Способ получения замещенных 1, 2, 3, 4-тетрагидронафталинов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты

(51) 5 С 07 Р 295 033 САНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ щенные 1, 2, 3, 4 - тетрагидрофармацевтически приемлемыхкислоты общей ф-лы 1; где Вили С -С -тиоалкил. Реагент 1з1, где один из радикалов бром, аРеагент 2: н-бутиллитий. Реагенщий дйалкипдисупьфид, Условиинертного ароматического раСоединение фЯ1 Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам(71) Эпи Липни Энд Компани (03)(73) Эпи Липли Энд Компани (03)(64) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМВЦЕННЫХ , 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОНАФТАЛИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТ ИЧЕСКИ Г 4 РИЕМЛЕМЫХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ КИСЛОТЫ(57) Использование: в медицине, в частности в качестве селективных ингибиторов поглощения серо- тонина Сущность изобретения: продукт - заменафталинов или их аддитивных солей и й - различны - НгИзобретение относится к способу получения новых замещенных 1, 2. 3. 4-тетрагидронафталинов общей формулый 14,1-С- з2 1 аМ -СН2 а 45 где один из В 1 и Вра обозначает бром. а другой водород, подвергают взаимо действию с н-бутйллитием с последующей обработкой соответствующего литийпроизводного ди (С 1-з) алкилдисульфидом и выделением целевого продукта в виде основания или в виде фармацевтически приемлемых 55 аддитивных солей кислоты,Соединения, применяемые в качестве исходных материалов в синтезе соединений изобретения являются хорошо известными и легко синтезируются с помощью стандаргде В 1 и В 2 различны и обозначают водород или С 1-зтиоалкилрадикал, или их фармацев тически приемлемых аддитивных солей кислоты, которые являются селективными ингибиторами поглощения серотонина.Структурные аналоги, обладающие данным видом активности, не известны, 15Известна хлоргидратная соль флуоксетина (О-И-метил-З-фенил.З-/4-(трифторметил)фенокси/ пропанамина), которая является селективным ингибитором пере- потребления серотонина /5-гидрокситрип тамина/, полезным для лечения депрессии и, возможно, для лечения расстройств в питании, алкоголизма и других нарушений 1). Известен также хлоргидрат томоксетина/(-) -й-метил-фен ил-(2-метилфенокси) про панамин-хлоргидрат/ 2), который является селективным ингибитором поглощения норэпинефрина, исследуемым в клинических услов ",хх, з ео противодепрессантную активность, Этисоединения яеляютсясильны ми олокаторами поглощения разнообразных физиологически активных моноаминов, включая серотонин, норэпинефрин и допамин.Цель изобретения - получение новых 35 производных общей формулы 1, являющихся селективными ингибиторами поглощения серотонина.Поставленная цель достигается способом получения замещенных 1, 2, 3, 4-тетра гидронафталинов приведенной общей формулы , который заключается в том, что соединение общей формулытных процедур, обычно применяемых специалистами в данной области,Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли данного изобретения втипичном случае образуются с помощью реакции 1, 2, 3, 4-тетрагидронафталина изобретения с эквимолярным или избыточнымколичеством кислоты, Реагенты обычно обьединяются во взаимно приемлемом для обоих растворителей, таком, как диэтиловыйэфир или бензол, соль обычно выпадает восадок из раствора в течение периода в пределах примерно от одного часа до 10 дней иможет отделяться с помощью фильтрования.Если не указано иначе, данные ЯМР,приводимые в примерах, относятся к свободным основаниям обсуждаемых соединений,П р и м е р 1. Получение дималеата2-(й-метилпиперазинил)-8-метилтио, 2, 3,4-тетрагидронафталина,2-(й-метилпиперазонил)8-бром, 2, 3,4-тетрагидронафталин (0,66 г, 2,13 ммоль) ввиде свободного основания растворяют в 15мл эфира, раствор охлаждают до -90 С. Дляподдержания гомогенности добавляют тетрагидрофуран (2 мл), Затем к смеси добавляют 1.4 мл (2,35 ммоль(н-бутиллития) )1,6 Мв гексане), смесь перемешивают в течение30 мин. Затем к смеси добавляют 0,8 мл(8,52ммоль) диметилдисульфида, смеси даютвозможность постепенно подогреваться докомнатной температуры, Реакционнуюсмесь затем выливают в воду, и водный слойэкстрагируют эфиром. Органические вещества обьединяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 0,60 гжелтого масла. (0,10 г) полученного продукта превращают в дихлоргидратную (дигидрохлоридную) соль в этаноле, Полученное врезультате бесцветное твердое веществоперекристаллизовывают из смеси этанола иэфира. Полученная соль является кристаллической и крайне гигроскопичной. Вещество поэтому превращают в свободноеоснование, а затем в целевое соединение,которое затем кристаллизуют из этанола, иполучают 0,09 г бесцветных кристаллов, т.пл. 189,5 - 190 С.Анализ, вычислено для С 16 Н 24 Й 2 хХ 2 С 4 Н 404:По теории, %: С 56,68; Н 6,37; й 5,51Найдено,: С 56,96; Н 6,37; М 5,42ЯМР (СОСз): 7,36-6,70 (м., ЗН), 3,202,24 (м 12 Н), 2,44 (с., ЗН), 2,30 (с., ЗН), 2,241,92 (м., 2 Н), 1,86-1,08 (м., Н).М С: 277 (9), 276 (42), 275 (6), 261 (7), 232П р и м е р 2, Получение дихлоргидрата 2-(й-метилпипераэинил)-6-метилтио, 2. 3.4-тетрагидронафталина,При - 60 С при перемешивании 3,3 мл -бутиллития (1,52 норм,) добавляют к 1,15 г 2 - (М-метилпипераэинил)-6-бром, 2, 3, 4- тетрагидронафталина в виде свободного основания, растворенного в сухом тетрагидрофуране (ТГФ). Раствор перемешивают при - 60"С в течение 15 мин и при перемешивании добавляют 0,71 г диметилдисульфида в 4 мл ТГФ, Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при - 60 С, а затем ей позволяют подогреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение 2 ч, Реакционную смесь выпаривают, остаток растворяют в эфире. Эфирный раствор промывают три раза насыщенным водным хлористым натрием, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Кристаллический дихлоргидрат получают иэ остатка о этаноле при добавлении этанольного НС. Фильтрование дает 0,77 г целевого соединения. Т. пл. 245-248 С (этанол).Анализ, вычислено для С 16 н 26 Й 2 С 2 По теории, ; С 55,01; Н 7,50; М 8,02 Найдено, ,4: С 55,25; Н 7,70; й 7/82, Соединения изобретения полезны для селективного ингибирования поглощения серотонина, введением млекопитающему, требующему повышенной нейротрансмиссии серотонина, фармацевтически эффективного количества соединения данного изобретения.Термин "фармацевтически" эффективное количество" представляет количество соединения изобретения, которое способно ингибировать потребление (поглощение) серотонина. Конкретная доза назначаемого для приема соединения согласно изобретению будет определяться конечно конкретными обстоятельствами, присущими конкретному случаю, включающими, например, вводимое соединение, способ введения, и состояние, подвергаемое лечению, Типичная суточная доза обычно содержит примерно от 0,01 мг/кг до примерно 20 мг/кг активного соединения изобретения. Предпочитаемые суточные дозы обычно составляют примерно от 0,05 до 10 мг/кг, в идеальном случае примерно от 0,1 до 5 мг/кг,Соединения могут вводиться с помощью разнообразных способов, включая оральный, ректальный, трансдермальный (через кожу), подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный (в нос). Особым признаком соединений изобретения является то, что они обладают продолжительным сроком действия и поэтому способны ингибировать потребление серотонина в течение продолжительного периодавремени, Также характерным признаком со 5 единений изобретения является то, что былэ найдено, что они проявляют низкуюстепень токсичности по отношению к млекопитающим. Наконец, соединения изобретения являются чрезвычайно селективными10 как ингибиторы поглощения серотонина поотношению к поглощению других моноаминов,Было показано, что большое разнообразие физиологических функций подвержено15 влиянию серотонэргических невральных систем головного мозга. Считают, что соединения изобретения обладают способностьюлечить разнообразные нарушения у млекопитающих, связанные с этими невральными20 системами, такие как расстройства, депрессия, алкоголизм, боли, потеря памяти, беспокойство и курение, Поэтому изобретениепредставляет также способы лечения указанных расстройств при дозах. представ 25 ленных для ингибирования поглощениясеротонина у млекопитающих,Следующий эксперимент был проведендля демонстрации способности соединенийизобретения ингибировать поглощение се 30 ротонина, Данная общая процедура описана в работе авторов ЧЧоп 9 е 1 а 1, Огоцдече орвепт Везеагсй 6:397 - 403 (1985).Самцов крыс Ярга 9 пе - ОаМеу(110 - 150г) от Харлан Индастриз Кумберленд, 1 й кор 35 мили досыта в течение, по крайней мере, 3дней до того, как они использовались в исследованиях. Кр с умерщвляли путем обезглавливания. Головной мозг всех особейудалялся и рассекался (вскрывался). Кора40 головного мозга гомогенизировалась в 9обьемах среды, содержащей 0,32 М сахарозы и 10 мМ глюкозы, После дифференциального центрифугирования при 1000 9 втечение 10 мин и 17000 9 в течение 28 мин45 отделялись неочищенные синаптосомальные препараты. Окончательные таблеткисуспендировались в той же среде и хранились во льду до тех пор, пока они не будутиспользоваться в тот же день.50 Синаптосомальное поглощение Н-сезротонина ( Н - 5-гидрокситриптамина, Н -з а/35 НТ) определялось следующим образом.Кортикальные синаптосомы (эквивалентныеодному мг протеина) инкубировались при55 37 С в течение 5 мин в 1 мл Кребс-бикарбо.натнои среды, содержащей также 10 мМглюкозы, 0,1 ипрониазида, 1 мМ аскорбиновой кислоты, 0,17 мМ ЕДТА и 50 мМ Н - 5 НТ,Реакционная смесь немедленно раэбавлялась 2 мл охлажденного льдом Кребс-бикар 20019115 10 15 20 25 30 35 40 45 бонатного буфера и фильтровалась под вакуумом с использованием сборника клеток Вгацбе, Оа 3 йегзцгд МД), Фильтры прополаскивэлись два раза приблизительно 5 мл охлажденного льдом 0,9-ного физиологического раствора и переносились в счетную пробирку, содержащую 10 мл сцитилляционной жидкости (РСЗ, Ааегзпаа, Аг 1 о 91 ОО Ае 9 птв 11). Радиоактивность измерялась с ПОМОЩЬЮ ЖИДКОСТНОГО СЦИНТИЛЛЯ Ц ИОН НОГО спектрофотометра. Аккумулирование Нз 5 НТ при 4 С представляло фон и вычиталось из всех проб.Результаты оценки различных соединений изобретения представлены в таблице. В таблице указано соединение, структура оцениваемого соединения в сочетании с формулой, представленной в заголовке, солевая форма и количество испытываемого соединения, выраженное в наномолярной концентрации, необходимой для ингибировэния поглощения ННТ на 50,зСоединения данного изобретения преобразуются в готовую препаративную форму перед применением.Настоящие фармацевтические готовые препэративные формы или готовые препараты приготавливаются с помощью известных приемов с использованием хорошо известных и легко доступных ингредиентов. При изготовлении композиций изобретения активный ингредиент обычно смешивается с носителем или разбавляется носителем, или включается внутрь носителя, который может быть в форме капсулы, саше, бумажного или другого контейнера, Когда носитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует кэк носитель. эксципиент или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, крахмальных облаток, эликсиров. суспензий. эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей в виде твердого вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 по массе активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, медицинских свечей, стерильных иньецируемых растворов, стерильных порошков в упаковке и аналогичных,Примерами подходящих носителей, эксципиентов и разбавителей являются лактоэа, декстроза, сахароза, сорбит, мэннит, крахмалы, камедь акации, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция,микрокристаллическая целлюлоза. поливинилпирролидон, целлюлоза, водный сироп, метилцеллюлоза, метилгидроксибензоаты, пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Готовые препараты могут дополнительно включать смазочные агенты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, суспендиру од.ие агенты, консервирующие или предохрэняющие агенты, вкусовые агенты и аналогичные. Композиции изобретения мо, ут формулироваться так, чтобы обеспечивать быстрое. задержанное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту с применением приемов, хорошо известных в данной области техники.Композиции предпочтительно формируются в виде дозированных единичных форм, причем каждая дозировка обычно содержит примерно от 0,1 до 500 мг, и предпочтительно примерно от 1 до 250 мг активного ингредиента. Термин "единичная дозированная форма" относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве разовых дозировок для людей и других млекопитающих. причем каждая единица содержит заданное количество активного материала, рассчитанного для обеспечения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим носителем.10 2001911 Ингибирование поглощения 5 НТ ИН ВИТРОй 1Я4 Р-ОН2 Форм Способ п агидрона а изобретенияучения замещенных 1,2,3,4- линов общей формулы и-сн 2 -, различные, водо ил-радикал, или их ф емлемых вддитивных ичающийся тем, что рмулы од или С 1армацевтисолей кис- соединение Составитель,Г. Конно Техреду М, Моргента едактор Т. Пилипенкоаказ 3154 орректор М. Петрова Тираж Под НПО "Поиск" Роспатента13035, Москва, Ж, Раушская наб писно ельский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул. Гагарина, 101 Производственно-и где й 1 иСз-тиоалчески пр лоты, отл общей фо где один из йь и й 2 в - бром. а другой - водород,0 подвергают взаимодействию с н-бутиллитием с последующей обработкой соответствующего литийпроизводного ди(С Сз)алкилдисульфидом и выделением целевого продукта в виде основания или в виде 5 фэрмацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты.