Способ получения замещенных пиррол или пиридо 2, 1 хиназолинов или их солей

(71) Фармиталия Карло Эрба С.п(57) Изобретение касается кованных гетероциклических соедв частности веществ 1 общейВ о.А рло ПасТ)В нденсироинений, формулы сн 1 сн-с-с-г+СИ"СН-С-М= ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТ где и = 1 или 2; В, - галоген или карбоксил; В - В каждый независимо друг от друга Н, галоген, С, -С -алкил или С -С -алкоксил, или их солей, которые как обладающие активностью на кишечно-желудочную систему могут быть использованы в -медицине. Для выявления фармакологической активности были получены новые вещества 1. Процесс ведут из 1,2,3,9-тетрагидро-оксо-пиррол (или пиридо)- -(2,1-Ъ)-хиназолинонаи соответствующего бензальдегнда в среде, например метанола в присутствии метилата нат 1 рия. Целевые вещества 1 являются кристаллическими продуктами с т.пл. Жо 200-300 С, В еществ а 1 активны при предупреждении и лечении язвы желудка, двенадцатиперстной кишки, для ингибирования секреции желудочной кислоты. Эффективная доза ЕП находится 8 в пределах 8-73 мг/кг массы (для лечения язв), Токсичность 800 мг/кг, 1 табл. ФавЮИзобретение относится к способамполучения новых замешенных пирролили пиридо(2,1-Ъ)хиназолинов или ихсолей, которые обладают фармакологическими свойствами, позволяющими 5использовать их в медицине,Цель изобретения - синтез новыхсоединений, обладающих ценными свойствами.П р и м е р 1, 2-Амино-изофталевую кислоту (27 г), обезвоженныйметанол (500 мл) и концентрированнуюсерную кислоту (27 мл) нагреваютопри 60 С в течение 20 ч. После охлаждения реакционную смесь выпаривают в вакууме, и остаточный продуктвыпаривания разбавляют смесью лед -вода. Осажденный продукт отфильтровывают и он распределяется между хлороформом и 5%-ным ИаНСОз, водную фазу отделяют, подкисляют 3 -ной НСЕ,выпавший осадок извлекают путем Фильтрации и промывают водой до нейтрального состояния. Образующийся сложный1-метиловый эфир 4-аминобензол,3 в . дикарбоновой кислоты с т, пл. 224227 С (19,5 г) химически взаимодействуют с БОС.У, (18 мл) в бензоле(300 мл) при температуре обратногостекания флегмы в течение 3 ч. Раст 30вор выпаривают в вакууме досуха., иостаточный продукт выпаривания растворяют в диоксане (300 мл), он химически взаимодействует с 2-пирролидиноном (10,2 г) при комнатной температуре в течение 20 ч. Выпавший восадок продукт фильтруют, промываютдиоксаном и затем обрабатывают БаНСОв результате чего после фильтрации ипромывки водой до нейтрального состояния получают 13,5 г сложного метило-вого эФира 1,2,3,9-тетрагидро-оксопиррол(2,1-Ъ)хиназолин-карбоновойокислоты с т. пл. 197-200 С, которыйс 15взаимодействует с бензальдегидом(17,5 г) в метаноле (500 мл) в присутствии метилата натрия (б г) приперемешивании при 60 С в течение 3 ч.1После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают метанолом до нейтрального состояния. В результате получают 14,8 г сложного метиловогоэфира З-бензилиден,2,3,9-тетрагидро-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин- 55-карбоновой кислоты с т. пл. 253256 С который нагревают в смеси с37/-ной НСЕ - уксусной кислотой всоотношении 1:1 (325 мл) при темпера;уре флегмообразования в течение5 ч. В результате получают 12,7 гЗ-бензилиден,2,3,9-тетрагидро-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин-карбоновой кислоты, с т, пл, 28528 о ,Спектр ЯМР (СГз СООТГ), 8, ч./млн.2,28 (Б) (ЗН, СНз); 3,66 (т) (2 Н,Спротоны); 4,74 (1) (2 Н, Спротоны); 7,40-7,85 (ш) (4 Н, фенильныепротоны); 8,09 (с 1) (1 Н, Спротон);8,65 (с;) (1 Н, метиновый протон);8,84 (Ы) (1 Н, С-б протон); 9,30 (й)(с разложением) 340-350 С;3-(2,5-диметил-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-оксо-пиррол(2,1-Ь)хиназолин-карбоновую кислоту стф пле 302-305 С 13-(2,4-диметил-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-оксо-пиррол3 12795П р и м е р 2. 2-Амино-хлорбензойная кислота (7,3 г) химически взаимодействует с БОСХ (9 мл) в бенэоле (50 мл) при температуре обратного флегмообразования в течение 3 ч. Раствор выпаривают в вакууме досуха, остаточный продукт выпаривания растворяют в бензоле (100 мл), он химически взаимодействует с 2-пирролидиноном (4,26 г) при комнатной 10 температуре в течение 20 ч. Выпав ший в осадок продукт фильтруют, промывают бензолом, после чего его обрабатывают водным раствором ИаНСО. В результате после фильтрафии и про мывки водой до нейтрального состояния получают 5,1 г 7-хлор,2,3,9- -тетрагидропиррол(2,1-Ъ)хиназолин- -она с т. пл. 173-175 С, который химически взаимодействует с бензальде гидом (7,2 г) в метаноле (120 мл) в присутствии метилата натрия (2,46 г) при одновременном перемешивании при комнатной температуре в течение 20 ч. ,Осажденный, продукт отфильтровывают и промывают метанолом, а затем водой до нейтрального состояния. После кри 1сталлизации из этанола получают 4,2 г З-бензилиден-хлор,2,3,9- -тетрагидропиррол (2,1-Ъ)хиназолин- 30 -она, т. пл. 225-227 С. Спектр ЯИР (СВС 2 СУзСООЭ), У ч./млн,:3,32(й, С) (2 Н,Спротоны) 4,33 (С) (2 Н, Спротоны) 7,4 - 7,7 (ш) (5 Н, фенильные протоны);7,68 (а) (2 й, Си С-б протоны) 7,88 (С) (1 Н, :СН-); 8,28 (С) (Спротон).40Осуществляя процедуру аналогичным образом, получают. следующие соединения:7-хлор-(2-метил-бензилиден)- -1,2,3,9-тетрагидро-пиррол(2,1-Ъ)хи-. 45 назолин-он с т. пл. 227-230 С;7-хлор-(3-метил-бензилиден)- -1,2,3,9-тетрагидро-пиррол (2,1-Ь)хиназолин-он с т. пл. 222-224 С;о7-хлор-(4-фтор-бенэилиден)- 50 -1,2,3,9-тетрагидро-пиррол (2,-Ь) хиназолин"9-он с т. пл. 220-230 С (с разложением);7-хлор-З-(2,6-дихлорбензилиден)- -1,2,3,9-тетрагидро-пиррол .(2,1-д) хиназолин-он, с т. пл. 208-209 С;7-хлор-(2-метокси-бензилиден)- -1,2,3,9-тетрагидропиррол(2,1-Ь)хинаэолин-ен с т, пл. 241-242 С; 30 47-хлор-(3-метокси-бензилиден)- -1,2,3,9-тетрагидропиррол(2,1-Ь)хиназолин-он с т, пл. 205-206 С;о7-хлор-З-(3,4-диметокси-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-пиррол(2,1- -Ь)хинаэолин-он с т. пл. 220 - 222 С;7-хлор-З-(2,3,4-триметокси-бензилиден)-1,2,3,9-тстрагидропиррол 2,1-. -Ъ)хиназолин-он с т. пл. 232 - 233 С;7-хлор-З-(2,4,5-триметокси-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-пиррол (2,1-Ъ)-хиназолик-он с т. пл. 285- 286 С7-хлор-З-(3,4,5-триметокси-бензилиден)-1,2,3,9-тйтрагидро-пиррол (2,1-Ъ)хинаэолин-он с т. пл. 228- 229 С,П р и м е р 3. Сложный 1-метиловый эфир 4-аминобензол,3-дикарбоновой кислоты (12 г), полученный согласно примеру 1, химически. взаимодействует с ЯОЛ (9 мл)в бензоле (200 мл) при температуре флегмообразования в течение 7 ч.Раствор выпаривают в вакууме досуха, остаточный продукт выпаривания растворяют в бензоле (160 мл). Этот продукт химически взаимодействует с 2-пиперидоном (7,4 г) при комнатной температуре в течение 20 ч.Полученный осадок фильтруют, очищают ацетоном, затем обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия (ИаНСОз), в результате чего после фильтрации и промывки водой до нейтрального состояния получают б г сложного метилового эФира 67,8,9-тетра- гидро-оксоН-пиридо (2,-Ь)хиназолин-карбоновой кислогы с т. пл.о125-137 С, который химически взаимодействует с бензальдегидом (4,8 г) в метаноле (100 мл) в присутствии метилата натрия (3,72 г) при перемешивании и при температуре флегмообразования в течение 72 ч. После охлаждения реакционную смесь выпари- вают в вакууме и затем подкисляют 37 Е-ной НСВВыпавший осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтрального состояния и кристаллизуют из смеси хлороформ - этанол, в результате чего получают 2,9 г б-бензилиден,7.8,9-тетрагидро-оксо- -11 Н-пиридо(2,1-Ъ)хиназолии-карбоновой кислоты, с т, пл, 288-290 С.Спектр ЯМР (СГдСООР) 3, ч,/млн: 2,37 (ш) (2 Н, Спротоны); 3,28(тп) (2 Н, Спротоны); 4,46 (ш) (2 Н, Спротоны); 7,69 (Б) (5 Н, фе.нильные протоны); 8,12 (и) (1 Н, Спротон); 8,20 (Б) (1 Н, =СН-); 8,86 (сЫ) (1 Н, С-З протон); 9,30 (Б) (1 Н, 5 С- протон).Осуществляя процедуру аналогичным образом, получают следующие соединения:6-(2-метил-бензилиден)-67,8,9- -тетрагидро-оксоН-пиридо(2,1- -Ъ)хинаэолин-карбоновую кислоту с т. пл. 240-241 С;6-(З-метил-бензилиден)-6,7,8,9- -тетрагидро-оксоН-пиридо(2,1- -Ъ)хиназолин-карбоновую кислоту, с т. пл. 283-285 С;6-(З-хлор-бенэилиден)-6,7,8,9-тетрагидро-оксоН-пиридо 1,2,1-Ь)хиназолин-карбоновую кислоту с т, пл. 20 264-266 С;6-(2,6-дихлор-бензилиден)-6,7,8,9- -тетраглдро-оксоН-пиридо(2,1- -Ъ)хиназолин-карбоновую кислоту с т. пл, (с разложением) 340 С;О 256-(4-фтор-бензилиден)-6,7,8,9-тетрагидро-оксоН-пиридо (2,1-Ь)хинаэолин-карбоновую кислоту с т.лл.294-296 С.П р и м е р 4. 1,2,3,9-Тетрагид ро-оксо-пиррол(2,1-д)хинаэолин- -карбоновая кислота (1,4 г) химически взаимодействует с 2-метил-бензальдегидом (1,65 г) в метаноле (50, мл) в присутствии метилата натрия (1,3 г) 35при одновременном перемешивании притемпературе Флегмообразования в течение 48 ч. После охлаждения реак.ционную смесь подкисляют 373-ной НС 3,выпавший осадок фильтруют и промывают водой до нейтрального состоянияПосле кристаллизации из смеси хлороформ - этанол получают 1,2 г 3-(2-метил-бенэилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин-карбоновой кислоты с т, пл. 285287 С.Спектр ЯМР (СУСООЭ), 8, чУ2,58 (Б) (ЗН, СН ); 3,66 (т) (2 Н,Спротоны); 4,74 (т,) (2 Н, Спротоны); 7,40-7,85 (ш) (4 Н, фенильныепротоны); 8,09 (й) (1 Н, Спротон);8,65 И) (тН, =СН-); 8,84 (аа) (1 Н,С-протон); 9,30 (й) (1 Н, Спротон), 55 Осуществляя процЕдуру аналогичнымобразом, получают соединение 6-(2-метил-бензилиден)-6,7,8,9-тетрагид 30 6ро-оксоН-пиридо(2,-Ъ)хиназолин-карбоновую кислоту с т, пл.240-241 С.11 р и м е р 5. 2 - Амино-хлор-бенэойная кислота (5 г) химическивздимодействует с БОСЗ (5,2 мл) вбензоле (80 мл) при температуре флегмообразования в течение. 6 ч, Растворвыпаривают в вакууме досуха, остаточный продукт выпаривания растворяют вбензоле (100 мл), он химически взаимодействует с 2-пиперидином (3,5 г)при комнатной температуре в течение40 ч, Осажденный продукт отфильтровывают, промывают бензолом, затем обрабатывают бикарбонатом натрия(ИаНСО), в результате после фильтрации и промывки водой до нейтральногосостояния получают 4 г 2-хлор,7,8,9-тетрагидро-,11 Н-пиридо(2,1-Ъ)хиназолин1-она с т. пл. 121-123 С, который химически взаимодействует с бенэальдегидом (6,3 г) в метаноле(100 мл) в присутствии метилата натрия (2,75 г) при одновременном перемешивании при температуре флегмообраэования в течение 72 ч, После охлаждения реакционную смесь выпаривают в вакууме, выпавший осадок фильтруют и промывают метанолом, а затем водой до нейтрального состояния, в результате получают 4,6 г 6-бензилиден-хлор,7,8,9-тетрагидроН-пиридо(2 Н, Спротоны); 4,42 (ш) (2 Н, С протоны); 7,62 (Ъгэ) (5 Н, фенильныепротоны); 7,90 (а) (1 Н, Спротон);8,06 (Ьгз) (1 Н, =СН; 8,08(йй) (1 Н,Спротон); 8,48 (711) (1 Н, Спротон).П р и м е р 6, Сложный 4-метиловый эфир 2-амино-бенэол,4-дикарбоновой кислоты (10 г), полученныйсогласно примеру 1, химически взаимодействует в БОСГ (9,4 мл) в диоксане (300 мл) при температуре флегмо-образования в течение 3 ч. Этот раствор выпаривают в вакууме досуха,остаточный продукт выпаривания растворяют в диоксане (200 мл), он химически взаимодействует с 2 в пирролидиноном (5,2 г) при комнатной температуре в течение 36 ч. Выпавшийосадок отфильтровывают, промываютдиоксаном и затем обрабатывают вод 7 12795 ным раствором БаНСО, в результате чего после Фильтрации и промывки водой до неитрального состояния получают 5,9 г сложного метилового эфира 1,2,3,9-тетрагидро-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин-б-карбоновой кислоты с т. пл. 134-136 С, который химически взаимодействует с бензальдегидом (3,8 г) в метаноле (250 мл) в присутствии метилата натрия (1 г) 1 О с одновременным перемешиванием при температуре флегмообразования, в течение 48 ч. П 0 сле охлаждения осадок отфильтровывают, промывают метанолом и затем растворяют в водеф раствор 15 подкисляют уксусной кислотой и выпавший осадок фильтруют промывают водой и кристаллизуют из смеси хлороформ - этанол, в результате чего получают 5 г З-бензилиден,2,3,9- 20 -тетрагидро-оксо-пиррол (2,1-Ъ) хиназолин-кабоновой кислоты с т. пл, 382-384 С.Спектр ЯМР (СГ СООТГ),3, ч.млн,: 3,71 (Ы) (2 Н, С - 2 протоны); 4,78 Й) (2 Н, Спротоны); 7,72 (Ъз) (5 Н, фенильные протоны); 8,31 (т,) (1 Н, =СН-) 8,57 (аа) (1 Н, Спротон);8,68 (й) (1 Н, Спротон); 8,71 (й) (1 Н, Спротон). 30П р и м е р 7, Сложный 4-метиловый эфир 2-амино- бензол,4-дикарбоновой кислоты, полученный согласно примеру 1, химически взаимодействует с БОС 1 (9 мл) в диоксане 35 (300 мл) при температуре флегмообразования в течение 4 ч, Раствор выпаривают досуха, остаточный продукт выпаривания растворяют в диоксане (200 мл), он химически взаимодейст вует с 2-пиперидином (7,4 г) при комнатной температуре в течение 20 ч.Выпавший осадок фильтруют, промь- вают диоксаном, после чего его обра-. 45 батывают водным раствором ИаНСО, в результате после фильтрации и промывки водой до нейтрального состояния получают б,б г сложного метилового эфира 6,7,8,9-тетрагидро-оксо -11 Н-пиридо(2,1-Ъ)хиназолин-З-карбоновой кислоты с т. пл. 131-134 С, который химически взаимодействует с бензальдегидом (5,8 г) в метаноле (200 мл) в присутствии метилата нат, рия (4,12 г) при одновременном перемешивании при температуре флегмообразования в течение 72 ч, После охлаждения выпавший осадОк фильтруют и 30промывают метанолом, а затем его растворяют в воде: раствор подкисляют уксусной кислотой и выпавший осадок фильтруют, промывают водой и кристаллизуют из смеси хлороформ-метанол, в результате чего получают 2,6 г 6- -бензилиден,7,8,9-тетрагидро- оксоН-пиридо(2,1-Ъ)хиназолин-З- -карбоновой кислоты с т. пл. 233 - 235 С.Спектр ЯИР (СР СООТГ), 8., ч./млн.ф 2,37 (ш) (2 Н, Спротоны); 3,24 (С) (2 Н, Спротоны); 4,43 (Я) (2 Н, Спротоны); 7,64 (Я) (5 Н, фенильные протойы); 8,2 (Ъз) (1 Н, =СН-); 8,45- 8,75 (ш) (ЗН, ССи Спротоны).П р и м е р 8. Осуществляя процедуру аналогично примерам 2 и 5 и используя в качестве исходных продуктов соответствующие 2-аминобензойные кислоты, получают соединение 3-бензилиден-б-хлор,2,3,9-тетрагидро-пиррал(2,1-Ъ)хиназолин-он с т. пл.238-240 С.П р и м е р 9, 3-Бензилиден- -1,2,3,9-тетрагидро-оксо-пиррол (2,1-Ъ)хиназолин-карбоновую кислоту, полученную в примере 1, обрабатывают стехиометрическим количеством мео тилата натрия в метаноле при 60 С в течение 10 мин, После выпаривания в вакууме до небольного объема полученный осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного метанола и затем гексаном. Получают натриевую соль З-бензилиден,2,3,9-тетрагидро-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хиназолино -7-карбоновой кислоты с т. пл. 300 С.Предлагаемые соединения являются препаратами, активно действующими на кишечно-желудочную систему, в частности они обладают противоязвенным и: противосекреторным действиями, и в связи с этим используются в медицине, например, для предупреждения и для лечения язв, например язвы двенадцатиперстной кишки, желудка и пищевода,и для ингибирования секреции желудочной кислоты, Кроме того, эти соединения используются также для снижения нежелательных желудочно-кишечных побочных эффектов, являющихся результатом системного ввода в организм противовоспалительных ингибиторов простагландин-синтетазы, и для этой цели поэтому они могут применяться вместе с этими препаратами.Противоязвенное действие предлагаемых соединений может быть показано, например, на том Факте, чтоони активны при испытаниях на ингибирование ограниченных язв, проводимых на крысах согласно известнойметодике.В таблице показана, например,приближенная величина противоязвенной активности ЕВ (эффективная доУОза для 507 пациентов) при испытаниина крысах некоторых предлагаемыхсоединений после ввода их через рот.Известные соединения, а именносоединение А:б-хлор,2,3,9-тетрагидро-пиррол(2,1-Ь)хиназолин-он(2,1-Ь)хинаэолин-он (т, пл. 170171 С), синтезируют и испытуют накрысах аналогично предлагаемым соединениям. Приближенные значения ЕЮсоединений А и В также приведены втаблице,Иэ таблицы 1 видно,что предлагае 25мые соединения значительно более активны по сравнению с известными. Испытываемое соединение вводят в организм через рот (р.о.) за 1 ч до 30 обеэдвиживания животных. Для эксперимента используют шесть крыс - самцов Яргадие - Эач 1 еу (весом 100 120 г), которым не дается пища в течение 24 ч до испытания. Для обездвиживания используется квадратная гибкая проволочная сетка с небольшим размером отверстий, и через 4 ч после обездвиживания крысы умерщвляются, вырезается их желудок, поражения же- О лудка определяются посредством препарирующего микроскопа.Предлагаемые соединения обладают также противосекреторной активностью, как показано, например, на том Факте, что они проявляют активность после ввода через двенадцатиперстную кишку, ингибируя желудочную секрецию крыс, что определено при испытании согласно известной методике. 50Так, например, противосекреторная активность б-бензилиден,7,8,9-тетрагидро-оксоН-пиридо(21-Ь)хинаэолин-карбоновой кислоты оценивается величиной КОО, составляющей примерно 15 мг/кг после ввода данного соединения в организм крыс через двенадцатиперстную кишку при испытании согласно указанной методике,Учитывая то, чтс многие противо- язвенные средства, такие как атропин, обладают значительной,но нежелательной актихолинергической активностью, предлагаемые соединения проверяют на антагонизм против синдрома, вызванного оксотреморином, при испытании на мьппах в соответствии с описанным методом.При проведении данного испытанияустановлено, что предлагаемые соединения лишены антихолинергической активности, например следующие соедине-,ния; З-бенэилиден-,2,3,9-тетрагидро-оксо-пиррол(2,1-Ь)хиназолин-карбоновая кислота;З-бензилиден.2,3,9-тетрагидро-оксо-пиррол(2,1-Ь)хинаэолин-б-карбоновая кислота;б-бензилиден,7,8,9-тетрагидро-оксоН-пиридо(2,1-Ъ)хиназолин-карбоновая кислота;б-бензилиден-б,7,8,9-тетрагидро-оксоН-пирицо(2,1-Ъ)хиназолин-карбоновая кислота,не проявляют активность в указанном испытании при вводе их через ротдозой 100 мг/кг.Ввиду высокого терапевтическогоиндекса предлагаемых соединений, онимогут с безопасностью использоватьсяв медицине, Так например, приближенная величина острой токсичности(120 ) следующих соединений:З-бенэилиден,2,3,9-тетрагидро-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хинаэолин-карбоновой кислоты;З-бензилиден,2,3,9-тетрагидрог-оксо-пиррол(2,1-Ь)хиназолин-б-карбоновой кислоты;б-бензилиден-б,7,8,9-тетрагидро-оксоН-пиридо(2,1-Ъ)хиназолин-карбоновой кислоты;б-бензилиден-б8,9-тетрагидро-оксоН-пиридо(2,1-Ь)хинаэолин-карбоновой кислоты,определяемая на мышах при единичномвводе все воэрастаю 1 цих доэ и измеренная на седьмой день после ввода препарата через рот, составляет более800 мг/кг.1Аналогичные данные токсического действия определяют и для других предлагаемых соединенийПредлагаемые соединения могут быть введены в организм в виде различных дозированных форм, например через рот в форме таблеток, капсул, таблеток,1279 покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий, через прямую кишку в форме свечей, парэнтерально, например путем внутримышечной или внутривенной инъекции или вливания. 5Доза препарата зависит от возраста, веса и условий заболевания пациента, а также от способа ввода этого препарата. Так, например, доза ввода препарата через рот в организм взрос лого человека находится в пределах 50-200 мг (единичная доза) и может вводиться 1 - 5 раз ежедневно.Изобретение охватывает фармацевтические композиции, включающие предлагаемые соединения, в сочетании сфармацевтически пригодными лекарственными средами (которые могут бытьносителем или разбавителем). Фармацевтические композиции, содержащиепредлагаемые соединения, обычно приготавливаются общепринятыми способами и вводятся в организм в виде фармацевтически пригодной формы. Так, 25например, твердые формы препарата,предназначенные для ввода через рот,могут содержать наряду с активным соединением также и разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, 30целлюлозу, кукурузный крахмал, картофельный крахмал; смазывающие агенты, например кремнезем, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния иликальция, и/или полиэтиленгликоли;связующие агенты, например крахмалы,аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозуили поливинилпирролидон; дезагрегирующие агенты, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или гликолят натрия, полученный из крахмала;смеси, бурно выделяющие газ; окрашивающие подслащиваюшие средства; смачивающие вещества, такие как лецитин, 45полисорбаты, лаурилсульфонаты; иобычно нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, предназначенные для фармацевтических рецептур.Указанные фармацевтические препараты могут быть приготовлены известным способом, например смешиванием,гранулированием, талетированием, покрытием сахаром или покрытием пленкой. Жидкие дисперсии, предназначенные для ввода через рот, могут представлять собой, например, сироп,эмульсии и суспензии. Сиропы могутсодержать в качестве носителя (на 530 2 Формула изобретения Способ получения замещенных пиррол- или пиридо(2,1-Ь)хиназолинов общей формулы депили 2; В, - галоген или группа; К- Водородукарбоксильная пример, сахарозу илн сахароэу с глицерином и) или маннит (и), или сорбит, в частности сироп, который вводится в организм больных диабетом, может содержать в качестве носителей лишь продукты, не превращающиеся в процессе обмена веществ в глюкозу, или превращающиеся в глюкозу лишь в очень незначительных количествах, например сорбит.Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, природную смолу, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксимегилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы, предназначенные для внутримышечного ввода в организм, могут содержать наряду с активным соединением фармацевтически пригодный носитель, например стерильный изотонический водный раствор поваренной соли, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например .пропиленгликоль, и при желании соответствующее количество хлоргидрата лидокаина. Растворы, предназначенные для внутри- венной инъекции, или для вливания, могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду или предпочтительно они могут быть в форме водных изотонических растворов поваренной соли, Свечи могут содержать наряду с активным соединением фармацевтически пригодный носитель, например масло какао, полиэтиленгликоль, сложный эфир жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбита в качестве поверхностно-активного вещества или лецитин.27953014где и, В В и Бэ имеют. указанныезначения, или его соль, подвергаютвзаимодействию с альдегидом формулы 13 мулы Н , р и Н имеют указанные эначения,и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли,Ф Соединение 2-Бенэилиден,2,3,9-тетрагидро-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин-карбоновая кислота1 О 6-Бензилиден,7,8,9-тетрагидро-оксо- -11 Н-пиридо(2,1-Ъ)хинаэолин-карбоновая кис- лота 6-Бенэилиден,7,8,9-тетрагидро1-оксо- -11 Н-пиридо(2,1-Ь)хиниэолин-З-карбоновая кис- лота 73 Соединение А Соединение В 3-(2,5-Диметил-бензилиден)-1,2,3,9-тетра- гидро-оксо-пирроло(2,1-Ъ)хинаэолин-карбоновая кислота 20 3-(2,6-Дихлор-бензилнден)-1,2,3,9-тетра- гидро-оксо-пирроло(2,1-Ъ)хиназолин-карбоновая кислота 3-(2-Метил-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-оксо-пирроло(2,1-Ъ)хнназолин-карбоновая кислота 25 3-(4-Метил-бензилиден)-1,2,3,9-тетра- гидро-оксо-пирроло(2,1-Ъ)хнназолин-карбоновая кислота 30 6-(4-Фтор-бенвилиден)-6,7,8,9-тетрагидро-оксоН-пиридо(2,1-Ъ)хиноэолин- "карбоновая кислотао 15 Н - водород; Н , Я и Б каждый - независимо друг от друга водород, гало ген, С-С-алкоксигруппа или С,-С-алкильная группа,или их солей, о т л и ч а ю щ и й -с я тем, что соединение общей форПротивояэвенная активностьЕ,а при вводечерез рот, мг/кг1279530 Продолжение таблиды 3-(2,5-Диметил-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-оксо-пирроло(2,1-Ь)хиназолин- -карбоновая кислота 20 3-(2,6-Дихлор-бензилиден)1,2,3,9-тетрагидро-оксо-пирроло(2,1-Ь)хиназолин-карбоновая кислота. 3-(2-Метил-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-оксо-пирроло(2,-Ъ)хиназолин-карбоР новая кислота 25 3-(4-Метил-бензилиден)-1,2,3,9"тетрагидро-оксо-пирроло(2,1-Ь)хиназолин-карбоновая кислота 30 6-(4-Фтор-бензилиден)-6,7,8,9-тетрагидро-оксоН-пиридо(2,1-Ь)хиназолин- -карбоновая кислота 15 7-Хлор-З-(2-метил-бензилиден)-1,2,3,9- -тетрагидро-оксо-пирроло(2,1-Ъ)хиназолин- -9-он7-Хлор-З-(3,4,5-триметокси-бензилиден)- -1,2,3,9-тетрагидро-оксо-пирроло(2,1-Ъ) .хиназолин"он 40 Заказ 6859/60 Тираж 379 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб, д. 45 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород,Составитель Г, Жукова Редактор Н, Гунько Техред А,Кравчук Корректор С. Шекмар