Способ получения производных 5-2-окси-3-тиопропокси хромон-2-уксусной кислоты или их солей со щелочными или щелочноземельными металлами

ОП ИСАНИ Е ИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТ У (61) Дополнительный к патенту - (Ж) Заявлено 01,04. 80(21) 2901506/23-04) УДЫ 547.81 .07(088.8 аф ааяаи аэфбрвтеяяЯв етхрмтяЯ Дата опубликования описания 25,04,82 о Бовери72) Авторы изобретения Иностранцы ндреа Педраззоли и73) Заявитель тся к способу нений производ" опокси)-хромонформулы . Изобретение отно получения новых сое ных 5-(2-окси-тио -2-уксусной кислоты СООТГО(СОО 1 где В - алкил имодействию с 6 си)-2"оксиацето Нг СН СНг 3-й 1 ОЫ СЬ,рода или алки где В - алкил С - Й- атом водо л 1 ЬС г-С 4 ьили их солей со щелочными или щелочноэемельными металлами, Эти соединения обладают антиаллергическим и антианафилактическим действием, ЯОИзвестен способ получения производных 2-карбэтоксихромона конденсацией о-оксифенилкетона со слоеным эфиром, например диэтилоксалатом в присутствии щелочного конденсирующего агента Ц, ф ОИМсп-с О-СН -СВ-СН-З-а г ое значение,онденсирую ного органи температуре где й - имеет вышеуказанв присутствии щелочногощего агента в среде инерческого растворителя при 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5"(2-ОКСИ-тиопРопокси)ХРомон-уксусной кислоты.ИЛИ ИХ СОЛЕЙ СО ЩЕЛОЧНЫМИ ИЛИ ЩЕЛОЧНОземельными метАллАмии Цель изобретения - получение ной вых производных 5-(2"окси-тиопроп- Р окси)-хромон" 2-уксусной кислоты формулы , которые обладают ценнымифизиологически активными свойствами,Эта цель достигается тем, что согласно способу,. который заключаетсяв том, что низший диалкилоксалат форЩ мулы69лси- мети лтиопропок си ) - ац етофе нона, т.пл. 63-65 ОС.Таким образом, вводя во взаимодействие 2-окси-(3-хлор"2-оксипропокси)"ацетофенон с этилмеркаптаном, пропилмеркаптаном, изопропилмеркаптаном, бутилмеркаптаном и, соответственно, гексилмеркаптаном, получают 2-окси-б-(2-окси-этилтиопропокси)-ацетоФенон, 2-окси-(2-окси-пропилтиопропбкси)"ацетоФенон, 2-окси-(2-окси"З-.изопропилтиопропокси)-ацетофенон, 2-окси-(2-окси-бутилтиопропокси)- -ацетофеном и 2-окси-(2-окси-гексилтиопрогкжси)-ацетофенон.П р и .м е р 2. Н раствору 3,3 г натрия в. 86 мл безводногоэтанола и 80 мл безводного бензола добавляют .смесь 15,7 г 2-окси"6-(2-окси-метилтиопропокси)-ацетофенона, 28,5 г диэтилоксалата и 40 мл бензола, Реакционнуе смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч при перемещивании, охлаждают ее до 20-30 С и подкисляет ее соляной кислотой в этаноле. После кипячения в течение 15 мин с Жратным холодильником, охлаждазт, выпаривают прозрачный раствор досуха, остаток промывают гексаном, затем растворяют его в 150 мл этилацетата, Таким образом, полученный раствор проиывают водой и путем выпаривания уменьаают его обьем до 20-25 .мл, После очистки на колонке с окисью алюминия, растворитель выпаривают и получают масло, которое медлейно кристаллизуется, Продукт обрабатывают диизопропиловым эфиром и Фильтруют. После кристаллизации получении о сырого продукта из смеси 15 мл этилацетата с 40 мл дииэопропилового. ЗФира, получают 9;г этиЖ "5-(2-окси-метилтиопропокси)-хромон"2":карбоксилата (1), т.пл. 69-71 оСП р и м е р ы 3-6, Следуя методике примера 2, взаимодействием описанных в примере 1 ацетофенонов с диэтилоксалатом и подкислением солянойкислотой. получают представленные внижеприведенной табл. 1 сложные эфирыТаблица 3 9233 кипения реакционной среды с последующими обработкой реакционной смеси кис лотой и выделением целевого продукта Формулы , где й- алкил С"С, и/или переводом его гидролизом в соединение Формулы , где й . - атом водорода, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли щелочного или щелочноэемельного металла. 1 ЮВ качестве инертного органического растворителя предпочтительно ис. пользуют диоксан, метанол, этанол, бензол или их смеси.Процесс предпочтительно проводятв среде спирта ВОН, где й имеет выщеукаэанное значение, в присутствии алкоголята В Ойа.В качестве щелочного конденсирующего агента используют щелочной металл, гидрид, амид или алкоголят ще-. лочного металла.Реакционную смесь подкисляют, пред. поцтительно соляной кислотой, в тече.нии 10-30 мин при кипячении с обратным холодил ьни кои е6-(2-Окси-тиопропокси) -2-окси" ;ацетофеноны Формулыявляются новыми продуктами, котооые могут быть получены взаимодействием 6-(3-хлор- "2-оксипропокси)-2-оксиацетофенона с избытком щелочной соли меркаптана йН в бенэоле или в толуоле при температуре 90-120 С.П р и м е р 1. К охлажденному раствору 5,2 г гидроокиси натрия и 6,3 г метилмеркаптана в 70 мл. воды добавляют раствор 2 Ь,5 г 2-окси" -(3-хлор-оксипропокси)"ацетофенона и 0,2 г гексадецилтрибутилфосфонийбрамида в 210 мл толуола. Перемещивают смесь в течение 2 ч при 25 оС, затем подкисляют 1 н. раствором соля, ной кислоты. Отделяют толуол, водныйслой экстрагируют 30 мл толуола, промывают водой органическую фазу, высу-. щивают ее над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток обрабатывают 30 мл диизопропилового эфира и охлаждают его. После фильтрации и очистки получают 24 г 2-окси-(2-ок хромон-карбоксилат (П), т.пл. 6668 С (кристаллизован из диизопропилового эфира)923369 6Продолжение табл 1 Этил-(2"окси"3-пропилтиопропокси)- хромон-карбоксилат ; т.пл. 63- 66 С (кристаллизован из диизопропи" лового эфира) 5 Этил"(2-окси-изопропилтиопропокси)-хромом-карбоксилат (1 У); т.пл. 66-69 ОС (кристаллизован из диизопропилового эФира) 6 Этил- (2 "окси-бутилтиопропокси)- -хромон"2"карбоксиЛат (У), т.пл, 50- 52 ОС (кристаллизован из диизопропилового эФира).П р и м е р 7 К раствору 3,4 г силтиопропокси)-ацетофенона, 21. г этил-(2-окси-метилтиопропокси) диэтилоксалата и 30 мл бензола. Ре" хромон-карбоксилата в 20 мл ацетона акционную смесь кипятят с обратным добавляют 11 мл 1 н. раствора гидро" холодильником в течение 5 ч при пере- окиси натрия и смесь нагревают при 20 мешивании, затем охлаждают ее до 50 С в течение 10 мин, Растворитель 20-30 ОС и подкисляют ее соляной кис" выпаривают при пониженном давлении, лотой в этаноле. После кипячения с добавляют 30 мл воды, экстрагируют ди- обратным холодильником в течение этиловым эфиром, фильтруют через 15 мин, охлаждают, прозрачный раствор уголь и прозрачный раствор, подкисля З выпаривают досуха, остаток промывают ют соляной кислотой. Осадившийся про- гексаном, затем растворяют его в дукт отфильтровывают, промывают его 150 мл этилацетата, Таким образом, водой и высушивают его. Получают 2,8,г полученный раствор промывают водой дигидратированной 5-(2-окси-метил- и уменьшают его обьем до 20-25 мл .тиопропокси)-хромон-карбоновой кис выпариванием. После очистки на колон- лоты (1 Ч), т.пл. 76-79 С, ке с окисью алюминия, растворительТаким же образом, гидролизуя этил- выпаривают и получают масло, которое -5-(2"окси-бутилтиопропокси)-хро" растворяют в 80 мл ацетона и 36 мл мон"карбоксилат, получают моногид н. раствора гидроокиси натрия. Таратированную 5-(2-окси-бутилтиопро з ким образом, полученный раствор напокси)"хромон-карбоновую кислоту ревают в течение 1 О мин, затем охла- (Ч 11) р т.пл. 58-61 ОС. дают его, образовавшийся осадок отП р и м е р 8, Смесь 3,7 г моногид- фильтровывают, промывают его смесью рата 5-(2-окси"бутилтиопропокси)- воды с ацетоном и растворяют его в -хромон-карбоновой кислоты и 10 мл аф 500 мл горячей воды. Подкисляют соля-1 н, раствора гидроокиси натрия пере- ной кислотой, отфильтровывают осадок, мешивают в течение 10 мин,затем об" промываю его водой и высушивают его. разовавшийся осадок отфильтровывают, Получают 10 г 5-(2-окси-гексилтио промывают его небольшим количеством пропокси)-хромон-карбоновой кислоты ацетона и высушивают его. Получают та(У), т.пл. 97-100 С. ким образом 3,5 г 5-(2-окси-бутил- П р и м е р ы 1 О и 11. Следуя метиопропокси)-хромон-карбоксилата тодике примера 2, путем взаимодейст" натрия. вия 2-окси- (2-окси-метилтиопропП р и м е р 9. К раствору 2,7 г окси)-ацетофенона с диизопропилоксанатрия в 60 мл безводного этанола и зв латом или н-бутилоксалатом и путем 60 мл безводного бензола добавляют подкисления соляной кислотой получа" смесь 15,2 г 2-окси 6-(2-окси"гек" ют эфиры, указанные в табл. 2.Таблица 2хромом-карбоксмлвт С 1 Х), т.лл, 71-73 С( кристаллизован из диизопропилового эфира) .923369 Продолжение табл. 2 н-Бутил-(2-окси-метилтиопропокси)- хромон-уарбоксилат (Х), масло желтого цвета, по - 1 5648, кристаллизуется самопроизвольно в течение нескольких дней и плавится при й52-54 Со 5- (2-Окси-тиопропокси) -хромон -2-карбоновые кислоты формулы (1), также как их соли и их сложные эфиры, ингибируют освобождение и/или воздей- . ствие токсичных или спазмогенных продуктов, происходящих иэ реакции анти ю ген-антитела (реакций, в результате которых образуются антитела), как доказано антианафилактическими тестами,5-(2"Окси-тиопропокси)"хромон- -2-карбоновые кислоты, их соли и их сложные эфиры испытаны на крысе перорально для оценки их способности инДЛ 5 омыщи ( мг/кг) пе роральножееивш е 4 1000 Доза й Ф по отноще(мг/кг) нию к кон 1 роперо- люральноСоеди"нение 10 -65 55100 -75,12-75,00 ооУ 50 -47,56 1000 100 -70 84У 1 100 -55 37 1000 1000 Продукт А 100 -66, 19 оо 1000 Продукт В 100 "29,17 ф 10000,054 0,01в очень незначительных дозах, обычно выще сравнительных продуктов А и В. ф Показатель Роо Показатель,Р Из этой таблицы следует, что со" единения (1-Ч 1) обладают замечательной ингибирующей способностью даже гибировать пассивную кожную анафилак. сию у животных, сесибилизированных овальбумином и Во где йе Иа рег Сц э ээ,В качестве сравнительных продуктов используют продукт А (7-(2-окси" этокси)-9-оксоксантен-карбоновая кислота), продукт В (5-ацетилсалициловая кислота), продукт Сэтил)- -5-(2-окси-метоксипропокси)-хромон-карбоксилат), продукт Д (7-(2- -окси-метилтиопропокси)-хромон- карбоновая кислота), РезуНьтаты приведены в табл. 3.Таблица 39 923369 10В табл. М показаны проценты инги- ингибирование пассивной кожной анафибирования после введения перорально лаксии, когда его вводят перорально соединения (1) по сравнению со срав- в дозе 10 мг/кг, в то время как сравнительным продуктом С, который явля- нительный продукт практически неактиется соответствующим производным, со-вей даже в десятикратных (в десять держащим в 2 еоксипропоксиецепи в по- раз выше) дозах.ложении 5 хромона, метокси-группу Способность 5-(2-окси-тиопропоквместо метилтио-группы. си)-хромон"2-карбоновых кислот формулы (1), их солей и их эфиров ингибив ровать одинаково хорошо как при перо.Т а б л и ц а 4 ральном введении, .так и также приееДоза (мг/кг)перорально внутривенном введении - пассивнуюкожную анафилаксию у крыс сенсибилизированных овальбумином и рогдейейарегсозы з сравнивали с таковой, двухизвестных продуктов: продукт Е (натериевая соль 1, 3-бис-(2-карбокси"5 Соединения ЬФ по от ношение к конт-,ролю011 5,39. 38,11 0,13 У 1 Таблица 5 Неактивен Неактивен Продукт Е Продукт Г Доза (мг/кг)перорально 3 по от-.ношению 40к контролю Соединения 0,29 Из табл. 6 следует, что соедине" ния (1) и (Ч) в противоположность известным продуктам, активны перорально и их активность внутривенно примерно в три раза выше. продукта Г и в 10 раз выше хромогликата натрия,Благодаря своей антианафилактичес" кой и антиаллергической активности,5- (2 еоксие 3 тиопропокси)-хромоны фбр мулы (1) могут быть использованы для лечения астмы аллергического происхож. дения, аллергического ринита,и вообще состояний, возникающих вследствие . комбинации специфического антигенас антителамИ.Продукты изобретения могут быть введены перорально или парентерально 52 95 во43е 70, Мфф 10 100Из этой таблицы следует, что типичный продукт Ч 1 вызывает значительное еНет показателяооПоказатель Р С 0,01Из этой таблицы следует, что соед" нениевызывает ингибирование кож- М ной пассивной анафилаксии в дозе 10 мг/кг, тогда как сравнительный про дукт, неактивен в той же дозе.В табл, 5 показаны проценты ингиби,рования после перорального введения Ю типичного соединения (Ч 1) по сравнению с сравнительным прсЬуктом О, кото" .рый является его изомером в положе-, нии 7 хромонового ядра.-хромонилокси)-пропан"2-ола хорошо известная под своим общим международ. ным названием "хромогликат натрия") и продукт Г 1,5" 12 оксие 3"пециано" Ьеноксипропокси) -хромон- карбоновая кислота) .В табл. 6 показаны ЕЛудвух соеди" нений (1) и (Ч) по сравнению с из" вестными продуктами Е и Г. .Таблица 69233 0Способ получения производных5-( 2-окси-тиопропокси-хромонуксусной кислоты Формулы615СООТГ ОНсо-ск или путем ингаляции, либо индивидуально, либо в Форме соответствующих Фармацевтических готовых Форм, таких как таблетки, порошки, гранулы, кап 1сулы, эликсиры, суспензии, сиропы и растворы или суспензии для инъекции или для ингаляции.Фармацевтические готовые Формы, предназначенные для введения перорально, содержат, кроме активного вещества, один или несколько органических или неорганических эксципиентов, приемлемых с точки зрения фармацевтики и совместимых с действующим началом, также как подслащиватели, ароматиэаторы, красители, консерванты и им подобные.Для приготовления таблеток можно использовать в качестве эксципиентов, инертные раэбавители, как карбонат 20 кальция, карбонат натрия, лактоза, тальк, агент грануляции и дезагрегации, как крахмал и альгиновая кислота, связующие, как крахмал, желатина и и гуммиарабик, смазки, как стеарат 25 магния и стеариновая кислота, Таблет. ки могут быть покрыты оболочкой или нет. Покрытие наносится с целью замедления разложения и абсорбции ак" тивного вещества в желудочно-кишечном Зо тракте и создания таким обрезом пролонгирующего эффекта. Суспензии, сиропы и эликсиры могут содержать, кроме активного вещества, суспендирующие агенты, такие как метилцеллюлоза, гуммиарабик, альгинат натрия и смачиватели, такие как лецитин, полиоксиэтиленстеарат, моноолеат полиоксилэтилен-сорбината, и консерванты, такие, как атил-п-оксибенэоат, Желатиноэные капсулы могут содержать активное вещество либо индивидуально, либо в смеси с инертными твердыми раз" бавителями, например карбонат кальция, Фосфат кальция и каолин. 45Для введения путем ингаляции, предлагаемые композиции могут быть в, виде порошка или аэроэольной смеси в пульверизаторах.указанные композиции могут также включать другие активные продукты, такие как бронхорасширители, препараты против кашля, антигистаминные или анксиолитические вещества.5-(2-Окси-тиопропокси)"хромон 55 -2-карбоновые кислоты, также как их соли и их сложные эфиры С,1-С могут вводиться перорально в дозах, изменяющихся от 5 до 1000 мг, или путем б 9 12ингаляции в дозе 0,5-15 мг. Предпочтительно их вводят в предлагаемые фармацевтические композиции в виде единичной дозы, включающей 5-250 мг действующего начала, в смеси с фармацевтическим эксципиентом. Формула изобретения О1сн -сн-сн,-з-вЕОп где Й - алкил С-С,В, - атом водорода или алкил СА-С,или их солей со щелочными или щелочноземельными металлами, о т л и ч а ющ и й с я тем, что низший диалкилоксалат Формулы(СООТГ)где В 1 - алкил С 1-64,подвергают взаимодействию с 6-(2-окси-тиопропокси) -2-оксиацетофенономформулы ( 1,) О СН Н сНгК3ОН где Й имеет указанные значения,в присутствии щелочного конденсирующего агента в среде инертного органического растворителя при температуре кипения реакционной среды с последующими обработкой реакционной сме.си кислотой и выделением целевогопродукта формулы , где К- алкил С,1-С, и/или переводом его гидролизом в соединение формулы , гдек - атом водорода, и выделением целевого. продукта в свободном виде илив виде соли щелочного или щелочноземельного металла. 2, Способ по и. 1; о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве инертного органического растворителя ис923369 13пользуют диоксан, метанол, этанол,бензол или их смеси.3, Способ по пп, 1 и 2, о т л и "ч а ю щ и й с я тем, что процесспроводят в присутствии .спирта В 1 ОН,где Й,тимеет указанное значение, вприсутствии алкоголята ВОйа,Источники информации,принятые во внимание при экспертизеСоставитель. И. Дьяченко .Редактор Г. Волкова Техрев И, Гайру , Корректор С. ВекмарЗаказ 262 /79 Тираж 4 . ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий