Способ получения бициклических простагландинов или их солей

(33) Ита 31) 21171; 214 21863 Опубликова делам кэебретен и еткрытий30.11.82.Бкэл оваиия описаии етеиь М 44 (33) УДК Я 7,514 71,07 (088. 8) та онубд 0.11.8 Иностранцыльфи, Карло Пассаротти, Алеалли, Франко фаустини, Робеи Иария Иаддалена Усарди(72) Авторы изобретеии Кармело Га Анджело фу я фирма(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИЦИКЛИЧЕСК ПРОСТАГЛАНДИНОВ. ИЛИ ИХ СОЛЕД 1Изобретение относится к у получения бициклическ стагландинов формульэ о и н, сн-(1 нО, д (1 н,) ЗгГ- (1 Щ,На), - свободная ная карбок к 1 - водород, окси-, С -С 1,-алси-, ар-С 1-С 6-алкОкси-.ацилоксигруппа;т - радикал, выбираемый издующей группы: е цированппа;- водород ил - 0 или целое- 1 или 2; 1 до 7; ННг ( Нг-; б= бЕ г(транс) Сефэ СоветсинкСфцнаэтнстнчесинкРеспублик и этериф льная гр галоген; число .от(Итали Иностран рло Эрба-3-ил)-пентановой кислоты метиловыйэфир-тетрагидропираниловый эфир.Все эти соединения получают в д 1,пай- и епс-формах,П р и и е р 16. Раствор 0,48 г звброма в 5 мл,хлористого.метилена покаплям добавляет при перемеаивании .к раствору 0,27 г пиридина и 1,2 г5-бис-(2 с,4 дигидроксир-диметок. симетилциклопент фЬил)-гепт-ено 33вой кислоты метиловый эфир-тетра-гидропиранилового эфира в 6 мл хлористого метилена, охлажденного до0 С. Перемешивание продолжают в течение 10 мин,после добавления. Органическую Фазу промывают 5 мл буферногораствора с рН 7, представляющего собой 10-ный раствор тиосульфата нетрия, а затем водой до нейтральной реакции. После суаки йафО, удалениярастворителя, получают 1,38 г 5-бром"(6-экзо-диметоксиметил-эндо"гидрокси-окса-бицикло 3,3 03 октан - .-ил)-пентановой кислоты метиловый эФир-тетрагидропиранилового эфира.П р и м е р 17. 1,24 г й-иодосук-цинимида добавляют к раствору 2 г5-цис-(2 Ы.,М.-дигидрокси"5 д-диметоксиметилциклопентй.-ил)-гепт"еноеойкислоты метиловый эфир-тетрагидропиранилового эфира в 15 мл четыреххлористого углерода. Смесь перемешивают в течение 3 ч и добавляют 30 млэтилового эфира, Органическую Фазу 5 20протмывают 1 н.растворрм Ма 5 О и затем водой до нейтральной реакции,. В результате удаления растворителя поаучают 2,48 г 5-иодо-(6-экзо;диметоксиметил-эндо-гидрокси-окса-бицикло 3,3.0 октан-.ил)-пента- новой кислоты метиловыи эфир-тетрагидропиранилового эфира.П р и м е р 18. 422 мг й-бромосукцинимида добавляют при перемеаивании к раствору О, 78. г 4-цис-(2 о, Ы-дигидроксив.диметоксиметилциклопент- М-ил)-гепт-еноеой. кислоты метиловый эфир-тетрагидропиранилового эфира,в 11 мл ССФ. Через 4 ч перемещивания добавляют этиловый эфир раствор затем промывают водой, 1.н. йа 5 Оз и снова водой до нейтральной реакций. Выпаривание досуха дает.0,98 г, 4-бром-(7-экзо-диметоксиметил-эндо-гидрокси-окса-бицикло Зу 4 уО 3 нонан-ил-бутановой, кислоты метиловый эфир-тетрагидропиранилового эФира.П р и м е р 19. К суспензии 0,25 г сухого СаСОЗ в растворе 345 мг 5-бис-(2 еЬ-гидрокси-бензилоксиметилциклопенте-ил)-гепт- -еновой кислоты в 10 мл СО охлажденной до 0-5 С, добавляют при перемеаивании раствор 75 мг хлора в 3 мл ССР. После .перемеаивания в течение 2 ч неорганические .соли удаляют Фильтрацией. Раствор промывают 7-ным водным раствором КЭ и йа 5 О и затем водой до нейтральной реакции. Остаток после выпаривания досуха адсорбируют на силикагеяе и элюируют смесью циклогексан:этиловый эфир (80.20) с получением 0,27 г 5-хлор- -5(6-экзо-бензилоксиметил-окса-бицикло( 3, 3,01 октан -ил) -пентановой кислоты метилового эфира.П р и м е р ,20. Раствор 0,39 г 5-цис-(2 о,4 с 1 дигидроксир-диметоксиметияцинкопентЫ;ил)-гепт- -еновой кислоты метиловый эфир-диоксанилового эфира и 98 мг пиридина в 1 О мл дихлорметана охлаждают до -40 С, Затем добавляет раствор 81 мг хлора в 6 мя Сй СФ в течение 30 мин. После 10 мии перемешивания смесь на-. гревают до комнатной температуры. Органическую фазу промывают 7 Ф-ным раствором К 1 и Ма 5 Ози затем водой до нейтральной реакцйи. В результате удаления растворителя получают 0,39 г 5"хлор-(6-экзо-метоксиметил- "7"эндо-гидрокси-окса-бицикло21 978725 . 22 -пентановой кисло- метоксиметил-эндо- гидрокси-окса-лиоксанилового бивикло 3,3,00 октан.ил)-ивтилового эфира пентановой кислоты-тетра- , 280 мг иода в гидропиранилового эфира и полученную аствор 0,39 гсмесь оставляют при комнатной темпеидрокси-диметок- ратуре на 30 мин. Затем добавляют а-ил)-гепт-ено мг пиридина и раствор выпаривают. вый эфир-тетра- досуха. Остаток переносят в смесь эфира и 82 мг пи- этиловый эфир/вода. После сушки Ма 0Перемешивание 1 ф органическая Фаза после выпаривания зновения окраски; растворителя дает 0,23 г сырого 5-иодмл этилового эфй- -(6-экзо-дыметоксиметил-андо"гидазу промывают во- рокси-оксабицикло,3.9)октан- раствором К и-ил) -мнтановой кислоты метилового эфидой до нейтральной 1 з ра. Разделение хроматографированиемна ате удаления раст- силикагеле с помощью смеси хлористый 0,48 г 4-иод-(7- метилен:этиловый эФир (75:25) в ка" ил-эндо-гидрокси- честве элюента приводит к образовайию 4,03 нонан-ил)- 84 мг 5-иод-(6-экзо-диметоксиметил-", метиловый эфир- е -7-эндо-гидрокси-вкса"бицикло 3.3,0) ового эфира октан-эндо-ил)-аентановой кислоты, , К раствору 0,34 г метилового эфира и 55 мг 3-экзо-изоси-бензилокси- мера. 4,60 в, 1 Н 6 Р Н. 3, 3, 0 октан-ил)ты метиловый эфирэфира.Пример 21ССР добавляют в р4-цис-(2 о,4 сЬдигсиметилциклопент вой кислоты метилогидропираниловогоридина в 10 мл ССРпродолжают до исчезатеи добавляли 30ра, Органическую фдой, затем 7 Ф-нымйа В О и снова вореакции. В результ-тетрагидропиранилПример 225-бис" (И- гидро к ьметилциклопентс ил)-гепт-еновойкислоты метилового эфира в 6 мл мета- инала добавляют при перемешиваниираствор 0,325 г ацетата ртути в смеси вода:метанол (1:9,6 мл). Смесьперемешивают в течение 15 мин, кон 1центрируют в вакууме до объема. 3 мп зеи затем добавляют 5 мл насыщенногораствора МаСР в воде. Затем полученный осадок экстрагируют. хлористымметиленом. Органическую фазу промывают водой и выпаривают досуха собразованием 0,52 г сырого 5-хлорртуть-(6-экзо-бензилоксиметил-окса-бицикло 3,3,0-октан-ил)-пентановой кислоты метилового эфира,Раствор этого вещества в метиленхлориде (10 мл) обрабатывают 80 мг пиридина в 2 мл СНСР и затем по каплямпри перемешивайии раствором 150 мгВг 2 в СН СР. Через 20 мин перемешивайия прй комнатной температуре органическую фазу промывают водой, затем 7-ным раствором К 1 и Ма ЬОз иснова водой до нейтральной реакции.В результате упаривания досуха получают 0,34 г 5-бром-(б-экзо-бен-,зилоксиметил-окса-бицикло 303,03Яоктан -ил) -пентановой кислоты метилового эфира.Масс-спектр: И+ 424, 426 в/е;.Мф - НВг 344 в/е; М - СНВг(СН)зСОСН = 23.1 в/е.П р и м е р 23. 10,5 мг моногидрата и-толуилсульфокислоты добавляютк раствору 0,26 г 5-иод-(6-экзо-дитСогласно данным спектрометрии будут использоваться следующие наииенования простагландинов. Так, например, упомянутые диастереоизомеры могут ;быть названы как эндо-диастереоизомер - 6 ф Н- б,й-окисьЫ-гидрокси- -12-.диметокси-формилацет аль- ш(20 43) тетранорпростановой кислоты метиловый эфир, а экзо-диастереоизомер" 6- Ю Н,9 Ы-окисьо гидроксиф" -дииетокси-Формилацеталь- со(20- 13) тетранорпростановой кислоты метиловый Эфмрт Аналитические данные.Эндо-диастереоизомер: тонкослойнаяхроматография более полярная " однопятно,Масс-спектр (в/е, Ж интенсивностиФрагмента); 442 0,002+; 412 4 И+СНО; 315/314 3 И+ - иод/Н 283 11315-СНЗОН 0ОСН75 100 СНф;Н 0,ЯМР (растворитель СОСР, внутренний стандарт ТИ)0 ч./млн.: 3;49 иОСНОВ0 3 Н/3 Н 0 СН ОС.осн3,64 , 3 Н, СО СН, 4,0 3 В (протоны97872 23СИР (20 ИГЦ) раствор СО) внутренний стандарт ТИ), ч./млн,: 72)9; 36)5; 331; 25,6; 41,8; 81,0;38)1) 55)5) 83 у 1 ю 41)5)у 74,2; 44,6;108,0; 54,2; 54,1; 51.0.Экзо"дмаствреоизомер: тонкослойная хроматография менее полярная одно пятно,Иасс-спектр: М 2 0,01 И+, 366 3 И СИ Н (Осйз); 315 4 И+ - 1; 1 в 283 10 И " 1 - СНОН; 75 100 СН(ОСН ) СНОСИ,)ф .ЯИ 1, р: З,З 4 и 3,37 3 НДН оснСН ; З)5 и 4)1 в) 1 Н и 2 НОСНпротоны С, СО, С 1 неопределенногоназначения; 3,65, з., 3 Н, СОСНз,4,21, ае, СН(ОСН ) ; 4,35 в, 1 Н,6 сН. "ЗАСМР) рра: 173)0 37 О; 33 125,5; 40,1; 84,4; 39,7; 57,2; 83,7;40,5; 76,5; 44 о 107 3 54 ОР 53 851)1Й р и м е р 25. Используя в качестве исходных веществ кислоты, полученные согласно методике примера. 11, и осуществляя их галоциклизацию согласно описанному в одном из примеров 16-22, получают следующие галобициклические соединения:5-хлор-(6-экзо-диметоксиметил ф "7-эндо-гидрокси-оксабицикло 3,3,0. октан-ил)-пентановая кислота; метиловый эфир-тетрагидропираниловый 2П р и м е р 24. Раствор 980 мг 4-бром-(7-экзо-диметоксиметил- -эндо-гидрокси-окса-бицикло 3,4,0 нонан-ил)"бутановой кислоты метиловый эфир-тетрагидропиранилового эфира в 6 мл безводного метанола обрабатывают при комнатной темпе-.ратуре в течение 30 мин 48 мг и -толуолсульфокислоты. Добавляют 24-ный водный раствор ИаНСО). и смесь экстра-. гируют этиловым эфиром, Из органической фазы после промывки до нейтральной реакции и выпаривания растворителя получают 0,68 г сырого продукта, который после очистки на силикагеле при использовании в качестве элюента смеси хлористый метилен: этиловый эфир (80:20) дает 0,30 г 4-бром-.-(7-экзо-диметоксиметил-эндо-гидрокси-окса-бицикло 3,4,01 нонан-Зф"экзо-ил)-бутановой кислоты метилового эфира и 0,29 г З-эндо-изомера. 5 24эфир (и 7-диоксаниловый эфир, а также 7"диметилбутилсилиловый эфир);4-хлор-(7"экзо-диметоксиметил- .-8-эндо-гидрокси-осабицикло 3)4)0 1 нонан-ил)"бутановая кислота, ме " тиловый эфир-тетрагидропираниловый эфир (и 8.-диоксаниловый эфир, а так.-.же 8-диметилбутилсилиловый эфир);5-хлор-(6-экзо-диметоксиметил- -2-окса-бицикло 3,3,0 3 октан-ил)- -пентановая кислота, метиловый эфир;5-хлор 5-(6-экзо-бензилоксиметил- -2-окса-бицикло 3,3,01-октан-З-ил)- -пентановая кислота, метиловый эфир;14-хлор-(7-экзо-диметоксиметил- -2-окса-бицикло 3,4,03-нонан-З-ил)- .-бутановая кислота, метиловый эфир;4-хлор-(7-экзо-бензилоксиметил- -2-окса-бицикло 3,4,0)-нонан.ил)- -бутановая кислота, метиловый эфир;5-бром-(6-экзо-диметоксиметил- -эндо-гидрокси-оксабицикло 3)3)01 октан-ил)-пентановая кислота, метиловый эфир-тетрагидропираниловый эфир (7-диоксаниловый и 7-диметилбу- тилсилиловый эфиры);4-бром-(7-экзо-диметоксиметил- -8-эндо-гидрокси-оксабицикло 3,4,02 нонан)-3-ил)-бутановая кислота, метиловый эфир-тетрагидропираниловый эфир (8-диоксаниловый и 8-диметилбутилсилиловый эфиры);5-бром-(6-экзо-диметоксиметил- -окса-бицикло 3,3,0,)-октан-,3-ил)- -пентановая кислота, метиловый эфир;5-бром(6-экзо-бензилоксиметил- -2;окса-бицикло 13)3,03-октан-З-ил)- -пентановая кислота, метиловый эфир;4-бром.-(7-экзо-диметоксиметил- -окса-бицикло 3)4)03-нонан-З-ил)- -бутановая кислота, метиловый эфир;4-бром-(7-экзо-бензилоксиметил- -2-окса-бицикло,4,01 нонан-З-ил)- -бутановая кислота, метиловый эфир;5-иод-(6-экзо-диметоксиметил- -эндо-гидрокси-окса-бицикло 3,3,0октан-ил)-пентановая кислота, метиловый эфир-тетрагидропираниловый эфир (а также 7-диоксаниловый и 7-диметилбутилсилиловый эФиры);4-иод-(7-экзо-диметоксиметил- -эндо"гидрокси-окса-бицикло 3,4,0 1 нонан-.З-ил)-бутановая кислота, метиловый эфир-тетрагидропираниловый з эфир (а также 8-диоксаниловый и 8-диметилбутилосилиловый эФиры);5-иод-(6-экзо"диметоксиметил- -окса-бицикло 3)3,03-октанил)- -пентановая кислота, метиловый эфир;25 978725-иод-(6-экзо-бензилоксиметил- -2-окса-бицикло 3,3,0)-октан-з-ил)- -пентановая кислота, метиловый эфир;4-иод-(7-экзо-бензилоксиметил- ,-2-окса-бицикло 3,4.,0-нонан-з-ил) ,-бутановая кислота, метиловый эфир;4-иод"4-(7-,экзо-диметоксиметил- -окса-бицикло 3,4,0 )-нонан-Зф-ил)-бутановая кислота, метиловый э 4 ир;П р и м е р 26. Селективной де- В ацетализацией или десилилизацией эфиров, описанных в примере 25, согласно методике примеров 23 и 24 получают производные 3-оксиран-гидроокись-формилацеталей, которые после разделе з ния изомеров дает следующие соединения:метиловый эфир 5-хлор-(6-экзо-диметоксиметил-эндогидрокси-окса-бицикло 3,3,0 )октан-ил)-пентано в вой кислоты, а также ее индивидуальные 3-экзо- и 3-эндо-изомеры;4-хлор-(7-экзо-диметоксиметил- -В-эндо-гидрокси-окса-бицикло 3,4,0)нонан-з-ил)-бутановой кислоты,И метиловый эфир, а также его индивидуальные 3-экзо- и 3-эндо-изомеры;метиловый эфир 5-бром-(6-экзодиметоксиметил-эндо-гидрокси-окса-бицикло 3,3,03 октан-ил)-пента- Зв новой кислоты, а также его индивидуальные з-,экзо-и 3-эндоизомеры. Эндо-изомер: ТСХ на 502 болееполярная - одно пятно. Мяир, (сосе ), ч./мин.: 3,4 а, б нСНОСНЗ 12Зф 5 гз 3 Н СОЯСНЗ. с ); 4,17 д, 1 Сн ;4,5 а,вСН 3 5 26СИР: 1.73,0; 35,5 33,31 23,61 57,7; 84,2; 38,2; 57,9; 83,6; 40;76,0;,43 ф 9 1072 53,8; 51,0.4-Бром-(7-экзо-диметоксиметил- -эндо-гидрокси-окса-бицикло 3,4 ) нонан-ил)-бутановой кислоты метиловый эфир, а также его индивидуальные изомеры 3-экзо и 3-эндо;5-иод-(6-экзо-диметоксиметил- эндо-гидрокси-окса-бицикло 3,3,0 3 октан-ил)-пентановой кислоты метиловый эфир, а также его индивидуальные 3-экзо- и 3-эндо-изомеры;4-иод-(7-экзо-диметоксиметил- -8-эндо-гидрокси-оксабицикло 340) нонан-ил)-бутановой кислоты метиловый эфир, а также его индивидуальные3-экзо- и З-эндо-изомеры. П р и м е р 27, При перемеаивании в атмосфере азота бензольный раст вор (30 мл) 2,8 г 5-иод-(6-экзо-диметоксиметил-эндо-гидрокси- -окса-бицикло 3.3,0)октан-З-ил)-пентановой кислоты метиловый эфир-.7-тетрагидропиранилового эфира обрабатывают раствором 2,8 г трибутилолова гидрида в 8 мл бемзола. Смесь выдерживает при 55 С в течение 8 ч и затем в течение ночи при комнатной температуре. Бензольный слой промывают 2 х 10 мл 5- ного раствора ИаНСО и затеи водой до нейтральном реакции, Остаток после выпаривания растворителя адсорбирует на 10 г силикагеля и элюируют бензо" лом и смесье бенэол:этиловый эфир (85: 15) с образованием 1,94 г 5-(6- -экзо-диметоксиметил-эндо-гидрокси- -2-окса-бицикло 3,3,0)октан-ил)- -пентановой кислоты метиловый эфир- -7-тетрвгидропиранилового эфира.,осн- СНОСН 3 Н СОрсИ4 00 Сбф СУ, С.1,1 1 4 э 2,П р и и е р 28, 60 мг и -толуилсульфокмсяоты добавляют к раствору 1,98 г 5-(б-экзодиметоксиметил- -эндо-гмдрокси-окса-бицикло 330) октан-ил)-пентановой кислоты ме" тиловый эфир-тетрагидропиранилового эфира в 10 мл безводного метанола. Через 30 мин стояния при комнатной температуре эту смесь добавляют к 20 мл 203-ного водного ртра йаИСО. Смесь экстрагируют этиловым эфиром; объединенный эфирный экстракт после суаки над Ма 504 выпаривают досуха. Остаток адсорбмруют на 100 г силикагеля и элюирует хлористым метиленом: этиловым эфиром (94:6) с образованием 0,64 г 5-(6-экзо-диметок"27 9787симетил"7-эндо-гидрокси"2-окса-бицикло 3,3,0 октан"3-экзо-ил)-пентановой кислоты метилового эфира, 0,52 г3-эндо-изомера и 0,12 г 3-ила.Эндо-изомер ЯИР (СОС 1), ч./млн,:4, е, 1 Н, 6 р Н. ТСХ более полярная.Экзо- зо р, ЯИР (СОСЕ,), ч./4,3 е, 1 Н, 6 р Н,ТСХ менее полярная. 1 Ф0,32 г 3-эндо-изомера растворяютв пиридмне (0,8 мл) и обрабатываютв течение 8 ч при комнатной температуре 0,3 мл уксусного ангидрида. Затем смесь выливают в ледяную воду, 1 зи, после юдкисления до рН 4,2, ееэкстрагируют этиловым эфиром. Объединенный экстракт после промывания донейтральной реакции выпаривают собразованием 0,315 г 5-(6-экзо-ди в.метоксиметил-эндо-гидрокси-окса-бицикло 13,3,03 октан"3-экзо-ил) --ил)"бутиловой кислоты метиловый эфир-трет-бутилметилсилилового эфира в10 мл безводного метанола обрабатыва- щют 55 мг и-толуилсульфокислоты в течение 2 ч при комнатной температуре.Добавляют 0,1 мл пиридина, растворитель .отгоняют в вакууме и остаток переносят в смесь вода/этиловый эфир.Органическая Фаза после удаления растворителя дает 1,1 г сырого 8-гидрок"си"3 -ил производного. Хроматографированием его на силикагеле, исполь"зуя в качестве элюента смесь бензол:этиловый эфир (86:20), это производное разделяют на 4-(7-экзо-диметоксиметил"8-эндо-гидрокси-оксабициев"ло 3,4,0 3-нонан"3 -эндо-ил)-бутановой кислоты метилювый эфир (0,42 г)и 3 "экзо-ил-изомер (0,34 г).П р и м е р 30. Используя мето-дику примеров 28 и 29, метанолиэомэфиров (ацеталей или .силиловых), описанным в примере 15, получают соответствующие свободные спирты.П р и м е р 31, Ацетилированиемв присутствии пиридина (О,б мл) и ук"сусного ангидрида(0,3 мл)0,2 г 5-иод- (6-экзо-диметоксиметил",эндо-гидрокси"окса-бицикло 3,3,01"октан- ф"эндо"ил)-пентановой кислоты метилового эфира получают 0,21 г соответствующего 7"ацетоксипооизводного. 25 28ЯИР (СОСЕ,), ч,/н.: 2,035. ЗНоси ОСОСН, 3,36-3,40 , ЗН, СНОСН 3 66. з, ЗН, СОСНз, 4,00 е 2 Н, про, тоны Су,С, 4,27 д, 1 Н; СН 14,63,ОСН ГН, 6 ф Н; 5,0 е 1 Н, протон С . (Спектрометрические данные для 6 Ы Н изомерного ацетата: 2,03 3,34-3,33,3,66 сЬе 4 Н СОСНз и один из С, С- "протонов; 4,1 е 1 Н другие С,0-протоны;. 4,2, 4,2 е 1 Н, 6 Ю Н, 5,1).Раствор 5-иод"эндо-ацетата в бензоле ( 5 мл ) обрабатывают 0,4 г трибутилолова гидрида в течение 10 ч при 50 С, После промывания бензольной фазы 5 Ф-ным раствором йаНСОЗ и водой, упаривания растворителя и очистки на силикагеле (10 г), используя в каче" стве элюента смесь бензол: этиловый эфир (80:20), получают 0,105 г 5-(6- -экзо-диметоксиметил-эндо-гидрокси- -2-окса-бицикло 3;3,0 октан-эндо-ил)-пентановой кислоты метиловый эфир-ацетата, идентичного во,всех отношениях образцу, полученному по методике примера 28. П р и м е .р 32. Согласно методике примеров 27 и 31 восстановлением гидридом трибутилолова одного из галогенпроизводных, синтезированных в припримерах 16-26, получают соответствующее производное, в котором атом галогена заже 1 цен на водород. Такие соединения ао всех отношениях идентичны соединениям, полученным согласно методикам примеров 15, 28, 29 и 30,П р и м е р 33, 5,4 мг гидрохинона и раствор 1,63 г оксалиновой кислоты в 48 мл воды добавляют к раствору 4 г 5-(б-экзо.-диметоксиметил-эндо-гидрокси-окса-бицикло 3,3,03-октан-З-ил)-пентановая кислота-метилового эфира в 180 мл аце-тона. Через 12 ч при 40 С ацетон удаляют.при пониженном давлении и смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 25 мл )Объединенный органический экстрактпромывают до нейтральной реакции10-ным раствором сульфата аммония исушат над Ма 50+. В результате удаления растворителя получают 3,21 г4 Я Кщ И 29 978 ,-оксабицикло 3,3,д 3-октан-ил)-пентановой кислоты метилового эфира, 6-экзо-формил-энда и 7-экзо-формил- -3-экзо-производные получают из соответствующих индивидуальных изомеров.П р и м е р 34. Согласно методике примера 33, используя в качестве исходных веществ соответствующие бицикло 3,3,01 октан-б-экзо-диметоксиметил- и бицикло 3,4,0 нонан-экзо-диметоксиметилпроизводные, получают следующие вещества (либо в виде индивидуальных 3-экзо- и 3-энда-, либо в виде 3-изомеров):5-(6-экзо-формил-окса-бицикло 13, 3,3,01 октан-ил)-пентановая кислота, метиловый эфир;метиловый эФир 4-(7-экзо-формил- -2-окса-.бицикло 3,4,0 -нонан-ил)- -бутановой кислоты;метиловый эфир 5-(6-экзо-формил- -энда-гидрокси-окса-бицикло 3,3,0октан-ил)-пентановой кислоты;метиловый эфир 4-(7-экзо-формил- -8-эндо-гидрокси-окса-бицикло 3,4,0 нонан-ил)-бутановой кислоты;5-хлор-(6-экзо-формил-окса-бицикло 3,3,0 )октан-ил)-пентановая кислота, метиловый эфир;4-хлор-(7-экзо-формил-окса-бицикло 3,4,0)нонан-ил)-бутановая кислота, метиловый эфир;5-хлор-(6-экзо-формил-эндо-гидрокси-окса-бицикло 3,3,01 октан-ил)-пентановая кислота, метиловый эфир;4-хлор-(7-экзо-формил-энда-гидрокси-окса-бицикло 3,4 01 нонан-ил -бутановая кислота, метиловый эфир;5-бром-(6-экзо-формил-окса-бицикло 3,3,0 октан-ил)-пентановая кислота, метиловый эФир:4-бром-(7-экзо-формил-окса-бицикло 3,4,0 Знонан-ил)-бутановая кислота, метиловый эфир;5-бром-(6-экзо-формил-эндо-гидрокси-окса-бицикло 3,3,03 октан- -3-ил)-пентановая кислдта, метиловый эфир;4-бром-(7-экзо-формил-эндо-гидрокси-окса-бицикло 3,4,0 нонан -3-ил)-бутановая кислота, метиловый эфир;5-иод-(6-экзо-формил-окса-.лици ло 3,3,9 октан-ил)-пентановая кислота, метиловый эфир;4-иод-(7-экзо-формил-окса-бицикло 3,4,03-нонан-ил)-бутановая кислота, метиловый эфир; 725 30,5-иод-(6-экзо-кормил-энда-гидрокси-окса-бицикло(3,3,03 октан-ил-2-окса-бицикло,4,03 нонан-ил)- -пентановая кислота, метиловый эФир;4-(6-экзо-формил-энда-гидрокси-окса-бицикло,3,0)октан-ил)- -бутановая кислота, метиловый эфир.П р и м е р 35. К раствору 1,2 гметилового эфира 5-(6-.экзо-бензилоксиметил-окса-бицикло 3,3,01 октан 2 з -3-ил)-пентановой кислоты в смесиметанол:метилацетат (10 мл:10 мл)добавляют 2 мл 0,1 н.раствора НС вметаноле. После добавления 0,15 гРВО смесь гидрируют при комнатнойтемпературе и атмосферном давлениидо поглощения 1-малярного эквивалента водорода, После удаления газа ввакууме и промывки азотом суспензеофильтруют, нейтрализуют и выпариваютдосуха. Остаток переносят в смесьвода/этилацетат и из органическойФазы получают 0,84 г 5-(6-экзо-гидроксиметил-окса-бицикло 3,3,01 октан-ил)"пентановой кислоты метилового эфира. Это соединение затемокисляют в 6-экзо-формилпроизвадноегпо методике примера 1, используя дициклогексил-карбодиимид в смеси ДИСОбензол (25:75). П р и и е р 36. К раствору 18,1 г 5 ф-тетрагидрапиранилоксиметилеЫ- -дигидроксициклопенто(;уксусная кис" лота-)-лактон-тетрагидропиранилавого эфира в 150 мл толуола, охлажденному до -70 ОС, добавляют за 30 мин 128 мл 5 И раствора диизобутилилалюминийгидрида ( 1,2 И/И) . Через 30 мин при -70 С добавляют 128 мл 2 И толуольного раствора изопропанола и раствор нагревают до 0 С,Затем добавляют 10 мл насыщенного водного раствора йаНР 0,1 и смесь перемешивают в течение 4 ч. После добавления 10 г безводного978731йа 50 и 1 О г фильтрующей земли,раствор отфильтровывают и выпариваютдосуха с образованием 18,1 г 5 р-тетрагидрониранилоксиметил-Ы,4 о-дигидрокси-циклопентЫ-этанель-у -лактол"4-тетрагидропираноилового эфира.Раствор этого соединения в 24 мл безводного ДИСО добавляют по каплям. краствору, полученному следующим бравом: 9,6 г 803-ного гидрида натрия в 10300 мл ДНСО нагревают в течение 4 чпри 60 С; затем после нагревания смеси до 18-20 С добавляют 67 г 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромида,растворенного в 80 мл безводного ДИСО, Иподдерживая при этом температуру винтервале 20-22 С для появления яркокрасного цвета. После 4 ч перемешивания добавляют 600 мл воды и смесьэкстрагируют смесью этиловый эфир: 2 Ебензол (70:30) для удаления окиситрифенилфосфина. Бензольную органичческую фазу повторно экстрагируют0,1 н.раствором йаОН и затем водойдо нейтральной реакции; затем ее отбрасывают. Целочную водную Фазу подкисляют до рН 3-4,8 и затем экстрагируют смесью этиловый эфир:пентан(1:1) с образованием 21,6 г 5-бис-( 2 с,4 Ы-дигидроксиф-тетрагидропи- зоранилоксиметил-циклопентсЬил)-гепт--6-еновой кислоты 4-тетрагидропиранилового эфира, который можно превратить в метиловый эфир обработкой диазометаном в эфире. 7,72 г этого эфиразв 28 мл тетрагидрофурана добавляютпо каплям к желтовато-коричневой суспензии, полученной добавлением 28 млТГФ к раствору 6,13 г ацетата ртутив.28 мл воды. После перемешивания смеси в течение 20 мин при комнатной температуре ее охлаждают в бане с ледяной водой и по каплям добавляют 810 мг йаВН в 14 мл воды. Происходит осаждение элементарной ртути, суспен-зиа декантируют, тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении и остаф ток экстрагйруют этиловым эфиром. Б результате удаления растворителя получают 7,5 г 5-(6-экзо-тетрагидропиранилоксиметил-гидрокси-окса-бицикло 3,3,0 -октан-ил)-пентановой кислоты метиловый эфир-тетрагидропираниловогоэфира; затем добавляют 0,42 г и -толуилсульфокислоты к растИ вору этого соединения в 30 мл. метанола, Через 2 ч при комнатной темпера,туре раствор концентрируют в вакууме и добавляют воду. После экстракции 25 32эфиром и хроматографии на силикагеле, используя этиловый эфир в качестве элюента, получают 2,4 г 5-(6-экзо-гидроксиметил-гидрокси-окса-бицикло 3,3,0 октан-экзо-ил)-пентановой кислоты метилового эфира и 2,6 г З-эндо-изомера.П р и м е р 37. 2,5 г й-иодсукцинимида добавляют к раствору 4,26 г 5-цис-(20,в-дигидрокситетрагидроксипиранилоксиметил-циклопентоЬ -ил-гепт-еновая кислота 4-тетрагидропиранилового эфира в СН 2 СЕ 2 ССЕ (10 мл + 10 мл) и полученную в резуль 1тате смесь перемешивают в течение 4 Ч, Добавляют 30 мл безводного метанола, содержащего 130 мг и -толуолсульфокислоты, и перемешивание продол жают в течение 2 ч. Добавляют 0,2 мл пиридина смесь концентрируют до небольшого объема и остаток переносят в смесь вода/этилацетат. После промывания йа 50 и затем водой до нейтральной реакции органическую фазу вы-, паривают досуха с образованием остатка, который .адсорбируют на силикагеле и элюируют этиловым эфиром с образованием 2,2 г 5-иод-(6-экзо-гидроксиметил-гидрокси-окса-бицикло 3,3,01 октан-экзо-ил)-пентановой кислоты метилового эфира и 1,85 г 3-эндо-изомера.П р и м е р 38, Следуя методике примера 37, но используя метиловый эфир вместо кислоты и й-бромацетамид вместо й-иод-сукцияимида получают метиловый эФир 5-бром-(6-экзогидрокси-метил-гидрокси-оксабирикло 3,3,0)октан-ил )-пентановой кислоты. Хроматографией на силикагеле это вещество разделяют на 3-экзои 3-эндо-изомеры.П р и м е р 39Раствор 0,86 г пиридина и 2,2 г 5-цис-(2 о 1 М-дигидрокси-тетрагидропиранилоксиметил-циклопентоЬ-ил)-гепт-еновой кислоты метиловый эфир-тетрагидропиранилового эфира в дихлорметане (20 мл) охлаждают до -30 С и добавляют 0,38 г хлора в 10 мл ССЕ,:СНСЕ, (1: 1), Смесь перемешивают в течение 2 ч, нагревают до комнатной температуры и промывают 2 н.раствором Н 504 и затем водой до нейтральной реакции. После упаривания растворителя остаток растворяют в метаноле (10 мл) и обрабатывают 0,1 г и -толуолсульфокислоты. Затем полученный раствор концентрируют, разбавляют водой и978725 экстрагируют этилацетатом. В результате удаления растворителя и очисткиостатка на силикагеле получают 06 г5-хлор-(6-экзо-гидроксиметил-эндо-гидрокси-окса-бицикло 3,3,03 ок-тан-экзо-ил)-пентановой кислоты и0,71 г 3-эндо-изомера.П р и м е р 40. К раствору0,364 г 5-иод-(6-экзо-гидроксиметил-эндо-гидрокси-окса-бицикло 11 3,3,0 3 октан-экзо-ил)-пентановойкислоты метилового эфира в 4,8 млбензол:ДИСО (75:25) добавляют последовательно 0,28 г дициклогексилкарьодиимида и 0,4 мл раствора трифтор Зацетата пиридиния (см. пример 1).Через 3 ч перемешивания добавляют8,мл бензола и затем водный раствороксалиновой кислоты (94 мл в 1,2 мл).Осадок удаляют фильтрацией и бензольный раствор промывают водой до нейтральной реакции, В результате удаления растворителя получают 0,32 г 5-иод-(6-экзо-формил-эндо-гидрокси-окса-бицикло 3,3,0 3 октан-. 3-экзо-ил)-пентановой кислоты метиловогоэФира.П р и м е р 41. 8 результате окисления 6-экзо-гидроксиметил-эндогидроксипроизводных, полученных сог- Звласно примерам 36-39, следуя методике примера 40, получают соответствующие производные 6-экзо-формила,П р и м е р 42. Раствор 3,4 г(2-оксо-гептил) диметокси 1 росоната в у50 мл диметоксиэтана по каплям добавляют к суспензии 0,45 г 804-ногораствора ИаН (дисперсия в минеральном масле), После перемешивания втечение 1 ч добавляют раствор метилового эфира 5-(6-экзоформил-эндо-гидрокси-окса-бицикло 3,30 "1 октан-ил)-пентановой кислоты в 40 млдиметоксиэтана,45В течение 10 мин этот раствор разбавляют 50 мп 303-ного водного раствора одноосновного фосфата натрия. Органическую фазу отделяют, водную фазу повторно экстрагируют и объеди 50 ненный органический экстракт выпаривают, Очисткой сырого продукта на 50 г силикагеля (циклогексен:этиловый эфир 50:50) получают 1,1 г 5-6- -экзо-(3-оксо-окт-транс-ен-ил)- -7-эндо-гидрокси-окса-бицикло,М 3 3 3 октан-эндо-ил -пеытановой кисло-ты метилового эфира или 13 йУ(960" -окись с-гидрокси-оксо-прост-еновой кислоты метилового эФира и0,98 г 5-1,6-экзо-(3-оксо-окт-транс-ил)-7-эндо-гидрокси-окса;бицикло 3,3,03 октан-экзо-ил 3-пентановойкислоты метилового эФира или 3 й-ЫН(9 аО-окись-гидрокси-оксо-прост-еновой кислоты метиловогоэфира плюс 0,9 г смеси двух изомеровв соотношении 1:1(3-экзо- и 3-эндоили ЫН и 6 ЬН). Такую смесь разделяютна два изомерных компонента методомТСХ с помощью этилового эфира, Этиизомеры имеют следующие абсорбционныехарактеристики: Л= 280 нм,ИеОН1Я3,0 70 ффН 22812,200.ЯЙР (СОСЕ,):0,9 3 Н С.в-СНЭ3,68 з, 3 Н, СОСЙ, 6, 16 д, 1 Н, винилькый протон С 1(ЭН,1-Н 1 у 6 Гц);6,71 ц - 1 Н винильный протон Се(1 е 9 Гц).4Согласно аналогичным методикам изсоответствующих 5-Н- и 5-галосоединений получают следующие производныепростеновой кислоты:13 й-ЫН(9 с 1)-окись-оксо-прост"35 9787213 с-брН-(9 оО-окись-хлор- -оксо-прост-еновая кислота, метиловый эфир;13 й-бфН(9 оО-окись-бром-оксо-прост-еновая кислота, метиловыйэфир;13 С-брН(9 о)-окись-иод-оксо -прост-еновая кислота,метиловый эфир;13 й/Н(9 о)-окись-хлорЫ -гидрокси-оксо-прост-еноваякислота, метиловый эфир;13 С-бф 1-6(9 оО -окись-бром о- -гидрокси-оксо-прост-еновая кислота, метиловый эфир; ЯИР:, 15 365 з ЗН СО СН; 4,00 а ЗН протон С С С, 4,6 а 1 Н брН; 6,2 б 1 Н протон С, 6,6 ч 1 Н протон С 1,13-бьН(9 о)-окись-иод о- -гидрокси-оксо-прост-еновая 20 кислота, метиловый эФир, ЯМР; 3 ббпр ЗН СО 2 СН 3,96 в Зн протоны С, Си Су; 4,6 в 1 Н бфН; 6,214 1 Н протон С 1, 6,75 с 1 Н протон С 1.П р и м е р 43. Раствор 2,16 г 25 (2-оксо-октил) диметилфосфоната в20 мл бензола по каплям добавляют к суспензии 292 мг йаН (75/-ная дисперсия в минеральном масле) в 30 мл бензола. Через 30 мин перемешивания з 0 раствор 2,6 г метилового эфира 4- -бром-(7-экзо-формил-эндо-гидрокси-окса-бицикло(З 403 нонан- -ил)-бутановой кислоты в 20 мл бензола по каплям добавляют к этой смеси, Перемешивание продолжают еще в течение 30 мин и добавляют 24 мл 30- ного водного раствора йаН 2 РО. Отделяют органическую фазу и водную фазу повторно экстрагируют бензолом. Органические слои объединяют и выпаривают досуха, Остаток очищают на силикагеле (50 г), используя в ка; честве элюента смесь СНС :этиловый эФир (120:40) с образованием 0,52 г 4-бром-.(7-экзо-оксо-окт- -1-енил-эндо-гидрокси-окса-бицикло 34,0 3 нонан-эндо-ил)-бутановая кислота, метилового эфира или 13-транс-бромфН.(9 сС)-окисьоС 0 -гидрокси-оксо-прост-еноваякислота, метилового эфира и 1,45 г метилввого эфира 4.-бром-(7-экзо-оксо-транс-енил)-8-эндо-гидрокси-окса-бицикло 3,403 нонан-экзо-ил)-бутановой кислоты или 13- -транс-бромй 1-5(9 ОО -окисьЫ- -гидрокси-оксо-прост-еновая кислота, метилового эфира. Иетаноль 5 36ные растворы двух этих соединенийМ 608поглощают в УФ-области при Ь,= 229 нм, Е = 11,600 соответственно.Используя в качестве исходных ве.ществ 4-Н- и 4-галобициклопроизводные, по аналогичной методике получают следующие вещества:13-транс-Н(9 Ы)-окись-оксо-прост-еновой кислоты. 12,280) . П р и м е р 44. По методике примера 42, по реакции между 620 мг (2-оксо-метил-бутоксибутил)фосфоната и 74 мг йаН (753) и 0,43 г 5-(6-экзо-формил-эндо-гидрокси- -окса-бицикло 3,3,03 октан-ил)-пентановая кислота, метилового эфира в диметоксиэтане, получают после хрома ф тографирования на силикагеле (25 г), используя в качестве элюента смесь этиловый эфир:гексан в соотношении 1:1, О,15 г 13 йЫН(9 сО -окисьо- -гидрокси-оксо-метил-бутокси-18,19,20-тринор-прост-еновая кисИРОИ лота, метилового эФира ( Лтп ,= 228 нм, Е = 14,500), а также 300 мгд 6 ЬН-изомера ( Л,= 227 нм,МеОН Масс-спектр: в/е 410 Мф 30в/е 392 Мф - НоО; а/е 379 М - ОСН,а/е 295 М+ - 115; в/е 115 СН-СНО-С+Н.Спектры двух изомеров аналогичныпри минимальном различии уровней вторичной фрагментации,Используя такую же методику, получают 5-хлор-бром- и 5-иодпроизводные метилового эфира 13 сН(9 сО-окись о-гидрокси-оксо-метил- е-13-еновой кислоты. Для 5-С 1 массспектр; М+ 446/444, 428/426 391, 276,Для 5-Вг масс-спектр; М 490/448;472/470; 391; 276 Для 5-1-масс-спектрМ+ 536; 518; 391; 276.П р и м е р 45. Согласно методике примера 44 из 4-(7-экзо-формил-эндо-гидрокси-окса-бицикло 3,4,03нонан-ил)-бутановая кислота, метилового эфира и 4-иод-бициклическогопроизводного получают следующие вещества:метиловый эФир 13 с(Н(9 Ы)-.(9 о)-окисьЫ-гидрокси-оксо-метил-бутокси,19,20-тринор-прост-еновой кислоты; М 536;518; 391; 276;Л ,= 226 нм, Е10,300.П р и м е р 46. К суспензии 45 мгНаН 804 в 10 мл бензола добавляютраствор 375 мг (2-оксо,3-диметилгептил)-диметилфосфоната в 10 мл бенэола и через 30 мин раствор 0,305 г5-иод-(6-экзо -формил-оксабицикло3,3,01 октан-ил)-пентановая кислота, метилового эфира. После перемешивания в течение 45 мин смесь разбавляют 10-ным водным раствором йаН,-РО;оОрганическую фазу промывают до неитральной реакции, сушат и концентри. руют до небольшого объема, Адсорбцией на силикагеле и элюированием сме сью циклогексан:этиловый эфир 90:1 Ополучают О, 12 г 131-5-иодРН-Ь Эй-окись-оксо,16-диметил-прост-еновая кислота, метилового эфира и 0,095 г 13 с-иод-ЫН(94- -окись-оксо,16-диметил-еновая кислота, метилового эфира.П р и м е р 47. В результате замещения в методике примера 46 Формильных производных,.полученных согласно примеру 34, получают следующие16,16-диметилпроизводные;13 й-бРН(9 сС)-окись-оксо,16-диметил-прост-еновая кислота, метиловый эфир;13 с-брН(9 с 0-окисьс-гидрокси-оксо,16-диметил-прост-еновая кислота, метиловый эфир;метиловый эФир 13 йРН(9 с 0 -окись-оксо, 16-диметил-прост-еновой кислоты;Л = 226 нм;15,000;метиловый эфир 13 йрН(94- -окисьсЬгидрокси-оксо,16- -диметил-прост-еновой кислоты; Лтпс,х щ 226 нм; В - 13 050метиловый эФир 13-5-хлор-брН(9 оц-окись-оксо,16-диметил-прост-еновой кислоты;3 978725 , 4где 2 д - водород или галоид; одним или более заместителями, выодна из групп К и К- водород, бранными из группы, состоящей изС -С -алкил, С-С-алкенил, С-С-ал- С-С 6-алкила и С-С-алкоксигруппыкинил или арил, или другая - окси-, (д) арила, неэамещенного или замещенС-С-алкокси-, ар-С.-С-алкоксигруп-ного одним или более заместителями,па, или К и Квместе образуют оксо- выбранными из группы, состоящей изгруппу; галоида., галоид-С.-С-алкила, С,-С- каждая иэ групп К и К, которыеапкила или С-С 6-алкоксигруппы, иявляются одинаковыми или различными, (е) тетрагидрофурила, тетрагидроможет быть водородом, С.-Сь-алкилом 1 в пиранила, пирролила, пираэолила, ок,или фтором. саэопила, иэоксазолила, пиридила,каждое из и и и., которые одинако. пиразинила, пиридаэинила, пиримидивы или различнй, равно О или являет- нила незамещенных или замещенных одся целым числом от 1 до 6; ним или более заместителями, выбранХ - выбран из группы, состоящей из м ными из группы, состоящей иэ галоида,-О-, "5- и -(СН),и-, где щ равно О галоиа -С -С -алкила, С.-С-апкила иили С- С-алкоксигруппы,К - выбран из группы, состоящей или их солей, обладающих фармакологиэ (а) водорода, (Ь) С.,-С.1-алкила, ческой активностью.(с) С -С -циклоалифатического ради- ро Известен способ получения аналогаЪ 9кала, незамещенного или замещенного по строению - соединения формулы,заключающийся в том, что ацетиленовый где К, р, 2, ц икарбинол Формулы значения подверга30 соединением ФормуЦ.И, ч,имеют указанныевзаимодействию с(36 Фор з гФМ бк 0 подвергают взаимодействию с 1-метокси-метилаллилхлоридом в присутствии этилмагнийбромида и хлорной меди 1 3.Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения Фармакологически активных бициклических простагландинов общей формулы .Цель изобретения - расширение ассортимента Фармакологически активных простагландинов.ФПоставленная цель достигается тем, что согласно способу получения бициклических простагландинов общей формулы (1) или их солей соединения общей где Б - группа (СН) Р- или группа (КО) 0-.0, где каждый из К,- одинаковый или различный, алкил илиарил; 2, Кз, К 1, п, и, Х и К 6 имеют указанные значения, йолученные соединения формулы , где Й и Ку,взятые вместе, образуют оксогруппу;У - -СН = С 2, где 2 имеет укаэанные значения, подвергают восстанов" 45лению с получением соединения Формулы , где одна из групп К. и Кявляется водородом, а другая является оксигруппой; У - -СНС 2-, где2 имеет указанные значения, ипи при ф 0 необходимости, восстанавливают соединение формулы , где Й (,и К, взятые вместе, образуют оксогруппу; У-СН = СЕ ъ, где 2 имеет укаэанныезначения в соедийение Формулы , Эф где одна иэ групп К. и Кд - оксигруппой, а другая С -С-алкил, С,-С-алкенил, С-С-алкинил или арил, илипри необходимости этерифицируют сое(9 о)-окись-оксо, 16-диметил -прост-еновой кислоты;метиловый эфир 13-5-иод-ЫН-,6(9 оО -окисьЫ-гидрокси-оксо,16-диметил-прост-еновой кислоты;метиловый эфир 13 с-иодаНгв (9 д)-окись-оксо,16-диметил-прост-еновой кислоты;метиловый эфир 13 й-иодсН 5(9 юд-окисьо-гидрокси-оксо,16-диметил-прост-еновой кислоты. ЪЪП р и м е р 48. К суспензии178 мг йаН (754-ная дисперсия в минеральном масле) в 15 мл бензола добавляют по каплям раствор 1,55 г(2-оксо(5, К)-фтор-циклогексилбутил)-диметилфосфоната в 10 млбезводного бензола. Через 30 минперемевивания добавляют растворг метилового эфира 5-(6-экзо-формил-эндо-гидрокси-окса-бицикло 3,3,03-октан-ил)-пентановой кислоты и перемешивание продолжают еще в течение 1 ч, Смесь нейтрализуют 303-ным водным раствором 4 в йаНРО и органическую фазу отделяют, концентрируют и адсорбируют насиликагеле. Элюирование смесью СН СРЕйО (90:10) дает 0,62 г метиловогоэФира 13 т.-ЫН(9 Ы)-окисьЫ-гидр:.окси-оксо- (5, В) -фтор-циклоексил,19,20-тринор-прост-ено 1вой кислоты ( Ь= 238 нм, Е =12,765) и 0,31 г 6 ф Н-изомерайеОН238 нм, Е = 9,870). Данные ЯИР для первого соединения 4 НН-н 3,5 Гц 1 н 1 з-на 15 5 Гц.: Обработкой этого соединения пири - и водную фазу повторно экстрагируютдином и уксусным. ангидридом его прев- бензолом, Из объединенного органичес"Ращают в 1 Ы-ецетоксипроизводное, .го экстракта после хроматографировадля которого данные ЯМР-анализа име- ния на силикагеле, используя в качеют следующий вид (СНСРЗ ) м.д.: 2,02 з,стве элюента смесь СН СР:Ес 203 Н ОСОСН, 3;64 з ЗН СО 2 СН ; 3,8 (95:5), получают 0,43 г метиловогопротон Ся, 4,25 в 1 Н 6 Н; 4,66 эфира 13 й-ЫН(94-окисьфЬгидрок 5,22 сс 1/2 Н, 1/2 Н протон С ; 4,97 о си-оксо-м-хлорфенокси, 18, 19,Н протон С 1, 6,51 протон С+ 6,90 20-тетранор-прост-еновой кислотыпротон С,Э 1 в Лиеон : 227 нм, 6 - 16 800 и 0 11 гДля диастереоизомерных гидрокси. - 7 нм,кетонов масс-спектр дает следующие 6 ОН-изомера 9 224 нм, Е16,9001значения масс: М .424 п/е и затем Оба дивстереоизомера демонстрируютМ - НьО; М+ - Н 1; М - СНЗОН/СНБО; массовый пик в/е 436, соответствующийМ+ -СН-СНОН (базисный ион); М 1 ф С Н СРО . Этот ион дает следующуюа- . 23 в 6,115 М - 44-59 и М - (СНСН-СН 1)Фрагментацию: М -НО; М+"ОСНЗ/СНОНВ масс-спектре экзо-диастереоизоме- М+ - 44; И - (О-СьН 1 СР); М+ НОра превалируют следующие значения(О-С,Н СЕ ) и М+ -(СН ) - СО СЙЗ6 о 2 Ф 2 3масс: М - СНАМОМ и М - 44,28; для что дополнительно подтверждает пред.,Эндодиастереоизомера превалируют сле положенную структуру,дующие значения: Мф -. 44-18Из 5-бромпроизводного .получают ме- Два этих дистереоизомера имеет слетиловый эфир 131-5-бром-брН(9 ц)- дующие различия; экзо-ЫН-изомер де-окисьс-гидрокси-оксо(5, в)- монстрирует пик при М -32 и мало ин.Фтор-циклогексил,19,20-тринор тенсивный пик при 1"ф - 44, эндо-брН-изомер демонстрирует пик при М+ -31-прост-еновой кислоты, Леахи интенсивный пик М -44.= 235 нм; с = 12,900, " Р и м е р 51. Замена фосфонатав методике примера 50 на 2-оксоП р и м е р 49. Заменяя в методи(к-трифторметилфенокси)-пропил-димеке примера 48 реагенты фосфонатом, ЗВтил, сфонат и 2-оксо- Ь -фторфеноксйвыбранным из (2-оксо-циклогексилбу- тилфосфонат 2 -3- Ь ф рфе-18, 19,20-тринор-прост-еновойЪ Масс-спектры всех соединений согласуются с предполагаемои структуро ,мйпнапример, в том, что демонстрируют11,950.массовый пик М+ - 115; интересное4П р и и е р 50. К суспензии,178 мг различие между эндо и экзо-трифтормейаН (754-ная дисперсия в минеральном тиловыми аналогами заключается в.том,масле) в безводном тетрагидрофуране . что пики массы М - СНОН и М СГЗпри 0 С добавляют по каплям при пере- СЬН 9-ОН присутствуют в спектре экзомешивании раствор 1,63 г 2-оксо-(м- изомера, а пик массы М -СНО и-хлорфенокси)-пропил-диметилфосфоната Мф - СГ -СьН-О- в . в спектре эндов 10 мл безводного ТГФ, Через 30 мин изомера.перемеаивания добавляют раствор 1 .г П р и м е р 52. Замена фосфонатаметилового эфира 5"(6-экзо-формил- в методике примера 48 на (2-оксо"3-эндо-оксабицикло 3,3,0 -октан- -метилбутил)-диметилфосфонат дает ме-ил)-пентановой кислоты и перемеши- фф тиловый эфир 13 сН(9 о 0-окисьЫ"вание продолжают еще в течение 1 ч. -гидрокси-оксо-метил-простСмесь подкисляют водным раствором -еновой кислоты и его ЫН-изомер. КйаНРО, органическую фазу отделяют раствору 2,2 г бфН-изомера в 2,6 мл43 9787пиридина, охлажденному до 0 С, добавляют 1,05 мл уксусного ангидрида,Раствор выдерживают при 0 С в течениеночи и затем его добавляют к избыткухолодной 0,05 н.серной кислоты. Экстракция этиловым эфиром и выпариваниедосуха приводят к образованию 2,3 г13 С-бН(9 а)-окисьсС-гидрокси-оксо-метил-прост-еновая кислота, .метиловый эфир-ацетата 10(рд(х = 229 нм, Е .= 12,050),25 44 875 мг брома в ледяной уксусной кислоте по каплям добавляют к раствору последнего соединения в 10 мл ле 1 дяной уксусной кислоты до появления светло-оранжевой окраски, Затем до бавляют 1,52 г безводного. карбоната калия и полученную смесь выдерживают при 80 ОС в течение 4-5 ч до завер-щения осаждения бромистого калия. Избыток уксусной кислоты удаляют в вакууме, добавляют воду и устанавливают рН 6,8 с помощью гидроокиси щелочногоа металла. Затем полученную смесь экстрагируют этиловым эфиром и органическую фазу концентрируют до небольшого объема. В результате абсорбции на силикагеле и элюирования смесью хлористого метилена и этилового эфира 1,70:30 ) получают 2,01 г 13 йРН(Ы) -окисьо- гидрокси-бром-оксо- -метил-прост-еновая кислонта, метиловый эФир-ацетата . (В = 249 нмМеО Е = 11,400). .33Аналогичным образом получают.боН- изомер.П р и м е р 53. Раствор 2,06 г (2-оксо-метилгептил)-диметилфосфоната в 20 мл диметоксиэтана по каплям ф добавляют к суспензии 0,265 г Май (80-ная дисперсия в минеральном масле) в ДМЭ (10 мл). После перемешивания в течение 30 мйн добавляют 1,6 г 14-бромсукцинимида и интенсивное пере-мешивание продолжают в течение 10 мин. Затем добавляют 1,35 г метилового .эфира 5-(6-экзо-формил-эндо-гидрокси-окса-бициклоГ 3,3,03 октан-ил) пентановой кислоты в 5 мл диметокси этана. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч и добавляют 20 мл 30- -ного МаНРО. После обычной обработки получают сырой 14-броменон. Разделение на силикагеле с помощью сме- и си хлористый метилен:этиловый эфир (85:15) приводит к образованию 0,9 г, метилового эфира 13-брН(9 о)-окись-1 М-гидрокси-бром-оксо- -метил-прост-еновой кислоты и 0,92 г ЫН-изомера,. В ходе обработки 0,4 мл .пиридина и 0,2 мл уксусного ангидрида 0,2 г 61 ЗН-изомера получают 0,205 г 11-ацетоксипроизводного, идентичного во всех отношениях соединению. полученному по методике примера 52.П р и м е р 54. Раствор 0,43 г (2-оксо-октил)-диметилфосфоната в 10 мл бензола по каплям добавляют к суспензии 54 мг йаН (80-ная дисперсия в минеральном масле) в 5 мл бензола, Через 1 ч сразу после прекращения выделения Н 2 добавляют 0,32 г И-бромсукцинимида, К полученному карбаниону(1-бром-оксо-октил)-диметилфосфоната добавляют раствор 270 мг метилового эфира 5-(6-экзо-формил-энда-гидрокси-окса-бицикло 3,3,03 октан-ил)-пентановой кислоты в. 8 мл бензола. Через 30 мин реакцию прекращают добавлением 20 мл 104-ного раствора йаН 2 РО Органическая фаза после промывания до нейтральной реакции дает 0,31 г метилового эфира 131-6 Н(9 ой -окисье-гидрокси-бром.5-оксо-метил-прост- -еновой кислоты; затем этот эфир разделяют на бей-( 1 = 245 нм;МеОНвсх13,500) и бфН-изомеры.П р и м е р 55. В результате замены (2-оксо-октил)-диметипфосфоната в методике примера 54 на (2-оксо- -4-циклогексилбутил)-диметилфосфонат и (2-оксо-фенилбутил)-диметилфосфонат получают следующие соединения:метиловый эфир 13 й-бфН(906 - -окисьоЬгидрокси-бром-оксо- -17-циклогексил,19,20-тринор-прост-еновой кислоты; Д,"= 248 нм;метиловый эфир 13 с%-6(9 аО- -окись-гидрокси-бром-оксо-фенил,19,20-тринор-прост-еновой кислоты, феО"= 247 нм;юс х Е = 14,500.П р и м е р 56. В результате замены Формильных производных в примерах 53-55 на метиловый эфир 5-иод- -6-.(б-экзо-формил-эндо-гидрокси- -2-окса-бицикло 3,3,01 октан-ил)- пентановой кислоты, метиловый эфир 4-иод-(7-экзо-формил-эндо-гид978725 П р и м е р 57. Раствор 0,61 г2-оксо-октил-трифенилфосфонийбромира в 6 мл ДИСО добавляют к раствору 0,15 г трет-бутилата калия в 3 мл ДИСО, поддерживая при этом темпера" туру реакции 16-19 оС. Затем добавляют 0,27 г метилового эфира 5-(б-зкзо.-формил-эндо-гидрокси-окса-бицикло 3,7,03 октан-Я-ил)-нентановой кислоты в 8 мл безводного тетрагидрофурана. Через 30 мин .перемеаива- ния добавляют равный объем воды и смесь экстрагируют этиловым эфиром.Объединенный органический экстракт промывают до нейтральной реакции и выпаривают растворитель. 8 результатехроматографирования на силикагеле(циклогексан:этиловый эфир 40:60) получают 0,21 г метилового эфира 13 т.-бН(9 оэ.-окисьМ-гидрокси- -оксо-метил-прост-еновой кислоты. Препаративной тонкослойной хроматограФией (510 р-ЕйО эту смесьазделяют на ЫН- и б Н -изомеры,П р и м е р 58, Раствор метилового эфира д 0-13 й-ЫН(94-окисьо -гидрокси-оксо-еновой кислоты (экзо-изомер с больаим значением Вф (0,9 г) в сухом этиловом эфире(30 мл добавляют к перемещиваемому 0,1 И раствору Хп (ВН) в сухом этиловом эфире (30 мл) за 15-минутный промежуток времени. Через 2 ч избыток реагента разлагают. осторожным добавлением насиценмого раствора ИаСо и 2 и.водного раствора серной кислоты, Органический слой отделяют, промываот фф до нейтральной реакции и выпариваютдосуха с получением остатка, который адсорбируют на силикагеле и элюируютэтиловым эфиром с образованием 0,38 г метилового эФира 131"ЫН(9 сд"окись- ф "1 М,15 й-гидроксипростеновой кислотыв виде маслянистой жидкости и 0,42 г метилового эфира д Фй-ЫН(94" -вась158-дигидроксипростеновой кислоты, т. пл. 69-71 оС. Иассфф, .спектр: в/е 350 И -18; 319 И - 18-СНЗО; 318 И+., -18-СНОН. Раствор этого эфира в метаноле (4 мл) обрабатывают 60 мл гидроокиси лития и ворюгметиловый эфир 13 с-иодфН(0,8 мл) в течение 8 ч.при комнатнойтемпературе. Иетанол отгоняют в вакууме, остаток разбавляют водой и экстрагируют этиловым эфиром для удаления нейтральных примесей. Щелочнуюфазу обрабатывают водным насыщеннымраствором МаНРО до рН 5 и затемэкстрагируют этиловым эфиром. Последние органические фазы собирают сполучением после выпаривания растворителя свободной дРс-ЫН(9 оЦ-окисьЫ, 155-дигидроксипостеновой кислоты, т. пл. 105-106 С, 15-гидроксисоединение представляетсобой не способное кристаллизоваться масло,Аналогичным образом, используя15-кетосоединение с реакции восстановления 2 п (ВН.) получают кроме15-эписпирта, метиловый эфир паС-ЫН(9 с)-окисьо,155-дигидроксипростеновой кислоты, т.пл.71-72 С, бА.Зри +10,2; 01,о == +32,2 (СНСИ), и после омыленияэфира получают свободную кислоту,т. пл, 101-102 С, Гоцу = +6,34 ,ГЫЗз - +33,2 С (СНСЕ,). Используя в качестве исходных веществ эндо-диастереоизомеры (болееполярные соединения), получают следующие эфиры:метиловый эфир 13 сН(9 оо -. и после омыления получают следующиесвободные кислоты;13 й-брН-б(9 оД -окисьЫ,15 к-дигидрокси-простеновую кислоту (дР,пай, епй, масла);131-6 ОН(9 Ы)-окисьо(,155-дигидроксипростеновую кислоту (д 1,масло, пайт. пл. 78-80 сСЫЭ32,5, о(Я фоф -11,6 (ЕВОН)епс, т. пл: 78-79 С,РЗр = -31 ОС(ЕВОН),П р и м е р 59. В условиях, когда температуру реакционной смеси поддерживают примерно от -5.до -8 С,о-ола постепенно добавляют к раствору 0,332 г безводного СаСВ в пропан-оле (7 мл); затем при перемешивании раствор сложного метилового О 15 2 30 35 эфира 131-6 сЬ(9 о)-оксидМ-окси-оксо(5; й) -Фтор-циклогексил,19,20-тринор-прост-еновойкислоты (0,38 г) в 3 мл -пропан-оладобавляют к приготовленному ранееСа(ВК) в течение около 40 мин. Температуру реакционной смеси поддерживают при перемешивании около 5 ОС, затем избыток реагента разлагают, добавляя 5 мл ацетона и 2 мл воды. Растворитель выпаривают в вакууме, аостаток распределяют между водой,0,1 н. Н 50 и этилацетатом. Органические экстракты собирают, промываютдо нейтрализации и после выпариваниярастворителя остаток хроматографируютна силикагеле (30 г), используя в качестве элюента смесь СН 2 СР - этиловый эфир в соотношении .70:30. В элюате получают 021 г сложного метилового эфира 1 Зй-,ЫН(9 а)-оксидЫ,15 В-диокси(5 К)-фтор-циклогексил,19,20-тринор-прост-еновойкислоты и 0,14 г 155-эпимера, т,пл.83-84 С (из этилового эфира), Аналогичным способом восстановление 6/3 Н-изомера (220 мг) приводит к получению сложного метилового эфира 1 ЗйРН(9 аО -оксид Я,151-диокси(0,1 г), т. пл, 63-64 С (из изопропилового эфира) и 60 мг 155-спирта.Для 6(ЗН-спирта определение 165-фторизомера дает Го 3 р= +7 О (ЕВОН). П р и м е р 60. Раствор сложного метилового эфира 13-ЫН(9 Ы)- -оксид аЬ-окси-кето-метил- -бутокси,19,20-тринор-простеновой кислоты (О, 15 г) в метаноле (5 мл) охлаждают при температуре от -5 до -10 ОС и восстанавливают, добавляя раствор МаВН, (30 мг) в воде (0,5 мл) Реакционную смесь нейтрализуют, до бавляя 153-ный водный раствор МаНРО через 15 мин, а затем выпаривают в вакууме. Водный остаток экстрагируют этиловым эфиром, в результате чего получают неочищенную смесь эпимерных 15 й,Я-спиртов. После хроматографического разделения на сипикагеле ,(в качестве элюента используют смесь СНСФ -этиловый эфир в соотношении 70:80) получают соответственно сложный метиловый эфир 131-ЫН(9 оО- -оксида,15 й-диокси-, 16-метил- -бутокси,19,20-тринор-простеновой "кислоты (45 мг) и 155-окси-эяимерПо этой же методике получают .сложные метиловые эфиры следующих кислот:13-6 РН(9 сО-оксид-метилс,155-диокси-прост-еновой кислоты;131-ба(9 сд -оксид,16-диметилЮ,155-диокси-прост-еновой кислоты;113 С-ЫН(9 аО -оксид-метилМ,155-диокси-прост-еновой кислоты,т.пл. 57-59 С, 1 о 3 р +14 ,оЦ 6 ф== +47 О (СНСйз ) ,13 й-брН(9 аО-оксид-метиле(155-диокси-прост-еновой кислоты,т. пл. 38-39 С,СсОр+21,7 О,СОЗ 36 щ +77 в СНСЙь; П р и м е р 63. Используя в качестве исходного соединения 0,2 г сложного метилового эфира 131-5, 14- -дибромН(9 аО -оксидо-окси- -оксопростеновой кислоты и при хроматографическом разделении на силикагеле в качестве элюента смесь СНСВ: этиловый эфир в соотношении 60:40, получают 0,056 г сложного метиловогоИ эфира 13 й,14-дибром-брН(9 а 0-оксида,158-диоксипростеновой кислоты и 0,098 г 155-изомера,. 49 .978725мг), Иасс-спектр:62), И , И+ 412; И+ Затем раствор этого продукта вФ,г .М СН метаноле гидролизуют водным растворомН) 394; И - 2 Н 0376; -ОЩ 29710 Н в результате чего получаютСН,72 мг 13 й,14-дибром-бсй-б(9 еО-о.кЭП р и м е р 61. Восстанавливая 5 сидМ 155-диоксипростеновой кислоты.Фсложный эфиР 13 й-ЯН(Я) осид 11 . П Р и м е Р 64. Согласно пРимеРУ-окси-.кето-метил-бутокси60, использу0 использ я в качестве растворителя изоп опанол и Ка ВН (45 мг, в19,20-тринор-простеновой кислоты в ля изопропанол 4 ( 5ез льтате восстановления 0,47 гтех же условиях, что и в примере 60 результате восс ан1чв . 1 ф сложного метилового эфира 13 с-бфН 1-6(9 а)-окси -1 Мокси-оксо- метаделением эпимерных спиртов (300 мг)трифторметил)-фенокси. . . -тетив силикагеле (12 г), используя вранор-прост-еновой кислоты получа"качестве элюента смесь метиленхлоридют 0,20 г сложного метилового э раэтиловый эфир 75;25, получают 100 мг 13 с-брН 6(9 Д-оксидо,155-диокси-(мета-трифторметил)-фенокси,. 9 д -оксидЫ,151-диокси-метил-бутокси, 19,20-тринор просте 1 +33 3 (ИеОН) иновой кислоты и 110 мг 155-эпимера, кислоты 11+0,18 г 158-эпимера, Эпимерный ЫНИасс спектр: Ис 1 1 229 -155-спирт представляет собой маслоМ+ -2 НО 376; 1 НХ 0-СНу 297После сДр= +126 (ИеОН).П р и м е р 65. Раствор сложногоих омыления получают соответствующие метилового эфира 13"165-метил-ЫНсвободные кислоты, -6(9 оО-оксидоЬ-окси-оксо-прост 1 -13-еновой кислоты (0,002 И, 0,72 г)62. 1 перемешиваемо в сухо этиловом эфир (20 мл)му О, 12 И раствору цинкборгидрида в бавляют к перемешиваемому Растворуэтиловом эфире (8 мл) по каплям до- цинкборгидрида в эфире (0,01 И,бавляют раствор 0,135 г 13-5-бром- .100 мл). Спустя 30-45 мин избыток Ре-ЫН(9 оО -оксид Ы-окси-оксо- зр,агента разлагают, добавляя 2 н.сернуюпротеиновой кислоты сложного мети- кисаоту в насыщенном водном раствореф"Ра в 2 мл безводного Е О. КаСС, Органическую фазу. промывают до2.Полученную смесь перемешивают в те- нейтрализации и выпаривают досуха.чение 2 ч и избыток реагента разла- Остаток хроматографируют на силикагегают водной 2 н,Н 250 ; Органические ле (25 г), используя в качестве элю 2 4 35фазы разделяют, промывают до нейт- ента смесь метиленхлорид:этиловыйрализации и выпаривают досуха. эфир в соотношении 80:20, в результатс чего получают(7,5 .10 4 М,После тонкослоиной хроматографии 0,27 г) 158-окси-изомер и (1,1. 10 И;на, силикагеле с использованием в ка,38 г) 155-спирт:сложный метиловый49честве элюента смеси этиловый эФир эфир 131-165-метил-ЫН(9 оО -оксидэтилацетат в соотношении 90:10 галу- -1 М,155-дмокси-прост-еновой кисчают 38 мг сложного метилового эфира лоты.13 с-бром-ЫН(9 Ы)-оксидЫ,15 й.- -диоксипростеновой кислоты и 46 мг155-эпимера.(5, й), 20,-диметилЫ,15"диокси-бром-прост-еновдй кислоты;13 й-бромфн(94-оксид-метилЙр 155-диокси-бром-Прост-еновой кислоты;1 ф 13 С-бромВ(9 ю 0 -16 й-метилЫ,15-диокси-бром-прост-еновой кислоты;13-4"бромН(9 ю 0-оксид-метил ю 6,155-диокси-бром-прост"15 -13-еновой кислоты;:13 С-бромОН(9 ф -оксид(Г 1 Ц, 20"диметиле 5,155-диокси-бром-прост-.еновой кислоты.;вместе с их 15 Я-эпимерными спиртами,зв когда соответствующие 15-кетосоединения подвергают восстановлению споследующим хроматограФическим раз-.делением, Исходя из ЫН- и 5 аЬ-диастереоизомерных 15-кетосоединени 9И получают соответствующие 155- и 15 йспирты, Все эти соединения прдвергают омылению до получения соответствующих свободных кислот.П р и и е р 66. Раствор сложноЗв го метилового эФира 131-5 -иод-бфН6(9 ю)-оксидй-метил-оксо-прост-.- 13-еновой кислоты (0,32 г) в этиловом эФире (8 мл) добавляют к перемешиваемому раствору цинкборгидрида в35этиловом эФире (25 мл). Спустя 30 минизбыток реагента разлагают, добавляянасыщенный раствор йаС и Но 0После обычной обработки выделяют органическую Фазу и сырой остаток хро 4 в матограФируют на, силикагеле, используя в качестве элюента смесь СНСЮэтиловый эфир, в результате чего по-лучают 0,16 г сложного метиловогоэФира 13 й-иод-бф 1-6(9 ю 9-оксидй -метил-окси-прост-еновой кис"45.лоты и 0,095 г 15 й-эпимера,По этой же методике получают сложные метиловые эФиры следующих кислот:13 С-брн(9 ю 0"оксид"155-окси"16"5динение формулы (1), где одна изгрупп й и Р-.оксигруппа, а другая - водород, С-С-алкил, С -С-акенил, С-Сь"алкинил или арил;У - -СН = С 2-, где 2 имеет указанные значения; с получением соединений формулы (1), где одна из группй и й э - С,-С 6-алкокси- или ар-СС- алкоксигруппа, а другая - водо:род, С.-С в-алкил, С-С-алкенил, СС -алкинил или арил У - -СН = 1:2 где 2 имеет указанные значения, й.нли при необходимости гидрируют соединение формулы (1), где У - -СН =С 2 ъ-, где 2- водород, в соединениФормулы (1),.где У - "СН СН -, илипри желании дегидрогалоидируют соеднение формулы (1),.где 2- водородУ - . СН = С 2-, где 2- галоид, дополучения соединения формулы (1),где У - СЬ С-; 2- водород или принеобходимости гидрируют соединениеформулы (1) и выделяют целевые продукты в свободном виде или в видесоли,Реакцию между альдегидом формулы(11) и соединением Формулы (111)проводят с избытком соединения формлы (111), используют по крайней ме1,0 1-молярный эквивалент соединенияФормулы (111) на каждый молярныйэквивалент соединения Формулы (11)Процесс осуществляют в инертномрастворителе, таком как линейные ициклические эфиры, например этиловыэфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, алифатические или ароматические углеводороды, напримерН-гептан, н -гексан, бензол, толуолили галоидированные углеводороды, нпример метиленхлорид, тетрахлорэтана также смеси этих растворителей. Тпература реакции изменяется междутемпературой замерзания и кипениярастворителей.Когда реакцию проводят с соединением формулы (111), где Е представляет собой (ВО)РО, предпочтителной температурой является комнатнаяа именно 10-25 ОС. В случае соединения Формулы ( 1), в котором Е представляет собой (СН) Р(+1-, предпочтительной является температура кипения растворителя,Продукт реакции между соединениеформулы (11) и соединением формулы(111) представляет собой смесь саеднения формулы , где У - транс-СНС 2-, где 2 д имеет указанные значе 978725 4ния, и соединения Формулы (1), гдеУ - Чис-СН = С 2-, где 2 имеет укал- занные значения, в соотношениях,меняющихся между примерно 90;10 из 95:5.Восстановительное дегалоидирование соединения Формулы (1), у которого 2 - галоид, приводящее к соединению формулы (1), в которой 2,- ф водород, осуществляют путем обработкинапример, ацетатом двухвалентногохрома или гидридом, таким как, три-,-(н-бутил)-оловогидрид, или, каталитическим гидрированием,е 13 Когда восстановительное дегалоидирование проводят ацетатом хрома, этоти- реагент прибавляют при перемешиваниик охлажденному раствору соединенияФормулы (1), в которой 2., - галоид,2 р в смеси этанола и водного растворагидроокиси натрия или калия в атмосФере азота.Когда дегалоидирование проводятс три-(н-бутил)-оловогидридом, использз зуют примерно 1,2 эквивалента восста"новителя на каждый эквивалент соединения Формулы (1), в которой 2 у.- галоид. Подходящйми растворителямире для этой реакции являются ароматичесз кие углеводороды, такие как бензолили толуол, а температура предпочтительно находится между комнатной ипримерно 70 С.Каталитическое гидрирование соеди"й нения Формулы (1), в которой 2,.- галоид, .для получения соединения формулы , в которой 2 1 - водород иУ - -СН СН-, может быть проведеноили при комнатной, температуре, илиа- , при нагревании этого соединения, наопример, при 30-бО С, или при атмосем- ферном давлении, или при давлении,например, 1;1-2 атм, в растворителе.,таком как, например, низший алифатический спирт, тетрагидрофуран, диоксан, бензол, толуол, в присутствиикатализатора, такого как палладийь- или платина на угле или на СаСО 9, ав некоторых случаях в присутствии аммонийной соли, а именно ацетата аммония или пропионата аммония.Дегидрогалоидирование соединенияФормулы (1), где 2 - водород; У-СН С 2 ъ-, где 2- галоид, для пом лучения соединения формулы (1), в кофф торой 2 - водород; У - -С Е С-, прои- водят с использованием дегидрогалоиди.рующих агентов, предпочтительно вы"бранных из группы, состдящей из ди,5913 с"4-бром-бЪН(9 оО -оксидо, 155-диокси(5, В)-фтор-циклогек сил,19,20-тринор-прост-еновую кислоту; 506/504; 488/486;13 1-5 р-Н(9 о) -оксидЫ, 155-диоокси(5, В) -фтор-фенил,19,20 -тринор-прост-еновую кислоту, 420, 402, 384;.13-14-бром/3 Н(9 од -оксидо, 155-диокси(5, Й)-фтор-фенил- - 18, 19,20,", тринор-прост-еновую кислоту, 500/498; 482/480; 464/462;13 СРН(9 Ы)-оксидЫ,155-диокси-циклопентил,19,20-тринор-прост-еновую кислоту; 394; 376;358;13 СН(9 о)-оксидЫ, 155-диокси-циклогексил,19,20-тринор--прост-еновую кислоту; 408, 390;372;13 с-бромОН(9 о)-оксидо, 155-диокси-циклогексил,9,20- -тринор-прост-еновую кислоту; Мф/489; М - НО 470/468;13-4,14-дибромН(Ы) -оксид- "11 Ы, 155-диокси-циклогексил" 18, 19,20-тринор-прост-еновую кислоту 568/566/564; 550/548/546;1 ЗСРН(9 Ы)-оксид-о,155-диокси-Фенокси,18,19,20-тетранор- -13-простеновую кислоту, И+ - 404; Н+ - НО 386," М+ - 2 НдО 368;13 й-иодфН(900 -оксидо 155-диокси"16-Фенокси"17, 18, 19,20- -тетранор-простеновую кислоту; й- НО 512; И+ 2 Н О 494;ЗА "д-иод-урна) -оксидс, 155-диокси-циклогексилокси, 18,19,20-тетранор-простеновую кислоту; И+ 536; И+ - НО 518; М+ - 2 НО 518; И+ - 2 Н О 500;13 й-иодрН(9 од -оксидо, 155-диокси-(м-хлор)-фенокси,18, 19,20-тетранор-простеновую кислоту; И 566/564; И+ - НО 548/546;13 й -4-иодрН(9 Ы) оксидо, 155- -диокси-(м-трифторметил)-фенокси- -17,18,19,20-тетранор-простеновую кислоту М 598 в М НдО 580;2 НО 562. Аналогичным образом получают диастереоизомерные оНоооксид- и оНо-оксид-спирты, если в качестве исходных соединений используют оНЫ-оксид-кето-диастереоизомер. Все эти сложные эфиры подвергают далее омылению до получения свободных кислот. 60П р и м е р 68. 0,46 г сложногометилового эфира 13 сН(9 о)-оксид 1-165-метилЫ-окси-оксо-прост-еновой кислоты обрабатывают пиридином (2 мл) и уксусным ангидридом(1 мл). Спустя 6 ч при комнатнойтемпературе смесь разбавляют рассолом, подкисляют до рН 4,5-4,8 и экстрагируют этиловым эфиром. Соединенные 10 органические фазы выпаривают досуха,получают 0,48 г 11-ацетоксипроизводное ( Л= 229 нм, Е = 11,058),Затем раствор этого соединения в этиловом эфире добавляют по каплям к раствору 2 п/ВН/ в этиловом эфире.Спустя 30 мин избыток реагента разлагают 1 н.раствором Н 50, и послеобычной обработки получают 0,47 гсложного метилового эФира 131-5 рН(9 о) -оксид-метил-1 Ы, 15(5 В) "диокси-простеновой кислоты-ацетата, И+ 424; И+ -НО 405; М+ СЬН 1339 Раствор этой смеси в СНС 02(5 мл) охлаждают до температуры примерно -5 до -1 ОоС, обрабатывают раствором эфирата ВГ 3 (1,2 х 10И) вСНС 0, а затем 53-ным раствором диазометана в СНС 0,2 до получения желтой окраски. Затем реакционную смесьвыпаривают до половинного объема ввакууме, промывают 54-ным водным раствором МаНСО и водой до нейтралиЭзации и выпаривают досуха, в результате чего получают. 0,47 г 131-5 РН(5, к)-метокси-прост-еновая кислота-ацетата (Мф 438; И - СНЗСО379; И+ - СбН353), который разделяф 0 ют на индивидуальные изомеры,используя хроматографию на силикагеле и при меняя в качестве элюента смесь бензол-этиловый эфир в соотношении 85:15, С другой стороны, 0,21 г смеси фф 15 (5, к).метоксипроизводных растворяют в сухом метаноле (4 мл) и селективно деацетилируют, используя обработку20 мг КСО 3 в течение 4 ч при комнат,ной температуре. После нейтрализации 50 путем разбавления водным йа НРО метанол выпаривают в вакууме и остатокэкстрагируют этиловым эфиром (2 х 5 мл),этилацетатом (2 хб мл), Соединенныеорганические Фазы выпаривают досуха, ы в результате чего получают 180 мг сырого метилового сложного эфира 13 СРН(9 оО-оксид-метило-окси(5, й)-метокси-простеновой кислоП р и м е р 70. К перемешиваемому раствору 1,33 г 13 й-6(9 о)-оксид Ы-окси-оксо-прост-еновойкислоты сложный метиловый эфир-ацетата в 6 мл толуола и 54 мл бензола, охлажденному ро +4 ОС добавляютраствор 1,67 г метилмагниййодида в ф этиловом эфире. Спустя 20 мин избыток реагента разлагают ледяным 20"ным раствором хлористого аммонияв воде. После разбавления одним объ 61 978 ты (М 396; М - НО 378; М+ - С 6 Нз 311), который потом легко разделяют с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь СНСФз - этиловый эфир в соотношении 80:20, в результате чего получают два чистых изомера: 155-метокси- и 158-метокси. Исполь- зуя ту же самую методику, получают следующие сложные метиловые эфиры:13-6 РН(9 с)-оксид-метилМ- -окси-метокси-прост-еновой кислоты; М+ 396; М+ - Н 0 378; М - СН 311;13 йРН(9 Ы)-оксидК"метил -11 о-окси-метокси-прост-еновой кислоты;13-6 РН(9 сО -оксид-метило- -окси-метокси-прост-еновой кислоты;13 й-бромН(9 ос)-оксид- -метил-окси-метокси-прост- -13-еновой кислоты;13 с-бром(Н(9 ой-оксидЫ-окси-метокси-прост-еновой кислоты;13 с-бромДН(9 о)-оксид- -метило 1 окси-метокси-прост- -13-еновой кислоты;метиловый эфир 11 Ы-окси-метокси/3 Нс 1)-оксид-метил-прост-иновой кислоты, ГОЦ д=: +24 (ЕВОН);этиловый эфир 11 о(;окси-этоксиН(9 сО -оксид-метил-прост- -13-иновой кислоты с 3 д= +26 ф(ЕВОН) и их эпимерные 15 Р-метоксисоединения получают, используя в качестве исходных соответствующие 11-ацетокси- -15-кетосоединения, По этой же методике, но используя сН-диастереоизомер вместо (ьН-диастереоизомера, получают также соответствующие Ы Н- .-метокси соединения. Эту же методику можно использовать для любого из описанных ранее 15-кетосоединений и аналогично другие диазоалканы можно использовать вместо диазометана.П р и м е р 69 К раствору 0,26 г сложного метилового эфира 13 с-брН.(9 с)-оксид(5 й)-окси"165-метил- -прост-еновой кислоты в метиленхлориде, обработанному 0,3 мл раствора эфирата ВГ в метиленхлориде, охлажденному до температуры от -10 до -8 ОС, добавляют раствор диазометана в метиленхлориде до образования устойчивой желтой окраски. Раствори- тель выпаривают в вакууме, а остаток 725 62хроматографируют на силикагеле, .используя в качестве элюента смесь этиловый эфир:метиленхлорид в соотношении 10:90, в результате чего получаю ют 0,115 г .сложного метилового эфира13 с-брН(9 о)оксид-этокси-метил-протеиновой кислоты и 0,1 г15 к-этоксиизомера. Когда смесь 15315 К-спиртов, например 13 С-бфН(9 аО.6 -оксидо,15(Ь, к)-диокси-метил-простеновую кислоту, содержащуюсвободные 11-оксигруппы, подвергаютобработке по методике примеров 68 и69, происходит также одновременноеалкоксилирование 11-спиртовых функциональных групп, что приводит к получению диизометана, например, послехроматографического раЗделения полу,чают 13 й-брН(9 о)-оксид о, 15326 -диметокси-метилпростеновой кислоты сложный метиловый эфир, кроме158-эпимерного производного. Аналогичным образом получают следующие 155"алкоксипроизводные,113 йрН(9 о 0-оксидс, 153-диметокси-простеновая кислота, Мф 3821М - СН .311;13 с-брН(9 оО-оксидо,158-диметокси-простеновая кислота;13 сН(9 с 4)-оксид-бромс,155-диметокси-простеновая кислота;13 йьН(ос)-оксид-метокси"16-метил-простеновая кислота,М+ 366; М - СН 1 281;3 13 с-брН(9 с -оксид-метокси-метил-простеновая кислота;13 йОН(9 о)-оксид-метоксик-метилпростановая кислота;13 с-брН(9 Ы)-155-метокси-меев тил-бутокси-19,20-тринор-простеновая кислота (М 396 М -СчНФ281)и их 15 К-эпимеры, а после их омыления 1.1 ОН в метаноле получают свободм ные кислоты, Тем же способом можнополучить диастереоизомерные а(,НОЬ9787 63емом этилового эфира органическуюфазу промывают водой, бикарбонатомнатрия и водой, сушат над сульфатоммагния, обрабатывают 0,1 мл пиридинаи выпаривают досуха, в результатечего получают 1,2 г 1 с-брН"6(9 од-оксидо 15(5, к)-диокси-метил-простеновой кислоты сложный метиловый эФир1-ацетата, из которого0,2 г выделяют в виде чистого кампонента с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле, используя екачестве элюента смесь бензол:эфир вкоотношении 60.40. 1 г смеси двухспиртов растворяют в безводном метаноле (20 мл) и перемешивают в течение 4 ч с 0,25 г КСО. Смесь выпаривают досуха, остаток распределяютмежду этиловым эфирам и водным 15 Фным ЙаНРО 4 Органическую фазу вы рпариеают в вакууме, а остаток абсорбируют на силикагеле (200 г), Послеэлюироеания,смесью этиловый эфир:изопропиловый эфир .е соотношении 80:20получают 20 г 1 с-бсН-б(9 о)-оксидодз158-диокси-метил-прост-еноеойкислоты сложного метилового эфира и 0,36 г 155-эпимера. О, 16 г этогосоединения растворяют в 12 мл метанола и обрабатывают 0,8 мл воды и зе0,2 г КСОЗ После выстаивания в течение 5 ч при комнатной температуреметанол выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают 204-ным йаНРО и этилацетатом. Органическая Фаза содержитО,4 г 1 с-брй-б(9 Ы)-оксидо,155- -диокси"15-метил-прост-еновай кислоты; о 31(метилоеый эфир) = +б 2(СНСР). Соответствующие 16(ЪН-изомеры получают таким же способом, Для мети е лового эфира 13 с-брН-б(9 Ы)-оксидЫ, 155-диокси-метил-прост-еновойкислоты о( 3 1 = +19,62 (СНС 22) .П ример 71, К 1,79 г 1 с-ЫН- -5(9 о 0-оксидЫ-окси-оксо-прост- -1-еноеой кислоты сложный метиловый эфир-ацетата е 20 мл безводного :тетрагидрофурана добавляют 50 мл 03 И этилмагнийбромида в безводном тетрагидрофуране. Встряхивают в течение 1 ч, удаляют избыток реагента, обрабатывая насыщенным раствором МНС 8, концентрируют органическую .Фазу в вакууме и извлекают этиловым эфирам, е результате чего получают 1,62 г 1 Зссй-б(9 Ы)-оксид-о,15И (5, В) -диокси-этинил-прост-еновай кислоты сложный метиленовый эфир- -11-ацетата, который растворяют в 25 64безводном метаноле и обрабатывают е250 мг безводного карбоната калия етечение 3 ч при встряхивании. Выпаривают в вакууме и разбавляют 20 ным водным йаНРО и этиловым эфиром.,После выпаривайия растворителя из,органической фазы получают 1,41 гсложного метилоеого эфира 1 сЫН(9 о)-оксидо,15(5, К)-диокси-этинил-простеновой кислоты (масс:спектр: М 392; М+ - НО 374;И+ -СН 1 321), который разделяютна два чистых 155-окси- и 15 й-окси.-эпимера с помощью хроматографии насиликагеле, используя в качествеэлюента смесь бензол:этиловый эфир.взятые в соотношении 1:1, и послеомыления 155-окси-эпимера К 2 СО вметаноле получают 1 ссН(9 о 0 -оксидЫ,155-диокси-этинил-простеновую кислоту. Масс-спектр: М+ 378И+ - НО 360; М - СН 1 м 307П р и м е р 72. К раствору вбезводном тетрагидрофуране (25 мл)1,41 г 1 с-бром-бфН(9 а)-оксид-оксо-прост-еновой кислотысложного метилового эфира, добавляют0,5 М раствор магнийвинилбромида втетрагидрофуране (25 мл) при 0-5 Си оставляют выстаиваться в течение4 ч при комнатной температуре. Разлагают избыток реагента насыщеннымраствором хлористого аммония, разбавляют тетрагидрофураном в вакуумеи извлекают этиловым эфиром. Органическую фазу абсорбируют на силикагеле и элюируют смесью метиленхлорид:этиловый эфир, в результате чего получают 0,41 г сложного метиловогоэфира 1 с-б-бром-брН(9 оО -оксид-окси-еинилпростеновой кислоты и 0,62 г 155-изомера, которыйпосле омыления 1.ОН в метаноле дает0,49 г чистой 13 с-бромОН(94-оксид-окси-винил-простеновойкислоты,П р и м е р 73 Раствор 0,98 г13 с-бромОН(9 о 0-оксидо 6-окси-оксо-метилпростеновой кислотысложный метиловый эфир-ацетатав 30 мл смеси бензол:толуол (85:15)охлаждают до 3-4 С и к этому растворудобавляют раствор 0,92 г фенилмагнийбромида в смеси этиловый эфир:бензол.Оставляют выстаиваться е течение 5 чпри комнатной температуре, затем разлагают избыток реагента ледяным 15 Ф-ным раствором ННС 8; повторно промы"еают органическую фазу водой для65 978725 66нейтрализации, а затем выпаривают. 13 с-бром-бН(9 оГ)-оксидоГ,Сырое 15-фенил(5, Р) -оксипроиз-диокси-фенил-простеновой кис.водноерастворяют в безводном мета- лоты;ноле, к которому добавляют 0,25 г 1 Зс-бром/ЗН(9 оО-оксидо,КСОЗ, продолжают встряхивание в те-155-диокси-метил-простеновой кисчение 2 ч. 8 цпаривают досуха, разбав- лоты;ляют водным 203-ным йаН 2 Р 04, и эти с-бромрН(Я) -оксидо,ловым эфиром и из органической Фазы 155-диокси,20-диметил-простено 1 после выпаривания растворителя, по- вой кислоты;лучают 0,81 г сложного метилового 10 13 с-бромрН(9 о)"-оксидМ,эфира 13 с-бромоН(9 о)-оксид-диокси-этинил -простеновой-метил-простеновой кислоты, который , 13 сф 4-5(9 оЕ)-,оксидо 8,155-диок"после разделения на силикагеле эти- си-метил-простеновой кислоты;ловым эфиром в качестве элюента дает И И+ 368; И+ - Н 20 350; И+ - 2 НО 332индивидуальные 155- и 15 Р-изомеры, И - С Н 297;13 с-5(9 о)-оксидо,155-диП р и м е р 74 Подвергая взаимо- окси,20-диметил-простеновой кис.действию соответствующие 15-оксопроиз- ,.лоты; И+ 382; И + - НО 364; И 2 НОводные с реагентом, выбранным из груп346; И+ - СНИЗ 297пы галогенидов:метилмагния, этил 13 сЪН"5(9 ос)-оксид 11 Ы 155 диокси-Фенил-простеновой кислоты;магния, винилмагния, этинилмагния ифенилмагния, и действуя в соответствии ++4 И+с методиками, описанными в примерах И - С Н 359;1 фф70-73, полу ают следующие метиловые гфСН 11 359сложные эфиры:си-этинил-простеновой кислоты;13 сН(9 о 0 -оксид-оксиИф 78 И - Н О 360; И+ - 2 Н.-О 342-(9 оО -оксид-замещенные спирты.си-этил-простеновой кислоты;13 с-брН(9 о)-оксидМ,155-диок- П р и м е р 75. В атмосФере инертси-винил-простеновой кислоты; ного газа к перемешиваемому раствору13 с-брН(9 оО -оксидЫ,155-диок,46 г 13 с-бром-брН(94 -оксидси-этинил-простеновой кислоты; -155-метокси-метил-прост-ено 13 с-брН(9 о 6 -оксидоС,155-диок- вой кислоты метилового сложного эфиси-фенил-простеновой кислоты;43ра в безводном диметилсульфоксиде13 с-брН(9 Ы)-оксидМ,155-диок- (5 мл) добавляют трет-бутилат калияси,20-диметил-простеновой кислоты 1 (0,15 г), и затем продолжают переме 13 с-бром-бН(9 ой-оксидос, шивать в течение 30 мин. Реакционную155-диокси-метил-простеновой кис- смесь разбавляют 2 объемами воды илоты; перемешивают в течение 15 мин, затем13 с-бромРЯ(9 о) -оксидо, . экстрагируют этиловым эфиром, .Органик155-диокси-винилпростеновой кисло- ческие фазы повторно экстрагируютты; 2 х 15 мл, 0,2 н.йаОН, а затем водой13 с-бром-брН(9 оО -оксидос, до нейтрализации, и выпаривают досуха155-диокси-этинил-простеновой кис- в результате чего получают 30 мг слож -фф ного метилового эфира 6 ОН(9 оО-ок 13 с-бром-брН(9 ой -оксид, сид-.метокси-.165-метил-прост-диокси-этил-простеновой кис- -иновой кислоты, ГЫ 3 р = +21 (ЕсОН) .лоты; Соединенные водные фазы подкисляют69 97872силикагеле (продукт элюируют смесьюбенэол+этиловый эфир в соотношении80:20) получают 0,29 г сложного иетилового эфира 6(Н(9 о)-оксидо,155-диокси-циклогексилокси,18,19,20-тетранор-прост-иновой кислоты, Го( 3 р= +17,1 ЕОН).П р и м е р 80. По методикам,описанным в примерах с. 78 по 82,и используя в качестве исходных 10соответствующие 131-11-галоид-прост-еновые кислоты, получают следующие прост-иновые кислоты;бЗН(9 Ы)-оксидо,155-диокси-прост-иновую кислоту, о 1 р= и= +29 ЖОН)ай(9 о 0-оксидо(,155-диокси-метил-прост-иновую кислоту, оЗа = +27 (ЕСОЙ).Исходя из оН-(9 оО -оксидсоединенийпо той самой методике получают эпи" мерные о Н-(9 а)-оксид-иновые соединения-.П р и м е р 81. 0,12 г сложногометилового эФира 13-11 о,155-диокси- -брН(94 -оксид-прост-еновой кислоты в 6 мл метанола подвергают взаимодействию с 0,5 н.водным .раство"ром литийгидрата (2 мл). Спустя 6 ч.метанол отгоняют в вакууме, Остатокразбавляют водой (2 мл) и экстрагируют этиловым эфиром для удалениянейтральных примесей. Щелочную водную фазу подкисляют, обрабатывая ч мл 30-ного водного йаНРО, и несколько раэ экстрагируют этиловым эфиром. Потом соединяют эфирные экст ракты и промывают водой (2 х 1 мл) и высушивают; после удаления раство-. .рителя получают 91 мг 131-11 с,155- -диоксиРН(9 о 0-оксид-прост"еновой кислоты, т. пл. 78-80 С, о 3 р =: +31 ф (ЕВОН), Эту процедуру используют для омыления сложных эфиров из предыдущих примеров до соответствующих свободных кислот.П р им е р 82. 1 Ы,155-диокси- -6 Н(9 о 0 -оксид-метил-прост- -иновую кислоту (0,11 г) в метиленхлориде.обрабатывают 1,5-молярными эквивалентами диаэаметана в метилхлориде. Спустя 15 мин растворитель отгоняют в вакууме, а остаток абсорбируют на силикагеле. После элюирования смесью этиловый эфир:бензол в соотношении 70:80 получают 12 мг сложного метилового эфира 11 аЬ-окси- -метоксиРН(9 о 0-оксид-метил,о -прост-иновой кислоты, оЦд+2 ч (ЕВОН), и 78 мг сложного метилового эфира ИЫ,155-диокси-брн-б(9 сО -оксид- -165-метил-прост-иновой кислоты, Со(3 р = +21,5 (ЕВОН). Используя по73 978одинаковый или различный, алкил илиарил, 2, В, В и, п 2, Х и ВЬ имеют указанные значения, полученныесоединения формулы (1), где В 2 и В,взятые вместе, образуют оксогруппу,У - СН:С 22, где 22 имеет указанныезначения, подвергают восстановлениюс получением соединения формулы (1),где одна из групп В и В являетсяводородом, а другая является оксигруппой; У - -СН-С 2 2-, где 22 имеетуказанные значения, или при необходимости восстанавливают соединениеформулы (1), где В 2 и В, взятыевместе, образуют оксогруппу;,У - еСН==С 2 е, где 22 имеет указанные значения, в соединение формулы (1), гдеодна из групп В,2 и В - оксигруппа,а другая - С -С -алкил С -С -алке 1 Ь2 6нил, С 2-СЬ-алкинил или арил, или принеобходимости зтерифицируют соединение формулы , где одна из группВ и ВЬ - оксигруппа, а дру-,гая - водород, С 1- СЬ-алкил, С 2- С Ь-алкенил, С -СЬ-алкинил или арил;У - -СН=С 22-, где 22 имеет указанныезначения, с получением соединенийформулы , где одна иэ групп В 2 иВ,- С -С -алкокси- или ар-С -С -ал 1 Ь 1 6коксигруппа, а другая - водород,С)-СЬ-алкил, С 2-С-алкенил, С 2-СЬ-алкинил или арил; У - -СН:С 2, где22 имеет указанные значения, и/илипри необходимости гидрируют соединение формулы (1), где У - -СН-С 2,где 2водород, в соединение формулы (1),где У - СН 2 СН 2, или при желании дегидрогалоидируют соединение формулы(1), где 2 - водород; У - -СН-С 2-,где 22 - галоид, до получения соединения формулы (1), где У - -С: Се;2 - водород или при необходимостигидрируют соединения формулы (1) ивыделяют целевые продукты в свобод"ном виде или в виде соли,725 74В 1 " водород, гидроксил или алкоксигруппа;. С-С-циклоалкил, незамещенный илизамещенный одним или более замести 1 р телем, выбранным из С 1-СЬ-алкила иСеСЬ"алкокси, (с арил, неэамещенный или замещенный одним или бо"лее заместителем, выбранным из гало"ида, трифторметила, С 1-Сь-алкила или1 з С-Сь-алкакси, (е) тетрагидрофурил,тетрагидропиранил, пиролил, пиразо"лил, оксазолил, иэоксазолил, пиридил,пиразинил, пиридазинил или пиримидинил, неэамещенный или замещенный од 2 В ним или более заместителем, выбранным из галоида, трифторметила, С 1-С 6- еалкокси и в геометрически иэомернойформе, в которой водород присоединенк оксирановому кольцу в формуле (1),2 з находится в транс- положении к цепи,гС:С 4 Кис) иди С: С (транс);2И. О; Я Приоритет по признакам: . 14.03.77 при р - целое число от 1до 7; и., - О,один из В 2 или РЗ - водородф С 1-СЬеалкил С-С еалкенил С еС талеЬ 2 бкинил или арил и другой гидроксил,С -С еалкоксие или арил С "СЬ-ал-,Ь акокси.31.03,77 при р - целое число отдо 7;У - СиС-;п 1 - 0;В и В вместе - оксогруппа,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1, ОговЬп 1 с Я. 5 упОез)з оФ Ро)уеепез. Ч. сА йае 1 п А Нейу 1 ЕСЬег.,).Ав. СЬеп, 5 ос. 76, 5499 (1954), Составитель Т. ЛевашоваРедактор 8. Петраш Техред Е,Харитончик Корректор С. ШекмарФ Заказ 9254/78 Тираж 445 Подписное 8 НИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 11303 Иосква 1-35 Рауаская наб. д. 4/5. 3 уа Затееае ЕаеееЪтфаеееаеееееаттеейе 8 ееа татетефилиал ППП "Патент", г. Ужгород,ул. Проектная,7 97 ЕУ 2метилсульфинилкарбаниона диазобициклоундецена, диазобициклононена, амидаили алкоголята щелочного металла.Иожно применять от 1 до 5, а предпочтительно от 1 5 до 1,8-малярного.эквивалента основного дегидрогалоидирующего агента на каждый моль соединения формулы (1).Процесс дегидрогалоидированияпредпочтительно проводят в отсутствии 10атмосферного кислорода, в инертномрастворителе, таком как диметилсульфоксид, диметилформамид, гексаметилфосфоротриамид, линейном или циклическом простом эфире, таком как диметоксиэтан, тетрагидрофуран, диоксан, ароматическом углеводороде, напримербензоле, толуоле, или жидком аммиаке, или в смеси этих растворителей,Температура реакции изменяется от щотемпературы жидкого аммиака до 100 С,но предпочтительна комнатная,Гидрирование соединения формулы(1), в которой У - -СН = 022-, где22 - водород, для получения соединения Формулы (1), в которой У --СН-СН 2-, проводят, например, предпочтительно в спиртовом растворителев присутствии платины или.палладияна угле в качестве катализатора при Звтемпературе примерно от -40 ОС до,Восстановление соединения формулы (1), где Й и Й, взятые вместеоксогруппа; У - -СН = 02, где 2имеет указанные значения, для получения соединения Формулы (1), гдеУ - "СН = 02-, где 2 2 имеет указанные значения; один из Ки В - водород, а другой - гидроксил, превращение соединения Формулы (1), гдеК и й, взятые вместе, - оксогруппаУ - -СН = 02-, где 22 имеет указанные значения, в соедийение Формулы(1), где У - -СН = 02-, где 2 имеет указанные значения; один из Й 2 и Йзгидроксил, а другой - С-Сб-алкил,01-С,-алкенил; С-С-алкинил илиарил, заключается в 1,2-молярном присоединении к карбонильной,группе,56Восстановление полученного соединения формулы (1), где К и,В, взятые вместе - оксогруппа; У - -СН02, где 2 имеет указанные значениядля получения соединения формулы (1),где У - -СН = 02 -, где 22 имеет ука 55занные значения, для получения соединения Формулы (1), в которой У - -СН= 022-, где 22 имеет указанные значе 5 8ния один из К и й - воДород, а другой - гидроксил, предпочтительно проводят с помощью боргидрида щелочно го или щелочноземельного металла, предпочтительно натрий-, калий-, литий-, кальций, магний- или цинкборгидрида, используя 0,5-6 моль восстанавливающего агента на каждый 1 моль соединения формулы (1). Восстановление можно осуществлять как в водном, так и в безводном инертном растворителе, таком как линейные или циклические простые эфиры, например этиловый эфир, тетрагидрофуран, диметокси" этан, диоксан, алифатические или ароматические углеводороды, такие как Й-гептан или бензол, или галоидированные углеводороды, например хлористый метилен, или гидроксилсодержащие растворители, например метанол, этанол или изопропанол, или смеси этих растворителей.Температура реакции может меняться от -40 С до точки кипения использованоного растворителя, но предпочтительно температура находится в интервале от -20 до +25 С.Это восстановление приводит к смесиОН ОН двух эпимеров 5(-С - ) и р(г )"Нспиртов, из которой могут быть выделе-ны отдельные эпимеры, если это желательно, путем Фракционной кристаллизации, например, из диэтилового эфира, н-гексана, Н -гептана, циклогексана, но предпочтительно с помощью хроматографии или на силикагеле, или на силикате магния, хроматографии на колонке илипрепаративной тонкослойной хроматографии, элюируют например, хлористым метиленом, .этиловым эфиром, изопролиловым эфиром, этилацетатом, метилацетатом, бензолом, циклогексаном или их смесями или же разделение про-. водят с помощью высокоскоростной жидкостной хроматографии.Превращение соединения формулы (1), в которой Й и й, взятые вместе, - оксогруппа; У - -СН02-, где 2 2 имеет указанные выше значения в соединении формулы 1, в которой Один из Й и Йу - С 1-0-алкил, Сд- алкенил,. С-С-алкинил или арил, проводят путем обработки реактивом Гриньяра формулы ЙИдНа 2, где На - галоид; предпочтительно бром или йод, й - С 1-0-алкил, С-С-алкинил,9 97872 Съ-С 6-алкенили или арил, предпочтительно метил, винил, этинил, Фенил.Реакцию Гриньяра проводят с 1,05- 2 моль магниевого производного на каждый моль кетона, в безводном раст-ворителе, который может быть линейным или циклическим простым эфиром, например этиловым эфирбм, тетрагидрофураном, диоксаном, диметоксиэтаном, или алифатическим или ароматическим углеводородом, например н-гептаном, н-гексаном, бензолом, толуолом, при -70 С до температуры кипения использованного растворителя, Предпочтительно температура реакции находится в .З интервале от -60 до +10 ОС.Получение простого эфира соединения формулы (1), где У - СН = Сгг, где г имеет указанные значения; один из В и В - гидроксил, а дру вгой - водород, С-С 6-алкил, С-С- алкенил, С-СЬ-алкинил или арил, чтобы получить соединение формулы (1),8 котороЙ У - СН = Сг 2, где г 2 имеет , указанные значения, один из й и й-алкокси- или аралкокси, другой- водород, С 1-С-алкил, С 2-С-алкенил, С-С-алкинил или арил, может быть осуществлено, например, при взаимодей ствии соответствующего диазоалкана в ф присутствии катализатора, такого как фторборная кислота или трехфтористый бор, в среде органического растворителя, такого как хлористый метилен,или путем взаимодействия гидроксильной группы в свободном виде или в виде соли, с алкил- или аралкилгалоидом в присутствии основания, такого как окись серебра в среде такого растворителя, как диметилсульфоксид или 40 диметилформамид.Соединения формулы (1) обладают гипотензивной активностью на млекопитающих и отличаются более высокой химической стабильностью, 4Из-за гипотензивного и сосудорасс ширяющего действия соединения формулы (1) являются полезными для лечения гангрены нижних конечностей, при нарушениях периферических заболеваний 1 сосудов, при профилактике и лечении таких болезней, как флебиты, гепаторенальный синдром, артериальная проходимость, непрепятствующая брыжеечная ишемия, артриты и ишемические изъявления ног.Среди соединений общей формулы (1), 6( Н-производные обладают высокой противоагрегирующей способностью, и по 5 1 Оэтому являются особенно полезными средствами для ингибирования скопле-. ний тромбоцитов, для профилактики и лечения тромбозных образований и для уменьшения слипаемости тромбоцитов, для .лечения и профилактики тромбозов и инфарктов миокарда, при лечении атеросклероза, а также при всех синдромах,.этиологически основанных или ассоциированных с нарушением баланса липидов или гиперлипедемией, а также для лечения герпартритов, для профилактики мозговых ишемических эпизодов и для долгосрочного лечения после инфаркта миокарда.Соединения общей формулы (1) являются также полезными для стимуляции родов, для изгнания мертвого зародыша у беременной самки (как для людей, так и в ветеринарии), не обладают такими нежелательными побочными действиями природных простагландинов как понос и рвота.Эти соединения расширяют шейку матки, облегчая терапевтический аборт.Соединения общей формулы (1), в особенности соединение д 1-6 р Н,9 с- -окись-м-хлорфенокси-ы -тетранор, обладают также способностью влиять на образование желтого тела и, следовательно, являются полезными для контроля оплодотворения.Цитопроектированная способность является общей отличительной чертой для всех соединений формулы (1).Соединения общей формулы (1) являются полезными также для лечения обструктивных бОлезней дыхательных органов, таких как бронхиальная астма, так как они обладают значительной бронхорасширяющей активностью.П Р и м е р 1. К раствору 1,0 г д 1-5 р -гидроксиметило,4 о(-дигидроксициклопентан о -уксусная кислота-у-лактон-П-фенилбензоата в 8 мл бензол-ДМСО (75/25) добавляют при перемешивании 0,89 г дициклогексилкар. бодиимида, При комнатной температуре добавляют 1,42 мл раствора трифторацетата пиридиния, полученного из 1 мл трифторуксусной кислоты и 2 мл пиридина, доведенного до объема 25 мл с помощью смеси бензолдиметилсульфоксид(ДМСО) в соотношении 75/25. Через 3 ч добавляют 19 мл бензола и смесь по каплям обрабатывают раствором 0,3 г дигидрада оксалиновой кислоты в 3,8 мл воды, Приблизительно через 15 мин перемешивания смесь отфильтро11 97872вывают и органическую фазу промываютводой до нейтральной реакции, концентрируют до объема 2 мл и затеи разбавляют 5 мл изопропилового эфира.Продукт выделяют Фильтрацией и пере 5кристаллизовывают из изопропиловогоэфира с получением 0,8 г б 1-5)Ь -формил"2 о 14 о-дигидроксициклопентано-уксусная кислота- лактон-и-фенилбензоата, т. пл. 129-131 С, Раствор800 мг этого соединения в 2,8 мл безводного метанола обрабатывают 0,62 млметилортоформиата и 18 мг моногидратаи-толуолсульфокислоты. Через 1 ч добавляют 0,01 мл пиридина и растворвыпаривают досуха. Остаток растворяютв этилацетате; промывают 1,0 н,раствором МаОН и затем насыщенным раствором МаС 1 до нейтральной "реакции. Растворитель отгоняют при пониженномдавлении и остаток перекристаллизовывают из метанола с получением 800 мгб 1-5 р -диметоксиметилЫ,Ы дигидроксициклопентаноЬ-уксусная кислота"лактон-п-фенилбензота, т.пл. 108-11 Оо С,60 мг К СО добавляют к растворуэтого вещества в 5,6 мл безводногометанола. Через 4 ч перемешиванияпри комнатной температуре растворотфильтровывают, затем,его упариваютдо малого объема и подкисляют насыщенным раствором МаН РО 4. Метанолотгоняют и остаток переносят в этилацетат. Его пРомывают насыщенным Рд 35створом МаС 1 до нейтральной реакции,сушат над безводным Ма 0+, фильтруют и выпаривают при пойиженном давлении с образованием 480 мг д 1-5)о-диметоксиметило,М.-дигидроксициклопентано-уксусная кислота- лактона.Раствор этого вещества в 4 млСНС 0 обрабатывают 0,32 мл 2,3-дигидропирана и 4,8 мл и -толуилсульфокислоты. Через 4 ч пребывания при.комнатной температуре добавляют пиридин и раствор выпаривают при пони"женном давлении. Сырой продукт реакции отфильтровывают на 5 г силикагеляс помощью смеси циклогексан/этиловыйэфир (50/50) вкачестве элюента собразованием 380 мл д 1-5 р-диметоксиметило,4 оЬ-дигидроксициклопентаноЬ"уксусная кислота-) лактон-тетрагидропиранилового эфира. Используяв качестве исходного вещества 4-эфир5 р-диметоксиметилоМ-дигидроксициклопентанА-уксусная кислота-)-лактона, например 4-п-фенилбензоат,5 12т, пл, 128-130 оС, ГоОр -85 о. или 4-эфир 5 с-гидроксиметил,4 р-дигидроксициклопентано(;уксусная кислота - лактона, например 4-п-фенилбензоат, т. пл. 127-129 С,Ы 3 = +84,5По аналогичной методике получают следующие вещества: 5 р-диметоксиметилЫ.,4 с дигидроксициклопентаноЬ -уксусная кислота- лактон-тетрагидропираниловый эфир и 5 Ы-диметоксиметил,4-дигидроксициклопентано- -уксусная кислота- лактон-тетрагидропираниловый эфир. бсли вместо 2,3-дигидропирана используют 1,4-диокс-ен, получают соответствующие производные 4-диоксанилового эфира.П р и м е р 2. Раствор 216 мг 5 р-диметоксиметилс,4 сЬдигидроксициклопентано-уксусная кислоталактона, 1.о 3 р = -16, И 3365 ф= = -48 (С = 1,0 СНС 1), а 1,6 мл диметилформамида обрабатывают 0,3 мл триэтиламина и затем 291 мг диметил -трет-бутилхлорсилана. Через 1 ч смесь разбавляют 8,3 мл воды и экстрагируют гексаном, Органическую фазу промывают водой и сушат над Ма 50 с образованием 310 мл 58-диметоксиметило,4 о дигидроксициклопентан-.1 оЬ -уксусная кислота-у-лактон-диметил-трет-бутилсилилового эфира. П р и м е р 3. К раствору д 1-,5 В -гидроксиметилЫ,4 о-дигидроксициклопентанЫ-пропановая кислота-У.лактон -4-и-Фенилбензоата ( г) в Ц мл смеси бензол:ДМСО (75:25) добавляют.0,86 г дициклогексилкарбодиимида и. затем 1,37 мл свежеприготовленного трифторацетата пиридиния(см. пример 1).Через 3 ч добавляют 18 мл бензола, затем по каплям раствор 0,29 г дигидрата оксалиновой кислоты в 3,7 мл воды, Через 15 мин перемешивания дициклогексилмочевину удвляют фильтрацией и органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции. Затем эту фазу концентрируют до объема приблизительно 2 мл и добавляют изопропиловый эфир, Получают 0,.793 г д 1-5 р-формил- -2 Ы,4 Ы-дигидроксициклопентанЫ-.пропионовая кислота-у-лактон-и-Фенилбензоата.Раствор 780 мг этого вещества в 2,7 мл безводного метанола обрабатывают 0,59 мл метилортоформиата и 17,3 мг и "толуолсульфокислоты. Приблизительно через 1 ч добавляют0,01 мл пиридина и раствор выпаривают13 978 досуха, Остаток переносят в этилацетат; органическую фазу промывают 1 н.раствором йаОН и затем насыщенным раствором КаС 1 до нейтральной реакции. Выпаривание досуха дает 769 мг д 1-5 ь-диметоксиметилс,Ы- -дигидроксициклопентанс-пропионовая кислота-)-лактон-п-фенилбензоата. Это вещество растворяют в 5,4 мл безродного метанола и добавляют 75 мгК СОЗ, После 4 ч перемешивания при комнатной температуре и Фильтрации раствор упаривают до небольшого объема и подкисляют насыщенным раствором КаНРО. Метанол выпаривают и водную Фазу обрабатывают этилацетатом затем органическую Фазу промываютЭ насыщенным раствором ЙаС до нейтральной реакции; сушат Ма 50, и выпаривают в вакууме с образованием д 1-5 р-диметоксиметилЫ,кб-дигидроксициклопентанЫ-лропановая кислота лактона, Раствор этого вещества в 4 мл СН О 2 обрабатывают 0,3 мл 2,3- -дигидропирана и 4,5 мг и -толуилсульфокислоты. Через 4 ч при комнатной температуре добавляют 0,01 мл пиридина и раствор выпаривают досуха. Продукт реакции очищают на силикагеле, используя в качестве элюента смесь циклогексана с этиловым эфиром (50:50) с образованием 480 мг д 1-5 р-диметоксиметил-М,4 д дигидроксициклопентано.-пропановая кислота-) лактон-тетрагидропиранилового. эфира,безводного метанолаобрабатывают1,74 мл метилортоформиата и 52 мги-толуилсульфокислоты. Приблизительно через 1 ч добавляют 0,04 мл пиридина и раствор выпаривают досуха.Остаток переносят в этилацетат ипромывают 1 н.раствором МаОН и затемнасыщенным раствором йаС 1 до нейтралыной реакции. Выпариванием в вакуумеО получают 1 г 5 р-диметоксиметилоЬ-гидроксициклопентан-Ыгуксусная кислота- лактон, Го 3 = -16По аналогичной методике из 5-формипсб.гидроксициклопентан-о 1% -пропионовая кислота-Флактона получают 5 р-формилдиметоксиметило-гиддроксициклопентанЫ-пропионовая кислота-у-лактон,П р и м е р 5. К раствору 960 мг6,1-5-диметоксиметило,4 о 1-дигидроксипентанс-уксусная кислота- лактон-тетрагидропиранилового эфирав 16 мл толуола, охлажденному до-70 С, добавляют 8,5 мл 0,5 н.растр вора диизобутилалюминийгидрида в толуоле, в течение 30 мин. В течениепоследующих 30 мин при перемешиваниипри -70 по каплям добавляют 10 мл2 М толуольного раствора изопропанола. Раствор нагревают до 0 С и обрабатывают 3 мл 303-ного растворайаНРО,1. Через 1 ч перемешивания добавляют 12 г безводного йа 50. Фильтрацией и выпариванием растворителя3получают 900 мг 41-5 р-диметоксиметил-М,4 сЬ-дигидроциклопентанс-этаналь-р.лактол-тетрагидропираниловогоэфира,П р и м е р 6, Следуя методикепримера 5, раствор 400 мг 5 р-диметоксиметилс,4 -дигидроксициклопентано-уксусная кислота-у-лактон"-диметил-трет-бутилсилилового эфирав 11 мл толуола, охлажденный до -70 С,45обрабатывают добавлением по каплям.5,9 мл 0,5 М толуольного растворадиизобутилалюминийгидрида с образованием 0,43 г 5 р-диметоксиметилс 6,4 с-дигидроксициклопентанЫ-этаналь- лактол-диметил-трет-бутилсилило 0вого эфира.П р и м е р 7. В атмосфере азотараствор 629 мг 5 р диметоксиметилЫ,4 с-дигидроксициклопентанЫ-пропано"вая кислота-сА-лактон-тетрагидропиранилового эфира в 11 мл толуола,охлажденный до -70 С, обрабатывают,добавляя по каплям 5,9 мл 0,5 М толуольного раствора диизобутилалюмиИспользуя в качестве исходных веществ 4-эфир 5/-гидрокси-метило,4 с-дигидроксициклопентано-пропановая кислота- лактона и 4-эфир 5 Ы-гидроксиметилр,4 Ь.дигидроксициклопентан-пропановая кислота-у-лактона (например, 4-д-фенилбензоат), поаналогичной методике получают следующие вещества: 5-диметоксиметило,Ы-дигидроксициклопентанЫ-пропановая кислота-длактон-тетрагидропи-.раниловый эфир; 50-диметоксиметилр,4-дигидроксициклопентан-пропановая кислота-длактон"4-тетрагидропираниловый эфир,Если вместо 2,3-дигидропирана используют 1,4-диокси-ен, то получаютсоответствующие производные 4-диоксанилового эфира.П р и м е р 4. Раствор 1 г 5/фг97872нийгидрида. Через 30 мин при -70 ССпо каплям добавляют 10,9 мл 2 М толуольногь раствора изопропанола. Температуру повышают до ОфС и добавляют2 мл 303-ного МаНРО . Через 1 ч перемешивания добавляют 3,3 г безводного Ма ЬО, и смесь фильтруют. Выпаривание органической Фазы в вакууме дает 620 мг 5/- диметоксиметило(.Ы-дигидроксициклопентано-пропаналь 16"с-лактол-тетрагидропираниловогоэФира.П р и м е р 8. Используя, одну изметодик, описанных в примерах 5-7,получают 4-ацеталь(4-тетрагидропираниловый эфир; 4-диоксаниловый эфир)и 4-диметилбутилсилиловый эфир следующих соединений: 5 р-диметоксиметил- -2 Ы,4 СЬдигидроксициклопентан"10-этаналь-у-лактол, а также его оптически 2 оактивную форму (или пай-форму); 5 о- -диметоксиметил,4 ф-дигидроксициклопентанр-этаналь-у -лактол (или епс-форму); 5(-диметоксиметило( Ы-дигидроксициклопентано-пропаналь-с-лактол в его д 1 оптически активной форме (или пат.); 50-диметоксиметил- "2,4-дигидроксициклопентанр-пропаналь-с-лактол (или епС-форму).П р и м е р 9. 0,29 мл абсолют- зо ного этанола в 3,5 мл толуола по каплям добавляют к раствору 5 х 10 моль натрий (2-метоксиэтокси)-алюминий гидрида, 1,4 мл 704-ного бензольного раствора, разбавленного 5 мл толуола и охлажденного до 0 ОС. 8,2 мл полученного таким образом раствора. добавляют.при -30 С к 0,98 г д 1-5 р-бензилоксиметило(,- гидроксициклопентанс -пропионовая кислота-о=лактона в 22 мп 4 о . толуола, Через 45 мин избыток реагента охлаждают 6 мл 0,5 М толуольного раствора изопропанола. Смесь нагревают до 0 С, добавляют 4 мл 303-ного МаНРО,1 и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. Неорганические соли удаляют фильтрацией и раствор выпаривают досуха с образованием 0,94 г д 1-5 -бензилоксиметилоЬ-гидроксициклопентан(-пропанол-У-лакто.ла. Используя описанную выше методику или однуиз методик примеров 4-7,из соответствующих -лактонов получают следующие соединения: 5 р-бензилокси 5% метилсЬ-гидроксициклопентан с(;- -этаналь-у-лактол; 5 -бензилоксиметилс-гидроксициклопентанс-пропа 5 16наль-З-лактол 1 55-диметоксиметилс 4- -гидроксициклопентанЫ"этаналь -лактол; 5 р-диметоксиметилЫ-гидроксициклопентане-пропанальлак.тол.П р и и е р 10. При перемешиваниь,и внешнем охлаждении для поддержаниятемпературы реакции 20-22 С раствор1,05 г трет-бутилата калия в 1 О млДИСО по каплям добавляют к раствору1,8 г 4-карбоксибутил-трифенилфосфонийбромида и 0,38 г 5/5-диметоксиметилЫ,Ы-дигидроксициклопентанЫ-этаналь"."лактол-тетрагидропиранилового эфира. После добавления смесьвыдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем разбавляют16 мл смеси лед - вода. Водную фазуэкстрагируют эфиром (5 х 8 мл) исмесью эфира с бензолом (70:30,5 х 6 мл); неорганические слои послеэкстракции 0,5 М раствором МаОН (2 хх .10 мл) отбрасывают, Объединеннующелочную водную Фазу подкисляют дорН 4,8 303-ным МаНРО, и затем экстрагируют смесью этиловый эфир; пентан(1:1; 5 х 15 мл); из объединенных органических Фаз после сушки МафО, иудаления растворителя получают 0,45 г5-. цис-(2 с,4 о-дигидроксир-диметоксиметилциклопентан-.1 о-ил)гепт-еновая кислота-тетрагидропиранилового эфира. Его в свою очередьпревращают в соответствующий метиловый эфир обработкой раствором диазометана в эфире. Аналитический образецготовят адсорбцией 100 мг сырого продукта на 1 г силикагеля и элюированием смесью бензол:этиловый эфир (85:15) . ЯМР: С С 5 4 Ь м,д (мультиН Иплет),П р и м е р 11. В безводной атмосфере азота суспензию 0,39 г 75 Ф- ной масляной дисперсии Май в ДМСО (13,5 мл) нагревают до 60"65 С в течение 3 -. ч. После охлаждения до комнатной температуры и при поддержании температуры реакционной смеси 20- 22 оС в указанном порядке добавляют следующие растворы: 2,66 г 3-карбоксипропилтрифенилфосфонийбромида в 6 мл ДМСО и О,б г 5-диметоксиметило,4 с дигидроксициклопентано;пропаналь-о-лактол-тетрагидропиранилового эфира в 3 мл ДМСО. Смесь перемешивают в течение 3 ч и затем разбавляют 35 мл воды. Водную фазу экстра17 978725 18 иром (5 х 12 мл) пенто-ил)-гепт-еновая кислота эфир бензол (70:30, -4 -тетрагидропиранилового эфира в ненный органический 5 мл метанола добавляют к 0,84 г ацеторной экстракции тата ртути в метаноле. Через 30 мин ОН (2 х 15 мл) от при комнатной температуре, при переенный щелочной вод- мешивании и внешнем нагревании добавсляют до рН 4,3 ляют раствор 250 мг боргидрида натрия твором МаН 2 РО, и в 2 мл воды. Через 20 мин перемешию этиловый эфйр: вания смесь подкисляют до рН 6,5 водазованием, после 1 в ным раствором мононатрийфосфата, .мельной реакции, су- танол отгоняют в. вакууме, и остаток ния растворителя,. переносят в смесь вода/этиловый эфир, о(,4 о(-дигидрокси- Из органической Фазы после удаления л-циклопенто-. растворителя получают 1,02 г 5-(6 кислоты, После 1 ф -экзо-диметоксиметил-эндо-гидрокси- аном получают соот- -2-окса-бицикло3,3.0 )октан-ил)- вый эфир. -пентановой кислоты. метиловый эфир. Иетиловый эфир -7-тетрагидропиранилового эфира. гируют этиловым эфи смесью этиловый7 х 12 мл). Объедиэкстракт после пов0,5 н.раствором йабрасывают, обьединный экстракт подки30-ным водным расэкстрагируют смесьпентан (1:1) с обрпромывки до нейтрашки Ма 30, и удале0,71 г 4-бис-(2-ил)-гепт-еновоиобработки диазометветствующий метилоПримерследующих кислот получают из лактолов, следуя методикам примеров 4-8, 20 в результате обработки реагентом Виттига (получен из 4 /карбоксибутил.трифенилфосфонийбромида или 3-карбоксипропилтрифенилфосфоний бромида) и последующей этерификации диазометаном, в виде оптически активных форм:4-бис-.7-(2 о(-гидрокси/ь-бензилоксиметилциклопентс-ил,(-гепт- (-еновая кислота, метиловый эФир-тетрагидропиранилового.эфира в 6 млтетрагидрофурана добавляет к раствору 1,26 г ацетата ртути .в 4 мл воды,разбавленной 4 мл ТГФ. Смесь перемешивают в течение 1 - ч до прекращения2выпадения осадка, Затем добавляют180 мг боргидрида натрия (в 2,5 млводы) и полученную смесь перемешиваютв течение 30. мин, Раствор отделяютот осадка, который затеи промываютТГФ. Водно-органический раствор концентрируют при пониженном давлениии остаток экстрагируют этилацетатом.Объединенный органическии экстрактпосле промывания водой до нейтральной реакции и после отгонки растворителя дает 0,98 г 4-(7-экзо-диметоксиметил-эндо-гидрокси-окса-бицикло"(.3,4,0 )нонан-ил)бутановой кислотыметиловый эфир-тетрагидропиранилового эфира,П р и м е р . 15. Используя в качестве исходных веществ эфиры, полученные согласно описанному в примерах 9, 11, по реакции с солью ртути и последующим восстановительным димеркурированием, согласно методике, описанной в примерах 13 и 14, получают следующие бициклические производные;5-(6-экзо-бензилоксиметил-окса-бицикло 3, 3 1 октан-ил) -пентановой, кислоты метиловый эфир;5-(6-экзо-диметоксиметил-окса-бицикло 3,3,0)-октан-ил) -пентановой кислоты метиловый эфир;