Способ получения замещенных азотсодержащих бициклических соединений, или их кислотно-аддитивных солей, или их стереоизомеров, или смеси стереоизомеров

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИН 5 И 4 С 07 1) 487/04/ 1 К 31 44 ОБР в, или смеогут бытьв качестве ваны в едицинеатазы.активньа. Процинения исп ель - создаингибиторов аро ние новых более указанного клас циклизацией соев сое с ведушей ф нг)г --и - В Тй ц и) ген ил К -Н, фенил С г -С 4-алкил, -С, -С 4-алкил ппа, или их С 4 -С 4 ли С слотн ил, карбо оксикарбо 4 алкилтио аддитивных ГОСУДАРСТБЕННЫИ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИИ СПИ САНИ(72) Ласло Джонстон Браун (ГВ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ АСОДЕРЖАЩИХ БИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ,ИЛИ ИХ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ, ИЛИ СМЕСИСТЕРЕОИЗОМЕРОВ(57) Изобретение касается гетероцилических соединений, в частности ссоба получения замещенных азотсодежащих бициклических соединений общформулы П-Е- СН 4 де К,-Н, С-С 4 алкилш) 1 436878 А солеи, или стереоизоме стереоизомеров,которые где К, - см. выше, один из К 2 и К Нг другой - К, Х - галоген или СН-СООС Н, причем в данном случае К 2 - Н, К, - К 2 Полученное соединение 1: а) при К - Н обрабатывают га 2логен-С-С -алкилфенилом для полученияФК 2-фенил-С-С 4-алкил или б) при К - С-С 4-алкоксикарбонил-С,-С 4-алкил гид ролизуют.для получения К -карбоксиС 1-С 4-алкил, или в) при К -Н обраба-. тывают С, С 4-диалкилдисульфидом для получения К -С-С-алкилтиогруппа. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли с предварительным разделением на оптические изомеры в случае получения рацемата, Новые соединения ингибируют ароматазу при минимальной концентрации 1-30 нмоль/л,что примерно в000 раз меньше, чем у аминоглутедимида,табл.Изобретение относится к получениюновых гетероциклических соединений вВчастности к способу получения соединений общей Формулы5 10 В 1где В., - водород,а опа 0 55 С,-СФ-алкил г л 15ген или циано;К - водород, Фенил-С,-С 4-алкил,карбокси-С-С 4-алкил, С-Салкоксикарбонил-С,-С,1-алкилили С -С-алкилтио, 20 или их кислотно-аддитивных солей, или их стереоизомеров, или смеси стереоизомеров, обладающих свойствами ингибиторов ароматозы.Целью изобретения является созда ние на основе известных методов спо соба получения новых соединений, обладающих ценными Фармакологическими свойствамиеП р и м е р 1. Гидрохлорид 5-( ра-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо (1,5-а)пиридина.Раствор 8,1 г 5-(3-хлорпропил)-1- (пара-цианофенилметил)-1 Н-имидазола в 50 мл тетрагидрофурана охлаждаютодо 0 С. К нему частями прибавляют 7,0 г твердого трет-бутилата калия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч нейтрализуют 107.-ной уксусной кислотой и обраба тывают смесью метиленхлорида и воды, Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магния, выпаривают и получают масло, которое растворя ют в небольшом объеме ацетона и 45 нейтрализуют эфирным раствором хлорис того водорода. При охлаждении получают целевое соединение в виде белого твердого продукта, т.пл. 201-203 С.После обработки соединения 2 И МаОН, хроматографирования свободного соединения на силикагеле этилацетатом и переосаждения его гидрохлоридас помощью ЗЯ эфирного хлористоговодорода точка плавления целевогоо продукта повышается до 209-210 С.Получение исходных соединений.А. 1-Диметилкарбамоил-. (3-триметилсилилоксипропил)-1 Н-имидазол. К суспензии 51,8 г 4-(3-окси-нпропил)-1 Н-имидазола/500 мл ацетонитрила прибавляют 50,0 г триэтиламина. К этой смеси по каплям прибавляют 48,6 г диметилкарбамоилхлорида, После прибавления смесь кипятят с обратным холодильником в течение 21 ч. Раствор охлаждают до 0 С, при этом выпадает в осадок гидрохлорид триэтиламина. К этой смеси прибавляют 50,0 г триэтиламина, а затем 54,0 г хлортриметилсилана, После прибавления перемешивание продолжают в течение 1 ч, Смесь разбавляют равным объемом серного эфира и Фильтруют. Фильтрат выпаривают до масляного остатка, который растирают с серным эфиром и фильтруют для удаления гидрохлорида триэтиламина, Затем этот фильтрат выпаривают и получают целевое соединение (А) в виде масла,Б, 1-(пара-Цианофенилметил)-5-(3- оксипропил)-1 Н-имидазол.Раствор 97,0 г 1-диметилкарбамоил4-(3-три 1 етилсилилоксипропил)-1 Н-имидазола и 72,0 г 1-бромметил-цианобензола в 500 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником 10 ч, Растовор охлаждают до 0 С на ледяной бане и пропускают через него газообразный аммиак в течение нескольких минут. После этого смесь выпаривают в вакууме и получают соединение, которое растворяют в 500 мл 1 И хлористо-водородной кислоты. Раствор оставляют стоять при комнатной температуре в течение 15 мин и затем экстрагируют эфиром, рН водной фазы доводят до 9 с помощью 50%-ного раствора гидроокиси натрия и смесь экстрагируют метиленхлоридом, Метиленхлоридные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают соединение, которое растирают с холодным ацетоном и получают целевое соединение (Б) в виде белого твердого продукта, т.пл. 121-123 С.В. 5-(3-Хлорпропил)-1-(пара-циано фенилметил)-1 Н-имидазол.К раствору 5,2 г тионилхлорида в 80 мл метиленхлорида прибавляют частями 8,4 г 1-(пара-цианофенилмвтил)-5-(З-оксипропил)-1 Н-имидазола. Скорость прибавления регулируют для контролирования образующейся пены. После завершения прибавления раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч, охлаждают на льду, 3 143687фильтруют и получают хлористо-водородную соль целевого соединения (В) ввиде тускложелтого твердого соединения, т,пл. 190-191 . Соль экстрагиру 5ют смесью метиленхлорида и насыщенногораствора бикарбоната натрия. Органические экстракты промывают водой, сушат надсульфатом натрия, выпаривают и получают свободное основание в виде масла,10П р и м е р 2. Гидрохлорид 5-(пара-цианофенил)-5,68-тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридина,Раствор 1,13 г 5-(пара-карбамоилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридина и 1,0 мл оксихлоридафосфора в 30 мл хлороформа кипятятс обратным холодильником в течение15 ч, охлаждают и выпаривают с толуолом. Полученное глясло растворяют в 2030 мл метиленхлоридя, охлаждают до0 С и прибавляют 30 мл охлажденногоФльдом 503-ного раствора гидроокисиаммония, Органическую фазу отделяют,сушат и выпаривают до масла. Фильтрованием через 20 г двуокиси кремния сэтилацетатом получают свободное целевое соединение, .которое растворяют в20 мл ацетона, обрабатывают 1,2 мл311 эфирного раствора хлористого водорода и получают Гидрохлорид т пл а209-210 С.П р и м е р 35-(пара-Цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридин,Смесь 85 мг 5-(пара-бромфенил)5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридина и 74 мг одновалентной цианистоймеди в 1 мл И,Б-диметилформамида нагревают в атмосфере азота при 120 С 40в течение 11 ч. Реакционную смесьохлаждают, разбавляют 10 мл воды иэкстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над сульфатом;натрия и выпаривают. Полученное масло 45хроматографируют на силикагеле сэтилацетатом и получают целевое соединение, т.пл. 117-118 С.П р и м е р 4. 5-(пара-Бромфенил)5,6,7,8-тетрягидроимидазо(1,5-а)пиридин.Раствор литийдиизопропиламида ноолучают при 0 С в атмосфере диизопропиламина и 0,33 мл н-бутиллития (2,5 М)в 2 мл тетрагидрофурана в атмосфереазота прибавляют к раствору О,13 млИ,И Мг И -тетраметилэтилендиамина и0,124 г 1-(парабромбензил)-5-(3 хлорпропил)-Н-имидазола в 2 мл тет 84рагидрофураня при -78 С. Реакционную смесь перемешивают 3,5 ч, обрывают ре"о акцию прибавлением при -78 С насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагируют метиленхлоридом (3з 10 мл). Органические экстракты сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают целевое соединение, которое очищают превращением в хлористо-водородную соль, т.пл. 216 С.оПолучение исходных соединений.А. 1-(параромбензил)-5-(3-оксипропил)-1 Н-имидазол.Раствор 11,2 г 1-диметилкарбямоил-(3-триметилсилилоксипропил)- 1 Н-имидазола и 12,49 г пара-бромбензилбромпдя в 1 О мл яцетонитрила ки-. пятят с обратным холодильником в течение 24 ч, Раствор охлаждают доо0 С и через реакционную смесь пропус" кают газообразный аммиак в течение 5 мин. Реакцию проводят еще в течение 45 мин при комнатной температуре и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в 100 мл 1 И НС 1 и экстрагируют 50 мл эфира. Водную фазу доводят до рН 8 и экстрагируют этилацетатом (5.50 мл). Органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, Полученное масле хроматографируют на 530 г силпкагеля смесью этилацетат:метанол:насыщенный раствор гидроокиси аммония (90:5:5) и получают целевое соединение (А) в виде масла.ЯМР, 3 5,00 (синглет, 2 Н),Б. 1-(пара-Бромбензил)-5-(3-хлор- пропил)-1 Н-имидязол.1-(пара-Бромбензил)-5-(3-оксипропил)-1 Н-имидазол обрабатывают тионил хлоридом по примеру 1 В и получают целевое соединение Б. П р и м е р 5. 5-(пара-Цианофенил(-5,6,7,8-тетрагидроимидазо (1,5-а)пиридин.Раствор 2,01 г 5-(пара-формилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидязо(1,5-"а) пиридина и 0,96 г азотисто-водородной кислоты в 30 мл бензола выдерживают с внешним охлаждением при комнатной температуре, по капле прибавляя 0,8 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемеши вают в течение 2 ч и нейтрализуют. Органическую фазу отделяют, сушат няд сульфатом натрия, выпаривают и получают масло, которое хроматографируют4550 альдегида,5 43 на силикагеле с этилацетатом и получают целевое соединение. П р и м е р б. Гидрохлорид 5-(пара-цианофенил)-5-метилтио,6,7,8" тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридина,Раствор литийдиизопропиламида полуочают при 0 О в атмосфере азота из 0,6 мл н-бутиллития (2,5 М) и 0,15 г диизопропиламина в 5 мл сухого тетрагидрофурана и переносят в 0,29 г 5- (пара-цианофенил)-, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридина в 10 мл тетраогидрофурана при -78 С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и по каплям прибавляют О, 14 г диметилдисульфида. Через 30 мин охлаждение прекращают, смесь оставляют нагревать ся до комнатной температуры и прибавляют 1 О мл насыщенного раствора хлорида аммония. Слои разделяют и органическую Фазу промывают холодной 1 И НС 1. Водную фазу нейтрализуют и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают до масла, которое хрома тографируют на силикагеле 5%-ным изопропанолом в этилацотате. Результирующее масло растворяют в ацетоне, обрабатывают 0,1 мл 4 И эфирного раствора НС 1 и получают целевое соединение, т. пл. 204 205 С.П р и м е р 7. Раствор 1,25 5 Н- (4-трет-бутила 1 чинокарбонилфенил)-6,7- дигидропирроло(1,2-с)имидазола в 10 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником 1 ч, охлаждают и выпаривают. Остаток растворяют в 10 мл хлороформа при 0 С и медленно прибавляют 10 мл охлажденного льдом концентрированного раствора гидроокиси аммония, Водный слой отделяют, промывают хлороформом (3"20 мл) и соединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия. Фильтрованием, выпариванием и хроматографированием на 45 г двуокиси кремния с 5%-ным раствором гидроокиси аммония в этилацетате получают масло, которое обрабатывают 1 молярным эквивалентом эфирного раствора НС 1 и получают 0,5 г гидрохлорида 5 Н-(4-цианофе" нил)-6,7"дигидропирроло(1,2-с)имида- зола, т.пл. 227-228 С.П р и м е р 8, Раствор 1,29 г 5 Н-(4-трет-бутиламинокарбонилфенил)- 6,7,8,9-тетрагидроимидазо(1,5-а)азепина в 10 мл тионилхлорида кипятят 6878 б с обратным холодильником 1 ч, охлаждают и выпаривают. Остаток экстрагируют смесью метиленхлорида и ледяногораствора бикарбоната натрия, Водный слойотделяат и экстрагируют метиленхлоридом (ЗА 5 мл). Соединенные органические слои сушат над сульфатом натрияи выпаривают. Результирующее маслохроматографируют на 26 г двуокисикремния 5%-ным метанолом в метиленхлориде. Продукт обрабатываютмолярным эквивалентом Фумаровой кислотыв этаноле и получают 5 Н-(4-цианофенил)-6,7,8,9-тетрагидроимидазо(1,5-а)-азепинфумарат, т.пл. 15355 С.П р и м е р 9, Раствор 1,27 гкэтил-1-(4-цианобензил)имидазол 5-ил-пент-еноата в 27 мл тетраагидрофурана при 5 С в атмосфере азота обрабатывают 0,52 г трет-бутилатакалия, Реакционную смесь перемешивают.опри 5 С 2 ч и прибавляют О мл 1 Ы 25 НС 1. Слои разделяют. Органическуюфазу экстрагируют эфиром, доводятдо рН 8 и эктрагнруют хлористым метиленом (3 ф 15 мл). Органическую фазусушат, выпаривают и получают продукт, 30 который обрабатывают 1 молярным эквивалентом эфирного раствора НС 1. Результирующий твердый продукт перекристаллизовывают из ацетона и получают 5-4(цианофенил)-б-этоксикарбонилметил,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридин, т. пл. 126-127 С.Исходное соединение получают следующим образом,Л, Раствор 2,9 мл сухого диметил сульфоксида в 250 мл метиленхлоридааохлаждают до -78 С в атмосфере азотаи по каплям прибавляют 2,1 мл оксалилхлорида. Через 30 мин при -78 Смедленно прибавляют раствор 5,0 г 31-(4-цианобензил)имидазол-ил 1- пропанола в 18 мл диметилсульфоксида, Реакционную смесь перемешивают 2 ч и прибавляют 104 мл триэтиламина, Затем ее оставляют нагреваться до комнатной температуры и промывают водой (4 к 100 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают 4,13 г 3 - 1-(4-цианобензил)имидазол-ил-пропионового ИК (СНС 1):2750, 2250, 1732 смБ, Раствор 23 ммолей литийдиизопропиламида, полученный из 3,2 мл7436 диизопропиламина и 9,2 мл 2,5 М нбутиллития, в 70 мп тетрагидрофуранаопри 0 С в атмосфере азота охлаждаютодо -78 С и по каплям прибавляют 4,2 мл триэтилфосфонацетата, Через5 30 мин медленно прибавляют раствор 4,1 г, 3 1-(4-цианобензил)имидазол-ил-пропионового альдегида в 30 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при -78 С 2 ч, оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают еще 15 ч, после чего реакцию обрывают избытком насьпценного раствора хлорида аммония, Водный слой отделяют и экстрагируют этилацетатом (250 мл). Соединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают желтое масло, которое хроматографируют на 20 г двуокиси кремния и получают 3,56 г этил- 1-(4-цианобензил)-имидазол-.5-ил-пент-еноата. ИК (СН С 1):2240, 1720 смП р и м е р 10. Раствор 0,21 г 25 гидрохлорида 5-(4-цианофенил)-б-этоксикарбонилметил,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридина в 1,2 мл этанола и 1,2 мл 1 И гидроокиси натрия перемешивают при комнатной температуре 15 ч ЗО выпаривают и остаток растворяют в воде, Водную Фазу экстрагируют этилацетатом, доводят до рН 2, снова экстрагируют, нейтрализуют и выпаривают. Остаток растирают с тетрагидрофура 35 ном. Органическую Фазу обрабатывают эфирным раствором НС 1 и собирают 0,12 г 5-(4-цианофенил)-б-карбоксиметил,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)- пиридина, т.пл. 209-211 С.П р и м е р 11. Раствор 0,80 ммолей литийдиизопропиламида, полученно го из 0,12 мл диизопропиламина и 0,32 мл 2,5 М н-бутиллития в 6 млотетрагидрофурана при 0 С медленно при бавляют к раствору 0,17 г 5-(4-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо (1 5-а) пиридина в 2 мл тетрагидрофуранаопри -78 С. Через 0,5 ч по каплям прибавляю 0,1 мл бензилбромида, Реакци онную смесь перемешивают еще в течение 1 ч, реакцию обрывают водой (5 мл), подкисляют 1 И НС 1, разбавляют 20 мл эфира и слои разделяют. Водную фазу доводят до рН 7, экстрагируют этилацетатом (3 15 мл) и органи-, ческие экстракты сушат над сульфатом натрия. Фильтрацией и выпариванием получают пену, которую обрабатывают 878 81 молярным эквивалентомэфирного раствора НС 1 и получают гидрохлорид 5- бензил-(4-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридина, т.пл.249 -251 С.П р и м е р 12. Рацемический гидрохлорид 5-(пара-цианофенил)-5,6,7,8- тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридина пропускают аликвотами по 20 мг через колонну размером 4,6 е 250 мм, содержащую связанный с силикагелем бета-циклодекстрин с использованием смеси вода:метанол (7:3) в качестве элюента со скоростью потока 0,8 мл/мин. Отдельные фракции выпаривают под вакуумом и получают (-)-5-(пара-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)15пиридин,= -89,2 С и (+)-5 - (пара-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридин, кДо=85,02 С, Оба соединения раздельно растворяют в ацетоне и обрабатывают 1 молярным эквивалентом эфирного раст вора НС 1, получая хлористо-водородныео соли соответственно с т,пл, 82-83 С (аморфная) и 218-220 С. П р и м е р 13. Аналогично примеру 1 согласно предлагаемому способу циклизации получают следующие соединения:.5-(пара-карбамоилфенил)-5,6,7,8- тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридин, т, пл. 181-183 С;5-(пара-толил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридин, т.пл. его гид рохлорида 173-175 С;5-(пара-форйилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридин, т.пл.о его соли Фумаровой кислоты 131 С;.5-(пара-цианофенил)-5-метилтио, 6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридин, т. пл, его гидрохлорида 204- 205 С;15 Н-(4-трет-бутиламинокарбонилфенил)-6,7-дигидропирроло(1,2-с)имидазол, т.пл. 136-139 С;5 Н-(4-цианофенил)-6,7-дигидропирроло(1,2-с)имидазол, т,пл. 227- 228 С;5 Н-(4-цианофенил)-6,7,8,9-тетрагидроимидазо(1,5-а)азепин, т.пл. 153 155 С;5-(4-цианофенил)-б-карбоксиметил,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридин, т.пл, 209-21 С;9 1436878 105 -бензил-(4-цианофенил)-5,6,78- ствии которой получают специфически тетрагидроимидазо(1,5"а)пиридин, существенное ингибирование ароматазы, т,пл. его гидрохлорида 249-251"С. представлена в таблице.Данные по токсичности.1 О самцам и 10 самкам крыс в течение 13 недель пеРоРально вводЯт Соединение МИК ароматазы хлористо-водородный 5-(пара-цианофе- по примеру нмоль/л нил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридин в дозе 0,2 мг на 1 кг веса 10тела в сутки и 1,0 мг на 1 кг веса 1, 5 2 2,3 и тела в сутки соответственно. В печени животных не наблюдают изменений.Фармакологические испытания,Активность предлагаемых соединений относительно ингибирования арома, тазы п ч 1 го определяют следующим, образом.Изготавливают микросомную Фракциюиз свежих человеческих плацент по 20методу, подвергают лиофилизации ихранят в дессикаторе при -40 С.: смесь содержит 1,135 10 М (4 С)андростен,17-диона 2,4 1 О МИАЭРН (Ядава, тетранатриевая сольтипа 111), различные концентрации 5-,парацианофенил,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридина в качестве ис пытуемого соединения и 226 мкг/млмикросомной энзимной Фракции, чтосоответствует 120 мкг/мл микросомногоФпротеина. ПослЬ 211-минутной инкубации, смесь экстрагируют два раза 7 объемами этилацетата и объединенные экстсракты испаряют досуха. Полученныйостаток выделяют хроматографией втечение 65 мин на тонкослойных пластинах, предварительно покрытых силикагелем 60, с применением смеси этклацетата и изооктана (соотношение 70::30 об/об) в качестве системы растворителей, устанавливают расположение 4 Брадиоактивных зон пластины и определяют пик эстрона путем, сравнения саустентичным стандартным веществом.Соответствующую полосу силикагеля переводят в пробирки отсчитывания в це- яплях определения с помощью детекторажидкостной сцинтилляции, В этой системе ни концентрация субстрата, ни.ИАВРН не ограничивают скорости реакции, Число отсчитанных импульсов изэстрона вычисляют в присутствии испы-туемого соединения и каждой концентрации испытуемого соединения. Минимальная концентрация МИК, в присут 25 Значение МИК для ставленных в таб 1000 раз ниже зн аминоглутедимида В 443), являющег ингибитором аром ении, предримерно вМИК для соедилице, чения (Мег 1 с ся вы тазы. Хпйех, Х, окоактивн р,м у л а и з о б р пос олучения замещенных азотбициклических соединенийлы ержащией фо Б- водород, С,-С 4-алкил, галон или циано;К - водород, фенил-С-С- карбокси-С,-Сдалкил, С-С-а карбонил-С-С,1-алкил или С-С тио, или их кислотно-аддитив или их стереоизомеров, или см реоизомеров, о т л и ч а ю щ и й с тем, что подвергают циклизации соед нение общей формулы гдеге алкил, лкокси ,1-алкилных солей еси стея112 СЕЙ)2 14 гдеКпри Составитель Н.БанниковаТехред М.Дидык едактор И,О 1 ул орректор Л Пилипенк Тираж 370Государственного комитета СССРелам изобретений и открытийосква, Ж, Раушская наб., д, 4/ аказ 5663/5 Подписное ВНИИПИ по 13035, Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород, ул. Проектная,К имеет указанные значения;Ои К- один водород, а другойнимает значения КХ - галоген йли группа -СН-СООЕС, причем в последнем случае К - водород, а К принимает значения К,яи в случае, когда в соединении форму 36878 12лы (1) К - водород, его подвергают взаимодействию с галоген-С -С -алкилфениломдля получения соединения 1, 5где К - фенил-С - С -алкил4или полученное соединениегде К -С-С 4-алкоксикарбонил-С,-С,1 алкил, подвергают гидролизу с образованием соединия 1, где К -карбокси О С-Сд-алкил; или для получения соединения 1, где К -С -С 4-алкилтио, соединие 1, где К - водород, подвергают взаимодействию с С-С 4-диалкилдисульфидом и в случае, когда получа ют рацемат, его разделяют на отдельные оптические изомеры, а целевойпродукт выделяют в свободном виде илив виде кислотно-аддитивной соли.