Способ получения диэтилового эфира е-4-2-(3-трет-бутокси 3-оксо-1-пропенил)фенил-1, 4-дигидро-2, 6-диметил-3, 5 пиридиндикарбоновой кислоты

,си,о который пониж жет быть испоЦель изоб ве известного вого хим ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ О ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТ ПРИ ГКНТ СССР ОПИСАНИЕ И(72) Клаудио Семераро, Диноеле Пьераккиоли, ДжованниАлэн Дэвид Бортвик (6 В)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДЭФИРА /Е/-4- Г 2-(3-ТРЕТ-БСО-П РОПЕ Н ИЛ) Ф Е НИЛ -2,6-ДИМЕТИЛ,5-ПИ РИДИНОВОЙ КИСЛОТЫ(57) Изобретение относитсяческим соединениям, в частн Изобретение относится к чения нового химического с а 1,4-дигидро-пиридин диэтилового эфира /Е/-4-2 и-оксо-и ропе н ил)фен ил ,б-диметил,5-пиридинд ислоты формулы ст Сн, (с) ает кровяное давление, и моьзовано в медицине. етения - разработка на оснометода способа получения ноического соединения,166058 О А нию диэтилового эфира /Е/-4-2 2-(3-трет-бутокси-оксо-пропенил)фенил -1,4-дигидро,6-диметил,5-пи ридиндикарбоновой кислоты, который понижает кровяное давление. Цель - разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут реакцией трет-бутилового эфира /Е/- 3-(2-формилфенил)-2-и ропеновой кислоты с этиловым эфиром 3-аминокротоновой кислоты при температуре от -70 до +30 С в присутствии кислотного катализатора, выбранного из алкановой кислоты, галогеналкановой кислоты, пиридиниевой соли алкановой или галогеналкановой кислоты, щавелевой кислоты, алкансульфоновой кислоты, арилсульфоновой кислоты или тетрагалогенборной кислоты. обладающего полезными фармакологическими свойствами.П р и м е р 1. трет-бутиловый эфир /Е/- 3-(2-формил-фенил)-2-пропеновой кислоты (И).Раствор трет-бутилового эфира трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты (54,7 г) в сухом дихлорметане (100 мл) добавляют в раствор орта-фталевого альдегида (19,3 г) в сухом дихлорметане при 0 С в течение 15 мин. Растворитель выпаривают, а масло извлекают диэтиловым эфиром, Твердую окись трифенилфосфина отделяют фильтрацией, промывают эфиром, а фильтрат выпаривают до сухого состояния, в результате чего получают желтое масло (36 г), которое элюируют на колонне с силикагелем (петро1660580 Кислота В ыход соединения (1),%Трихлоруксусная кислота 51Трифторуксусная кислота 50Трифторацетат пиридиния 375 Метансульфоновая кислота 25и-Толуолсульфоновая кислота 25Тетрафторборная кислота 18Щавелевая кислота 12Соединениеиспытано на противоги 10 нертоническую активность на самцах крыс,у которых спонтанно повышалось кровяноедавление, Сравнение проводили с нитрендипином. Соединение(1) и нитрендипин вво, дили через рот и влияние на кровяное15 давление измеряли с помощью процедурыпережатия сосудов хвоста. Каждое соединение вводили животному в трех различныхдозах. Максимальную реакцию измерялидля каждой дозы, Затем определяли дозу,20 необходимую для достижения 25% снижения кровяного давления у животного с использованием анализа линейной регрессии.При испытаниях ЕД 25 соединениясоставйла 0,3 мг/кг, тогда как ЕД 25 нитренди 25 пина составила 11,4 мг/кг. Следовательно,соединение (1) в 30 раз активнее нитрендипина. Соединение (1) нетоксично на уровнетерапевтически активных доз,Таким образом, предлагаемый способ30 позволяет синтезировать соединение(1),обладающее высоким противогипертоническим действием,Формула изобретенияСпособ получения диэтилового эфира35 /Е/-4-1.2-(3-трет-бутокси-оксо-пропенил)фенил,4-ди гидро,6-диметил,5 пиридиндикарбоновой кислоты формулы о т л и ч а ю щ и й с я тем, что трет-бутиловый5 эфир /Е/-3-(2-формилфенил)-2-пропеновой кислоты формулы-70 15П р и м е р 4. Раствор 0,2 мМ(П) и 0,4 мМ 5 этил-аминокротоната в этаноле (1,5 мл) перемешивают при 0 С и затем в течение 30 мин добавляют раствор кислотного катализатора (0,5 мМ) в этаноле (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч 5 при ОС, а затем еще 16 ч при -20 С. Из реакционной смеси выделяют аликвоту (25 мкл), разбавляют дихлорметаном и посредством ВЭЖХ определяют выход соединения (1): С=С О- 0(СН з НО 11С-О - СН СН3 лейный эфир - диэтиловый эфир в соотношении 7:3), в результате получают соединение (11) в виде бесцветного масла (21,4 г).П р и м е р 2, Диэтиловый эфйр /Е/-4- Г2-(3-трет-бутокси-оксо-про пенил)фен ил -1,4-ди гидро,6-ди метил,5-п и риди н ка рбоновой кислоты (1).Этил-аминокротонат (24 г) добавляют в раствор 21,4 г соединения (1) в уксусной кислоте при комнатной температуре. Красный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, затем сливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, затем водой и сушат над сульфатом натрия, В результате выпаривания растворителя получают темное масло, которое элюируют на колонне с силикагелем (дихлорметанэтилацетат в соотношении 9;1), Соединение (1) получают в виде белого твердого вещества (3,6 г), которое подвергают рекристаллизации из этилацетата, т, пл. 173 - 175 С.П р и м е р 3, Приготавливают растворы 476,6 мг соединения (И) в этаноле (10 мл) и 1,3013 г атил-аминокротоната в этаноле (10 мл). В пробирки, содержащиеся при -70, -20, О С и при комнатной температуре, добавляют аликвоты (2 мл) соединения (11), Затем к каждому раствору добавляют трифторуксусную кислоту (0,53 мм) в этаноле (0,5 мл) и атил-аминокротонат (104 мг) в этаноле (0,8 мл), Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч, Затем добавляют раствор насыщенного бикарбоната натрия (1 мл). Полученную реакционную смесь разбавляют путем добавления этанола до общего обьема 10 мл. Выход целевого соединения , присутствующего в реакционной смеси, определяют при помощи ВЭЖХ с использованием гиперсиловой насадочной колонки (25 х 0,5) и подвижной фазы дихлорметан - этанол (99,5:0,51: Реакционная температура ВыходцС соединения,%Комнатная температура, 21 О 47 подвергают взаимодействию с этиловым .эфиром 3-аминокротоновой кислоты формулы О ЯБЗ.при температуре от -70 до +30 С в присутствии кислотного катализатора, выбранного из алкановой кислоты, галогеналкановой1 ббОЬЫО Составитель И.БочароваТехред М,Моргентал Корректор Чф.Малец Редактор А,Огар Заказ 1859 Тираж 251 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул,Гагарина, 101 кислоты, пиридиниевой соли алкановой или галогеналкановой кислоты, щавелевой кислоты, алкансульфоновой кислоты, арйлсульфоновой кислоты или тетрагалогенборнойкислоты.