендиамина,т,пл. 134-135 С.П р и м е р 6, 3,8 г И-З-(2,3,5-триметилфенокси)-Ъ-оксипропил 125 -И( -4-хлор-оксопиридазил-(5)1 --этилендиамина растворяют в 100 млметанола и 2 мл 407-ного по весураствора едкого кали, в раствор затем добавляют 0,3 г палладия на уг 3 р ле (107). Затем в качалочном сосудепри комнатной температуре и атмосферном давлении гидрируют водородом дотех пор, пока не прекратится расходводорода, после чего исходную смесьвыдерживают в течение ночи при комнатной температуре,Полученную таким образом реакционную смесь йильтруют, остаток К от Фильтрации, состоящий в основном из катализатора, сохраняют, фильтрат упаривают досуха, получая остатокК, от упаривания.Остаток К от фильтрации встряхивают, нагревая с 50 мл метанола,взвесь отйильтровывают от катализатора. Метанольный фильтрат упариваютостаток от упаривания соединяют состатком К 2,оба продукта совместноперекристаллиэовывают из этанола/воды, получая 2,8 г (827 от теоретического) И-(2,3,5-триметилфенокси)-2-оксипропил-М-оксопиридазил-(5) "этилендиамина,т.пл. гидрохлорида 284-286 С.Найцено,7.: С 62,45, Н 7,60Ж 6,10 О 13,80СНИ,О-И-(3-хлорбензил)-И -Г 4-хлор-оксопиридазил-(5)3-этилендиамина5 (К=З-С 1) выход 2,6 г (75% от теоретического),7 115Вычислено,7: С 62,39, Н 7,57, И 16,18, О 13,86Тот же целевой продукт с той же точкой плавления получают, заменяя используемый исхоцный материал.При использовании в качестве исходного материала 5,0 г И-З-(2,3, 5-триметилфенокси-оксипропил) -И- (4-метоксибензил)-И -Г 4-хлор-оксопиридазил в(5)1 -этилендиамина 10 (К=4-ОСН) выход целевого продукта 2,7 г (78% от теоретического), при использовании 4,8 г И-З-(2,3,5-триметилфенокси-оксипропил)-И-(4- -метилбензил)-И - 4-хлор-оксопири дазил-(5)-этилендиамина =4-СН) выход 2,9 г (83% от теоретического); онн ъцО - СН 2 - СН - СН - МН - СН 2 - СН - ЪН М ОСН 2- СН= СН Кроме того, они имеют отчасти сильное о-литическое, антиаритмическое и понижающее кровяное давление действие. Поэтому они пригодны для ле чения и предупреждения расстройствасердца и болезней сердца (стенокардия, аритмия сердца), а также для.лечения гипертензии без поражения легких у чувствительных пациентов.35 0Н н; сн;ън метопролола формулы п то время для. мето 0,14 мг/. Таким динеыие т.пл. 154 С, выход 62% от теоретического.Соединения общей формулы 1 и их солянокислые соли обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности ярко выраженным р-адреналитическим и кардиоизбирательным действием, т.е, соединения обладают большей степенью специфичности при блокировании кардиальных Ъ -рецепторов, чем при блокировании периферийных-рецепторов, например р-рецепторов в бронхиальных мышцах. и сходного с ним по направлению действия и химической структуре 1. Действие на кровообращение находящейся под наркозом собаки.1.1. Блокирование р -рецепторов.У собаки, находящейся под пентобарбитальным наркозом, предлагаемое соединение тормозит обусловленное изопреналином увеличение силы Аналогично примерам 1-6 получают следующие соединения; ОСИ О О 1- з Н ЛН О-СН-СН-СНчН-СН-СН - 1 Н ОН1 т.пл, 149 С (выход 85."., сл теоретического),Проводят сравнительный анализ фармакологической активности целевого соединения формулы сн;сн-ън- сщсн,),ОНи частоты сокращения серд 9 мг/кг внутривенно, в как аналогичное значение нролола составляет г.образом, .предлагаемое со казывает на сердце при-0,01 31г-СН СЯг. 22 0,01 4,8 9 11 мерно в 15 раз большее действие, чем метопропол, и в 3,6 раз большее действие, чем пропранолол.1.2, Гемодинамика.Снижению сократимости и работоспособности сердца при применении предлагаемого соединения препятствует умеренная внутренняя симпатикомиметическая активность (1 БА), которая примерно в 3 раза ниже чем у пиндолола.Таким образом, предлагаемое соединение имеет более выгодный гемодинамический профиль действия, чем метопролол.2. Действие на бодрствующую собаку с почечной гипертонией.Метопролол при дозе З,О мг/кг орально практически не вызывает острого понижения кровяного давления у бодрствующей собаки с почечной гипертонией (д кров.давл сист6 мм рт.ст., д кров.давл.3 мм рт.ст,), в то время как пред лагаемое соединение уже при дозеО,О 04 мг/кг внутривенно понижаетсистолическое кровяное давлениена 25 мм рт.ст. и диастолическоена 20 мм рт.ст.10 В таблице представлены данныекардиоизбирательного действия соединений формулы 1 при внутривенном его введении.15 Таким образом, предлагаемыйспособ позволяет получать замещенные основанием пиридазины общейформулы 1, обладающие преимущест вами в фармакологической активнос ти перед их структурными аналогами.