Способ получения -(трет-бутиламинометил)-3, 4 дихлорбензил-тиоацетамида или его солей

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 323/60 //А 61 К, 31/ 51)5 С ПИСАНИЕ АТЕ Эксперимент Химия, анические 2, с, 4179-00-галогениртов в хлорористого иров взас серу" и получение онильных- .3-(-гЕН-С(СН разработка спороизводныхиззилтиоуксуснойладали большейфумарат 6-( )-3,4-дихлорили его солей, ,использованы в антидепрессанто повышающие аппеВ литературе вторичных амино оторые могут ерапии .в кач и как средс ть ве тит,описано.,получвзаимодейств ва,. е и ГОСУДАРСТ 8 ЕННЫЙ НОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯПРИ ГННТ СССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЫАМИНОМЕТИЛ)"3,4-РИХЛОРБЕАЦЕТАМИОА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ аюЯОпи 173633 БРЕТЕНИЯ(О(-трет-бутиламинометил)"3,4-дихлорбензил -тиоацетамида или его солей,которые могут быть использованы вкачестве антидепрессантов и средств,повышающих аппетитЦель - созданиеновых более активных соединений. Синтез ведут реакцией 1"(3,4"дихлорфенил)-2-бромэтанола с трет-бутиламином. Полученный аминоспирт обрабатывают хлористым тионилом до хлораминопроизводного, которое конденсируютс метилтиогликолатом. Образующийсяпри этом эфир подвергают амжонолизуи выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, Новые соединения проявляют антидепрессивный эффектв дозах е несколько раз слабее,чем известный аналог, и увеличивают аппе- .тит в 7-11 раз. первичного амина с алк дами, преобразование с производные с помощью х тионила, получение тиоэ имодействием галогенидо содержащими соединениям амидов из аммиака и кар соединений,Цель изобретениясоба получения новых и класса.М-аминометилбен кислоты, которые бы об активностью, а именно -(изо-пропиламинометил3 173бензил 1-тиоацетамида использующийся .по тому же назначению,Поставленная цель достигаетсясогласно способу получения укаэанного соединения или его солей, который основан на известных реакциях,.Способ осуществляют следующим образом,1-(3,4-Дихлорфенил)-2-бромэтанолподвергают взаимодействию с трет-бутиламином, полученный аминоспирт обрабатывают хлористым тионилом дохлораминопроизводного, которое кон. денсируют с метилтиогликолатом и.образукщийся приэтом эфир подвергаютаммонолизу и выделяют целевой продуктв свободном виде или в виде соли,П р и м е р. Получение хлоргидрата-(трет-бутиламинометил)-3,4-дихлорбензил )-тиоацетамида.1, Получение хлоргидрата 2-(трет-бутиламино) -1-(3,4-дихлорфенил)этанола,60 г (0,22 моль) 1-(3,4-дихлорфенил)-2-бромэтанола в растворе в20 мл этанола добавляются в растворе80 мл третичного бутиламина в 200 млэтанола, После 48 ч при 20 С и 3 чс обратным холодильником осуществляютвыпаривание досуха под вакуумом, во зобновляют операцию с ИаОН И извлекают в эфире, извлекают его с НС 1 2 Мосаждают с концентрированной ИаОНобезвоживают, промывают с водой, сушат, Получают основание (Т,пл,= 111 С) с выходом 801 основание врастворе в этилацетате преобразуетсяколичественно в хлоргидрат добавлением солянокислого этанола (Т,пл.(О, 192 г-атом) натрия в 250 мл метанола, затем 10 мл (0,1 моль) метил 6337 4тиогликолЯта и 30, г (0,096 м ль)хлоргидрата полученного по и. 2 хлорпроизводного, После 1/2 ч при 20 ОС5нагревают в течение 3 ч с обратныйхолодильником, Фильтруют ИаС 1 выпаривают фильтрат под вакуумом, повто-,ряют операцию в эфире промывают сводой, извлекают с 100 мл НС 1, осаждают без нагревания с концентрированной ИаОН извлекают с эфиром, промывают с водой, сушат, Фильтруют, подкисляют с солянокислым этанолом,обезвоживают, промывают с эфиром .иэтилацетатом и сушат, Получают хлоргидрат эфира (Т. пл. = 154-155 С) свыходом 683,Получение хлоргидрата Ы -(трет-бутиламинометил)-3,4-дихлорбензил- "тиоацетамида,159 г (0,04 .г) хлор 1 идрата полученного по п,3 в растворе в 200 млметанола обрабатывают с 80 мл 284"ного аммиака.После 24 ц в контакте выпариваютспирт, добавляют 50 мл НС 1, фильтруют на угле, осаждают с концентрированной МаОН извлекают с эфиром, сушат, фильтруют и подкисляют с соля 30нокислым этанолом обезвоживают промывают с этилацетатом и повторно кристаллизуют в ацетоне,Получают соединение с выходом 424.Это порошок белого цвета, растворимый. в воде и спиртах, нерастворимый35 в эфире, этилацетате и плавится притемпературе 176 С,Ниже приведены фармакологическиеи токсикологические результаты, показывающие преимущества предлагаемо 40 го соединения (1) по изобретениюпо сравнению с известным (11).Токсичность.Исследование острой токсичностипроведено на мышах подкожно.Ю Соединение 1,Нет смертельных случаев при128 мг/кг, При 256 мг/кг наблюдаютконвульсии, вызывающие смерть за15 мин (три животных иэ трех).50 . Соединение ЕЕ,Нет смертельных случаев при256 мг/кг, но наблюдаются конвульсииу одной мыши из трех. При 512 мг/кготмечают успокоение, затем конвуль 55 сии, вызывающие смерть (три животных из трех),Соединение 11 в лучшем случаедважды менее токсичный, чем соединение 1,(В этих выводах эффект + соответствует началу эффекта, тогда как эффект- очень четкий эффект),Эти результаты показывают акЮтивность соединения 1 при дозах в32 раза более слабых, чем соединение 11 в этих испытаниях которыеявляются обычными испытаниями длявыявления антидепрессивного эффекта.Воздействие на поведение отчаяния.Полчаса спустя после введения подкожно испытуемого продукта помещаютпартиями по шесть мышей в вырытойяме, заполненной водой, Определяютснижение неподвижности под действиемиспытуемого продукта,Соединение(1) (11 )35Минимальная доза, снижающаяпродолжительность непод 40вижности 4 мг/кг 32 мг/кгРезультаты показывают эффект соединения 1 при дозах в 8 более слабыхв этом испытании, которое подтверждает антидепрессивный эффект.Воздействие на сон барбитурами,45.Полчаса спустя после примененияподкожно в брюшину испытываемого продукта партиям мышей барбитал(220 мг/кг),Определяют минимальную дозу, которая снижает продолжительность сна сбарбиталом,СоединениеМинимальная доза мг/кг. 32 мг/кг7Это испытание показывает стимулирующий эффект при дозе 4 мг/кг для предлагаемого соединения, которое способствует приему пищи у животных и может следовательно использоваться для повышения аппетита у человека и животного.Проводят исследование на крысе по воздействию предлагаемого соединения на прием пищиДля исследования используют крыс самцов ЗргаВце Эаю 1 еу в возрасте 90 дн и весящих в среднем 374 г в первый день измерений, Эти крысы поме. щают в отдельные клетки за 22 дня до начала измерений, Животные питаются ай 1 Ьйош по режиму Экстралабо М 20 и постоянно имеют воду, сколько хотят, Животные выдерживаются при световом цикле, включающем 8 ч темноты и 16 ч света, Испытуемое соеди- нение в физиологическом растворе (ИаС 1 при 9/1000), а также плацебо образованное физиологическим раствором, предписываются для приема интраперитонально в объеме 1 мл/кг,Результаты анализируются в зависимости от времени изменения приема пищи, 4, от приема пищи с плацебо,При использовании предлагаемого соединения увеличивается прием пищи в 7-11 раз по сравнению с известным, Формула изобретения.Способ получения 0(-(трет-бутиламинометил) -34-дихлорбензил-тиоацетамида формулыи - сн-н-сн-ссмн,с (н-ин-ссн или его солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что 1-(3,4-дихлорфенил)- .-2-бромэтанол подвергают взаимодействию с третичным бутиламином, полу-ченный аминоспирт обрабатывают хлористым тианилом до хлораминопроизводного, которое конденсируют с метилтиогликолатом, и образующийся при этом эфир подвергают аммонолиэу и выделяют целевой продукт в свободномвиде или виде соли.