Комплексное соединение натриевой соли 2-(2, 6-дихлорфенил) аминофенилуксусной кислоты с глицирризиновой кислотой, проявляющее противовоспалительную активность

СОЮЗ СООЕТОЮХСОЦИАЛИСТ 1 МЕСКИХРЕСПУБЛИК Й КОМИТЕТИ ОТКРОТИ 1 М ГОСУДАРСТВЕПО ИЗОБРЕТЕНГРИ ГКНТ СССР И НИЕ И ТЕНИЯ Б К АВТОРСК СВИДЕТЕЛ(71) Институт химии Бащкирского филиала АН СССР(56) Х.М.Насыров, Л,А,Балтина, Р.М,Коидратеико, Исследование про вовоспалительиой активности уреидопроизводиых пентаацетилглицирризиновой кислоты, Хим. фарм. Журнал, 1985, В 8, с, 971-974(54) КОМШ 1 ЕКГНОЕ СОЕДИНЕНИР НАтРИЕВОЙ СОЛИ 2- (2,6-1 ЮХЛОРФЕНИЛ)АМИНО) ФЕНИЛУКСУСНОЙ КИСЛОЩ С ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИГЛОТОЙ, ЦРОЯВЛЯИРЕЕ ПРОТИВО ВОСПАЧИТЕЬНУ 10 АКТИВНОСТЬ (57) Изобретение относится к комплексным соединениям, в частности к комплексу натриевой соли 2- (2,6- дихпорфенил )аминоАепилуксусной Изобретение относится к чески активным соединениям к комплексу иатриевой соли иЯчю И 66699 А 1(51)5 С 07 д 63/00, А 6 К 31/11 О кислоты с глицирризиновой кислотой, обладающему противовоспалительиой активиостью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание нового активного и малотоксичного соединения, указанного класса. Синтез ведут реакцией глицирридииовой кислоты и натриевой соли 2-(2-Ь-дихпорфенил)амино)Аенкчуксусной кислоты в растворе зтанола с последующим упариваиием растворителя в вакуумеВыход 98,37, т,пл, 174-177 Г, 1 рутто-формчла С 4,НО,ох С Н тоМОГ 1 Ма Ы+ 14,2О,О 6, 507.-иый ГН 1 ОН ), токсичность Ь 0 = 1750 мг/кг, эффективная лоза иа модели каррагеиинового отека 12,5 мг/кг. Новое соединение обладает мощным противовоспалительным действием в дозах 8-26 мг/кг и лищь в дозе 160 мг/кг вызЫвает раздражение слизистой оболочки желудка,сравнимое с действием ортофена в дозе 50 мг/кг. 3 табл. дихлорфеиил )амиио 1 фенилуксусной кис лоты с глицирризиновой кислотой форирод)епиющему иротционосидиител),иую активно( тьЦель и обретения " иэыгкдцие нового соединения, облдллющего более нь- гоким терлпентическим противовоспалительным действием и более низкойтоксичностью,Поставленная цель достнглетсякомплексным соединением натриевой 10соли 2- (2,6-пихлорфенил ) лмино )Фецилуксусной кислоты с глицирризинонойкислотой формулы, проявляющим противовоспалительцое действие,15В качестве референс-препарата исгользуют натриевую српь 2- (2,6-пихпорфенил аминофенилуксусную кислоту (11) и дозе 8 мг/кг, Острую токсичность препарата определяют на белых беспородных мышах обоего пола при однократном введении в желудок. Парлметрь) токсичности вычисляют по Литчфильду и Уилкоксону на 10 дн, наблюдения. ЬР комплекса (ортофен 25 ГК) составляет 1750 (1268-2415) мг/ /кг, ЬО ортофена (вольтлрена) 310 мг/кг, Таким образом, комплекс (ортофен+ГК) в 5,6 раза менее токсичен, Противоноспалительное действие комплекса (1) изучают на двух моделях воспаления, вызванных клрагенином и Формалином, н дозах 26,20, 15 и 8 мг/кг (8,4,2 и 1 мг/кг н пересчете на чистый ортофен,соответственно), В указанных дозах комплекс (ортофен + ГК) обладает мощным протиноноспалительным действием, не уступающим эффекту препарлта сравнения н дозе 8 мг/кг. Противовоспалительное 40 действие комплекса (1) и натриевой соли (11) при введении в равных дозах (8 мг/кг) одинаково, причем содержание чистого ортофена н комплексе при этом составляет всего 1 мг/кг, т,е, в 8 раз меньше эффективной дозы препарата сравнения, Таким образом, глицирризиновля кислота при комплексообразовании с натриеной солью 2- (2,6-дихлорфенил)аминофенилуксусной кислоты усиливает протиноноспалительное действие последнего, )Ффективная доза (ХЭ ) противоноспалительного действия комплекса (1),вычисленная на модели каррагениноного55 стека по Литчфильпу и Уилкоксону,составляет 12,5 (9,0-17,2) мг/кг, Яирота терапевтического противоногплпительюого пайстиия комплак и (орто 1150.джеи ф 1 К) гогтдияет ---- - = 140г 1310д ирепдрдтд срднцецин в в= 3 1 75фт,дким образом, ги)ротд терапевтического действия комплекса (ор) Ь) и+ГК)н ,2 рдэд нь)ще, чем у реферецснеще 1стнл, т,е. комплекс (1) н 4,2 рлэлактивнее по протиноногиалительномудействии, В опытдх цд крысах изучено раздражающее действие комплекса(1) ца слизигтую оболочку желудка ндозах 50, 160 мг/кг 250 и 400 мг/кгн сравнении с препаратом (11) н дозе50 мг/кг, Количество деструкций слизистой желудка у животных, получавших комплекс (ортофец+ГК), значительно меньше, чем у животных, получавших иреидрлт срднцеция н равнойдозе (50 мг/кг), Цри увеличении дозыкомплекса по 160 мг/кг, что гоотнетстнует содержацию чистого орто 4 ена.50 мг/кг, количество пеструкций слизистой оболочки желудка увеличивается, цо меньше, чем н группе животных,получавших референс-вещество, Приунеличе)н)и доэ ы комплекса до 240 и400 мг/кг, что соответствует содержанию ндтриеной голи (11) 75 и125 мг/кг, количество деструкций слизистой желудка крыс значительно уменьшается по сравнению с жинотньгчи,получавшими препарат сравнения,такимобразом, комлекс (ортофен + ГК) является н 5,6 раза менее токсичнымвеществом, чем препарат сравнения,обладает н 4,2 рлэд большей широтойтерапевтического иротиноносиалительного действия,окдзынает менее выраженное раздражающее действие на слизистую оболочку желудка,чем последний,11 р и м е р 1. Методика испытаний иротиноноспдлительцой активности,Протиновоспдлительная активностькомплекса (ортофен+ГК) изучена намышах на днух моделях носпаления,вызвана ннепением н апоненроз стопы1 Х-ного раствора клррдгецина и 3 -ного раствора формалина н позе 0,05 мл.Животные получают исследуемое соединение через желудок н позах 26,20,15 и 8 мг/кг (8,4,2 и 1 мг/кг в пересчете на ортофец ) зд 1 ч до и через 1 и 2 ч после иосироиэнепениявоспалительного отекд, Протиноноспалительное действие оценивают ио проценту унеличация мдг),) идгки ио сранактивность. оянля цеццн г ктпа , 8 кдчтц реерецг-цредрдтя глужит применяемый широко в медицине вьсокоддектнвтпц антифлогцг.тик - цдтригпдя г.оль 25 (2,6-пихлорАеил ) дмщгцилуксусной кислоты ( ТТ) (ортани) . Результаты опытов приведены н таблКомплекс (ортофен + ГК) в указанных дозах оказындет протидовоспалитгпьное 10 действие, аналогичное зяьекту ортофенд н лозе 8 мг/кг. дектная доза (ЕП ) протиновослалительного эффекта комплекса (ортофец 1 ГК), вычисленная на модели каррдгенннового 15 отека по Литчфильду и Уилкоксону,составляет 12,5 (9,0 - 17,2) мг/кг.ирота терапевтического противовоспалнтельного действия комплекса (орто 1750 Ю фен + ГК) == 140, у орто 12,5фена = 310/8 = 33, 75, Ърота терапевтического действия комплекгд (ор - тофен + ГК) в 4,2 раза больше,чем у реферецс-вещества, 25П р и м е р 2, Методика изучения влияния комплекса ( 1) цд слизистую оболочку желудка, В опытах нд белых беспородных крысах мдсгой 180-200 г изучено раздражающее лейстние комп лекса ( 1) на слизистую оболочку желудка, Зд 24 ч ло опыта жияотцых лишают пищи. Язвы и деструкции глизистой оболочки желудка нызывают введением внутрь ортофенд н дозе 50 мг/кг комплекса (ортофен + ГК) н равной дозе и н дозе 160 мг/кг, т,е, в лозе, ранной по содержанию ортофена н комплексе (50 мг/кг орто 1 ена) (см.табл.2).40 В группе животных, получавших комплекс (ортоАен + ГК) в дозе 50 мг/кг, количество леструкции слизистой оболочки желудка значительно меньше, чем у животных, получавших ортофен н той же дозе (Р ( 0,05), Введение комплекса (ортофен+ГК) н дозе 160 мг/кг, которая соответствует содерхбнию ортофена 50 мг/кг,коли- честно деструкции слизистой оболочки желудка увеличивается, но меньше,е противоноспалительную ч .м Р Грф ; ых з ф дз мортагц (гм, тдб, 1,2 , Р г птягсерии оятая уевдют пвпглгния ко ппес (ортоАгц ф ГК. Приувеличении позь комплгкгд ло 240 ц400 мг/кг, что гоотяетстует гпгржднию в их ортодецд 75 и 125 мг/кг гответственно количгг.тно легтрукцццслизистой обопочкц желулкд зцдчцтгпьцо умсцьщде тся цо срднцсцию г гртппой животных, получавших препдрдтсрднце)пягм.тдб,3). П р и м е р 3, Методика получениякомплекса (ортофен + ГК), К рдгтнору1,64 г (2 ммоль) глицирризинонойкислоты я 50 мл этанола прибавляют0,64 г ( ммоль) натриевгй соли 2(2,6-лихлорЬенил )амино фенилуксуг. -ной кцслоты, 25 мл ацетона и 25 мпводы и перемещивают цд магнитной мешалке при 50 С 1 ч. Рдстворители упдривают в вакууме, остаток сушат н гуошильцом шкафу при 100 С до постоянноймассы, Получают 2,25 г комплекса(Т) (98,3,) н виде аморного нещестна желтоватого цвета, т,пл, 1741770, . + 14,2 (С 0,06, 507 МгП 1).ИК, 1, см ; 3500-3200 (ОН), 1700С 00 Н), 1660 (С=0), 630-580 (С 00,РЬ), 55 ( С-Са м,)ф Уф,7,мас 50 Х260 нм (1 г, Е 4,11).Найдено,7: С 58,25; Н 6,69;1,761 С 1 6,22С 4 . 6,0 6 С а Н 2 о 10 С 1 аВычислено,Е: С 58,94; Н 6,3;,23; С 1 6,21,Таким образом, предлагаемое соединение обладает противовоспалительным действием с нысокнм терапевтическим индексом и низкой токснчностью. формула изобретений Комплексное соединение натриеной соли 2- (2,6-дихлорфенил ) дмино 3 фенилуксусной кислоты с глищрризиновой кислотой общей ормулысоон1566699 Т а б л и ц аПротивовоспалительное действие комплекса (ортофен + ГК)Увеличение отека лапок,й вызванного Соединение Доз аиг/кг коррагенннои Р формалином Р Комплекс (1)То ае)ртофенКонтроль таблица 2 Влияние комплекса (ортофен + ГК) наслизистую оболочку желудка Доза, мг/кг Среднееколичестводеструкций Соединение 16,112,2510,0+1,714,341,650,5+0,01 50 50 60 ОртофенКомплекс ( с 0,05 нКонтроль ТаблиВлияние комплекса (ортофен + ГК) наслизистую оболочку желудка единение Доза, Количе- Среднее коликг/кг ство аи- чество дествотнык рукцин ОртофенКоиплек (Т) 50 7,711 240 400 9,37+0,99,87+2,0 0,33 ф 0,07О,ОО То ае Контр Составитель И.едосееТехред Л.Олийнык Корректор М,Кучер Редакт агова Зякаэ 229ВНИИПИ Го 229 Ноллпгне по изобретенвм н открытнч нр Ж, Рау.кав нй., н. Тиряж ярственного комитет 1130.5, Москва, КН 1 .СС ФПроиэвоц твенно-издательский комблят 11 ятент, г. "г Р , . 1 ягярн 1 я, 1) 26 20 15 8 8 Дозапо содерав"нню ортофена,мг,/кг 33,09 + 3,9 42,0 Ф 5,2 37,5 + 2,2 41,3+ 3,2 41,3 + 3,5 57,4+3,06 с 0,00 с 0,001 с 0,001 с 0,001 с 0,001 47,5 ф 2,38 50,11 3,06 45,6 ф 3,9 42,8 ф 2,5 44,2+ 2,2 72,0+ 5,25 с 0,002с 0,01с 0,01,с 0,001с 0,001