Способ получения октагидро -пирроло 2, 3 изохинолинов или их солей, рацематов или цис-, или транс изомеров

(19) (11) ИЗОБРЕТЕНИ ПАТЕНТ г илиилищ имулы гдзндом ч овц ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДБЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(72) Лео Бергер и Гэри Ли Олсн (США)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКТАГИДРОнПИРРОЛО,3ИЗОХИНОЛИНОВ ИЛИ ИХСОЛЕИ РАЦЕМАТОВ ИЛИ ЦИС-, .ИЛИ ТРАНСИЗОМЕРОВ,(57) Способ получения октагидрон-пирроло,3- 3-иэохинолинов общейформулы О 3(51) С 07 Р 471/04 // А 61 К 31/47 В - водород, С; -С-алкил, нропенил, бенэил, ацетил;В - водород, С,)-С-алкил, циклопропил, фенил;В - С(-С-алкил, С 4 -С,г-циклоалкил, С -алкоксиалкил,их солей, рацематов или цис-,транс-изомеров, о т л и ч а юй с я тем, что соединение фор 0 В, В и ВЭ имеют Укаэанныечейня, обрабатывают формальдегии целевой продукт выделяют вбодном виде, в виде соли, рацемикой смеси, цис- и,транс-иэомеров.Приоритет по признакам13.10.1978 при й- водород,С-Сил, прЬпенил, бензил, ВЭ -водоС-С 3-алкил, циклопропил)10.09. 1979 при Ви - ацетил, Вя,йл, В " С алкил, С-С алкилклоалкил, С 4.-алкоксиалкил,1048985 Составитель В. Волкова Техред М.Тепер Корректор В, Бутяга 1 Реда к тор А. Доли нич Тираж 4)8 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Заказ 7954/60 Филиал ППП ффПатент, г,уй -р 2 З-этил,4 а,5,6,7,8,8 а,9- октагидро-метил-оксоа,Ва-трансн-пирроло(2,3-ф)-изохинолин-б-ил(этил) -4-фторбензамид, нейролептическую активность наблюдают при БРИ н 3,5 мг/кг нведенном персрально.3-Этил-метил-б-(4-)4-Фторфенил- -(4-оксобутил)-4,4 а,5,6,7,8,8 а,9- -октагидроа,8 а-трансн-пирролов(2,3-ф-изохинолин-он .проявляют нейролептическую активность при ВРИ в 0,19 мг/кг введенном перорально,З-Этил,б-димети -4,4 а,5,6,7,8, 8 а,9-октагидроа,8 а-трансн-пирроло(2,3-9) иэохинолин-тион проявляет нейролептическую активность при ВРИ н 0,94 мг/кг введенном перорально. Соединения формулы (1) и их Фармакологически совместимые соли обладают антипсихотическим действием,которые по своему качеству соответствуют действию галоперидола, триФторпераэина и молиндона, известныесвоими терапевтическими назначениямии свойствами,Таким .образом, соединения Формулы(1) в сочетании с антипсихотическимилекарствами известной действенностии надежности проявляют специфический тип активности1Соединения формулы (1) и их Фармакологически совместимые соли могут быть применены н виде обычныхфармацевтических препаратов. Подходящие оральные единичные дозы, колеблются в пределах от 0,05 до 50 мги подходящие суточная оральные дозыдля теплокровных животных - от0,001 мг/кг в сутки до 10 мг-кг всутки. Для каждого теплокровного животного, однако, специфические дозыи частота их приема могут быть разными и определяются в зависимостиот индивидуальной потребностии попрофессиональному опыту лица, применяющего соединение формулы (1),илиего Фармакологически совместимуюсоль или следящего эа их применением.Кроме того, частоту приема любойФормы варьируют в зависимости от количества активного вещества, содержащегося в лекарстве, и от требований фармакологической ситуации. Ужгород, ул. Проектная, 4Изобретение относится к способу получения октагидрон-пирроло,3- - у 3-изохинолинов или их солей - но.вых биологически активных соедине-, ний, которые могут найти применение в медицине.Широко известна реакция Манниха, заключающаяся во взаимодействии Формальдегида и диалкиламина, например хлоргидрата диметиламина и формальдегида ( 2,) . 0Применение известного метода к хлоргидрату дигидроиндолонэтиламину позволяет получить новые соединения, обладающие интересными фармакологическими свойствами. 15Цель изобретения - получение новых биологически активных веществ.Поставленная цель достигается согласно способу получения октагидрон-пирроло,3-3-изохинолинов общей Формулы О25 где В - водород, С 4-С -алкил, пропенил, бензил, ацетил 1 В 2 - водород, С -С, -алкил, циклопропил, или фенил В- С 1-Су-алкил, С 1-С-алкилциклокил, Г 4,-алкоксиалкил, или их солейрацематов или цис-, или транс-изомерон, заключающийся в том что соединение формулы О40 ЯН где В 4, Ви ВЭимеют указанные значения, обрабатывают формальдегидом 45 и целеной продукт выделяют в свободном виде, н виде соли рацемической смеси, цис- и транс-изомеров.Способ получения октагидрон-пирроло-(2 3-ф 3-изохинолинон проил 50 люстрирован следующими примерами.Получение этилового эфира И- в (3,5-дуетоксифенил) -этилкарбаминовой кислоты.В трехгорлуЫ круглодонную колбу емкостью 5 л, снабженную мешалкой и подводящей воронкой, вводят 32,63 г (3,5-диметоксифенил) -этиламин-гидрохлорида, 600 мл воды, 600 мл дихлорметана и 150 мл 1 н. раствора едкого натра, Смесь перемешивают и охлажда ют на ледяной бане, причем в течение 30 мин каплями добавляют 16,28 г этилхлорформиата в 60 мл дихлорметана. Для поддержания рН в пределах 8-9 восемью порциями добавляют 150 мп,1 н. раствора едкого натра. Последобавления дихлорметана смесь перемешивают еще 1 ч на ледяной бане.Смесь затем переносят в делительнуюворонку и отделяют органическийслой. Затем водный раствор экстрагируют 200 мл дихлорметана и органические растворы собирают и промывают 100 мл воды и 100 мл рассола,высушивают над безводным сульфатомнатрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в роторном испарителе,получают 37,2 г бесцветного масла,представляющего собой сырой этиловыйэФир Б(3,5-диметоксифенил)-этвлкарбаминовой кислоты.П р и м е р 1. Получение гидрохлорида М-метил-(3,5-диметоксифенил).-этиламина.В трехгорлую круглодонную колбуемкостью 3 л, снабженную мешалкой,.подводящей воронкой и конденсатором,вводят 180 мл 70-ного раствора дигидробис(2-метоксиэтокси)-алюминатанатрия и 700 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь охлаждают на ледянойбане и добавляют раствор 37,1 г неочищенного этилового эфира М-(3,5-диметоксифенил) -этилкарбаминовойкислоты в 100 мл сухого тетрагидрофурана в течение 15 мин. Затем смесьнагревают до температуры дефлегмациив течение 1 ч, а потом охлаждают наледяной бане. Избыточный гидрид разлагают, добавляя по каплям 100 мл5-ного раствора гидроокиси натрия,Органический слой отделяют и экстрагируют водный слой 100 мл эфира.Объединенные органические экстрактыконцентрируют на роторном испарителе до масла, которое затем растворяютв 300 мл эфира. Эфирный раствор промывают 50 мл воды, 50 мл рассола,высушивают над безводным сульфатомнатрия и фильтруют. К фильтрату добавляют 70 мл эфирного растворахлористого водорода, при этом выладает в осадок амингидрохлорида,Твердый материал собирают на воронкеБюхнера и перекристаллизовывают из180 мл абс. этанола и 27 0 мл эфира,получают 28,9 г белого кристаллического вещества с т.пл. 160-164 С,пред.ставляющего собой указанное соединение.П р и м е р 2. Получение И-метил,5-диметоксициклогекса-диен-З-алкиламина,185,2 г гидрохлорида М-метил-(3,5-,-диметоксифенил) -этиламина раство-ряют в 1600 мл воды и доводят дощелочной реакции с помощью 160 млгидроокиси аммония. Смесь экстрагируют дихлорметаном (3 100 мл),обьединенные экстракты промывают 1000 млрассола и нысушивают над безводным .сульфатом натрия, Послс упариканиярастворителя на,роторном испарителеСтепеньчистоты,Ъ Фрак- Т.кип, Ч/ммция Вес,85-86/0,15 86-87/0,15 92 21,2 99,4 10060 при 35-40 С получаю". 156,0 г свободного основания.В трехгорлой колбе емкостью 12 л, снабженной мешалкой и двумя конденсаторами на твердой углекислоте, из которых один имеет подвод для:газа, а другой - сушильную трубу с натронной известью, конденсируют 4,0 л безвоДного аммиака, Затем в течение 15 мин к аммиаку добавляют раствор 156,0 г свободного основания в 400 мл 10 третбутанола и 400 мл безводного эфира К перемешиваемому раствору добавляют в течение 50 мин всего 33,6 г литиевой проволоки, разрезанной на куски длиной 2,5 дюйма. Ско рость добавления проволоки регулируется так, чтобы добавлялось 5 дюймов проволоки в минуту. Окончив добавку лития, смесь, которая имеет темно-синий цвет, перемешивают 2 ч 20 с нагреванием с обратным холодильником. Затем смесь разбавляют 2,8 л безводного эфира, удаляют сушильную трубу для выпуска водорода и в течение 30 мин медленно вводят 280 г порошкообразного хлористого аммония до исчезновения синего цвета реак,ционной массы. Удаляют конденсатор ,на твердой углекислоте, перемешивают смесь и аммиак упаривают в течение ночи. К остатку добавляют 2,8 л ледяной воды. Смесь затем переносят в делительную воронку; промывают 800 мл эфира и разделяют слои. Водный слой экстрагируют дихлорметаном два раза по 1,5 л, собирают экстракты, промывают их 1 л рассола и высушивают над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя на роторном испариеле при 40 фС и высушивания при 40 С под давлением 1,0 мм в те чение 1,5 ч получают 150,7 г сырого продукта в виде желтого масла, которое затем дистиллируют через 12-дюймовую колонку СоодВое (температура бани 150 С), после чего собирают ф 5оследующие фракции (см. табл.1).Таблица 1 40-80/0,45 7,9 80-85/0,45-0,15 6,2 50 Фракции 3 и 4 вместе дают 120,6 гН-метил,5,-диметоксициклогекса,4-диен-зтиламина в виде бесцветногомасла. 65 и р и м е р 3. получение 6-Г 2" -(-метиламнно(этил 1-2-метил-метил- -6,7-дигидро-(5 Н)-4(1 Н,5 Н)-индолона.В трехгорлую круглоцонную колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой иконденсатором, помешают раствор 60,0 г дистиллированного й -метил,5-диметоксициклогекса,4-диен-этиламина в 700 мл 70-ной водной уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают15 мин с обратным холодильником,после чего в течение 10 мин добавляют 5 порциями 59,5 г цинкового порошка и нагревают смесь еще 15 мннс обратным холодильником, При нагреванин с обратным холодильником краствору в течение часа добавляютраствор 42,1 г 2-изонитрозо-пентанона в 175 мл 70-ной водной уксусной кислоты. После этого смесь нагревают с обратным холодильником 2,5 чр охлаждают до комнатной температуры.Ос-жденный ацетат цинка удаляютфиль грацией, а отжатый осадок промы"вают 500 мл дихлорметана, Фильтратконцентрируют на ротационном испарителе, а ост,.ток нагревают 30 минОпри 100 С/1,0 мм в целях удаления последних следов уксусной кислоты. Остаток растворяют в 500 мл воды. Раствор экстрагируют затем дихлорметаном 2 раза по 150 мл. Дихлорметановые экстракты выбрасывают, а водный слой подщелачивают (рН 8-9)165 мл гндроокиси аммония, после чего добавляют 500 мл рассола. Смесьэкстрагируют днхлорметаном 3 разапо 200 мл, после чего собирают экстракты, промывают их 100 мл рассолан высушивают безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителяполучают 56,0 г сырого тетрагидроиндолона, который ра .творявт в 90 мл смеси толуола-этилацетата (соотношение 2:1) . Раствор перемешивают магнитной мешалкой, затравляют кристаллами и при перемешивании раствору дают кристаллизоваться в течение но-, чи. Первые 20,8 г собирают фильтрацией. Маточный раствор затем концентрируют и перемешиваемый раствор снова крнсталлиэуют с получением еще 10,0 г. Маточный раствор затем растворяют в 75 мл метанола и добавляют раствор 15,0 г щавелевой кислоты в 50 мл метанола. Смесь нагревают 10 мин на паровой бане, после чего ее охлаждают, Твердый оксалат от; фильтровывают и промывают 10 мл метанола и растворяют в 50 мл воды Раствор подщелачнвают гидроокисью аммония и два раза экстрагируют 50 мл дихлорметана. Экстракты промывают один раз 20 мл рассола, высушивают безводным сульфатом натрий и концентрируют на ротационном испарителе с получением дополнительных 4,5 г сырого продукта, Кристаллизация взсмеси толуола-этилацетата (соотношение 2:1) дает еще 2,6 г кристаллического продукта. Все полученные количества продукта, н том числе и.кристаллическое оксалатное производное, собирают и высушивают 2 ч при25 С и под давлением 1 мм, послечего получают 33,4 г б-Г 2 ) М-метиламино 1 этил)-2-метил-З-этил-б,7-дигидро-)5 Н -4(-1 Н,5 Н/ -индолона вниде желтого твердого вещества ст.пл. 114-120 С, который по тонкоеслойной хроматографии оказываетсягомогенным,П р и м е р 4. Получение гидрохлорида З-этил,б-диметил,4 а,5,6, 157,8,8 а 9-октагидроа,8 а-трансн-пйрроло 2,3-а 3 изохинолин-она.В круглодонную колбу емкостью500 мл помещают 17,0 г б-Г 2-1 Н-метил.аминоэтил-метил-З-этил-б,7-дигидро-(5 Н(-4 1 Н,5 Н 1-индолона ив170 мл метанола. К раствору добавляют 20 мл 4 н. хлоронодорода в диэтиловом эфире (полученного барботиронанием газообразного хлороводородачерез диэтиловый эфир на ледяной бане и титрованием). Растворитель удаляют на ротационном испарителе итвердый остаток высушивают 2 ч при50 С и под давлением 1 мм с получением 19,7 г сырого гидрохлорида.В трехгорлую круглодонную колбуемкостью 3 л, снабженную мешалкой,термометром и дистилляционной насадкой, помещают .19,7 г гидрохлорида,21,8 г параформальдегида и 1000.млоктанола. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником с удалением выделяющейся воды дистилляцией. Когда температура октаноловогораствора в колбе достигает 175-180 С 40снимают дистилляционную насадку изаменяют ее дефлегматором. Реакционную смесь нагревают 1 ч при 175180 С, затем в течение 5 мин добанляоют 3 порциями б,54 г параформальдегида, Вода снова отгоняется, какуказано выше, пока температура смеси не достигнет 175-180 С, после чего смесь нагревают еще 1 ч при 175- о180 С, Раствор, который имеет темнокоричневую окраску, охлаждают и выливают в 1000 мл воды. Затем разделяютслои и экстрагируют органическийслой двафраза 5%-ной хлористонодородной кислотой (по 400 мл). Собранный1водный экстракт промывают .два разахлороформом (по 150 мл), после чеговыбрасывают хлороформные растворы.К водному слою добавляют 120 мл гидроокиси аммония и 400 мл хлороформа.Слои равд ляют и водный раствор 60экстрагируют 4 раза хлороформом(по 200 мл). Собранные хлороформные. экстракты промывают 200 мл рассола и высушивают безводным сульфатом натрия. После упаринания растворителя получают 12,0 г сырого пирроло (2,3-ф)изохинолина в виде смеси 4 а,8 а-транс- и 4 а,8 а-цис-изомеров (примерно 8:1) в виде. темно-желтовато-коричневого твердого "вещества. Сырой продукт растворяют в. 100 мл смеси дихлорметана и метанола (9:1) и .добавляют 300 мл диэтилового эфира. Мелкозернистый осадок, в котором преобладает 4 а,8 а-транс-иэомер, собирают фильтрацией, фильтрат концентрируют и кристаллизуют с получением второй и третьей порций желтовато- коричневого вещества. Собранный материал высушивают 1 ч при 25 С и под давлением 1 мм с получением 8,20 г светло-серого твердого 3- -этил,6-диметил,4 а,5,6,7,8,8 а,9- -октагидроа,8 а-трансн-пнрроло- -(2,3-ф)изохинолин-:она с т.пл.203- 226 С. Частично очищенный серый продукт суспендируют в 80 мл метанола и добавляют 12 мл 4-н. хлороводорода в .диэтиловом эфире. Растворитель удаляют и остаток кристаллизуют иэ 25 мл горячего абс.этанола. Первую часть продукта собирают фильтрацией. Маточный раствор концентрируют и; кристаллиэуют с получением второй и третьей порций кристаллического продукта. Собранный продУкт растворяют в 120 мл метанОла и добавляют 2,4 г активиронанного угля (Вагсо-60). Смесь разогренают 10 мин на паровой бане, затем отфильтровывают уголь через целит. Фильтрат концентрируют и перекристаллиэовывают из 15 мл этанола с получением трех порций белых кристалловСобранный продукт высушивают под вакуумом при 80 оС и 0,05 мм в течение 18 ч с получением 5,4 г гидрохпорида З-этил,б-диметил,4 а,5,6.,7,8,8 а,9-октагидроа,8 а-трансн-пирроло (2,3-Д) изохинолин-она в виде белого твердогоо вещества с т,пл, 196-198 С, полугидрат оксима имеет т.пл. 131-133 С.П р и м е р ы 4 а-н. Согласно способам, указанным и примерах 3 и 4, из соответствующих изонитрозокетонов получают соединения, приведенные в табл.2, причем способы немного варьируют как указано в таблице. Данные спектрального анализа, полученные от каждогО соединения, соответствуют их структуре. Точки плавления соответствуют свободному основанию или укаэанному гидрохлориду (НС 1) . Выделенные соединения представляют собой 4 а,8 а-транс-изомеры.1048985 а йо 5 5Ю Ю 3 Ванл а уаь оВЮ ООаи 3Фй Д Ю н й н Ю ф ню 33 Ю к Ю а Йф1 1 1 1Феоой 6ОЮЮйРф Рьн фвсч Юм3, фъ 3сч 0 Юс 310 1 ОйО КйнюаооФм ф 1 аФ о ьл Ю 13 О ъ Д Зф Ц 1 й йФ нм Вуфс 1 ОЗЧО м 1 м 101 к -о йюкй нфоо Фа хфа в Й 3 й йД1 ф сеъ йаф1 1 3Ф ооЯО йййцю аф нОбффЮ 3Осйлсч с 3 ссъ цр н м сч сЪ м сс лс Ъ с Ф со со со о м о лцр ось о в м со сч с с с в о г в о л лсч ю сч л , с со ф со со л О л Г Ф сл сч % с с ов о л 4 с" о х з о о х з о х зк х н Э ЕЦ о к х о а Ц ч о1 х к сб нко хн а Э с Е Ю х со Ц в . ф м ссо к с х ю СО х ю Э й сс сч сча3 ф Дх х х л Ко о х х х б х ао Н сбй ОО Дф ъ Э м чУ ьсч оао цкх хоо ч ао о х Ох со о х с х о ф Ю О)-о к. фао ца кха хьх Н б С эн Е ихо. сосо в м со со оЪ н х з и.цк . хосю а сэ оа к ц х х и Э Ф я нМ сч Ок о 1 с б сб со х с Цфо к о о. а аэ хс хх х к о х О Х х х е о а в хс63соъо сок ГН соЭ сЯ О 1Гч ЭсУсх Ф1О) кхсабо.хх о о х э 1 б х а 1 н б б 1 со мь Ф счо ОКх ао о ц а х ае ьх бахх ххк о- ох1048985 12 Ц о х Ф н 113 1 о н 133л сл сч 1 о сС 3 сЧ сО сч 1 с 3 О)1млсЧ о ч м 0 с с в о о е с мс с Л О вась Ю сч со сОЪ 0 олсОЪ М 1- Л Л сО СЧ О Л т 3 Ю с с с Ф В сО 1 О МЮ лФФьь с л ф со 0 с счС.3 ж а С.3 Х И О ж К О ж а в ч о М 1 М СЧ , с с О Оъ ОО сО л ОО О С" Ос Л с с3 ь с й ЮО О С 3 ьь оО О сч с ь с В ьО лфсм ьм фсф сч й я о х к о ж а о а и-,.1 с сО с 3с Х ссь н9Е 1 1 Х сЧо ца х 1: нк й хм 9У.ГЧ ф С 4 1хоо оц аоч ца х ах ьхх с 3 С Н 1 О ухх о- х 1Х О 130 Х С 3 с 3 ФХ со а сНф 1 дс с ф фм 1 с с ю 63 сч с С сл 1 1.н ххй,ф Ф Оа 3с 3 мл . хОе1 1 1 1 о о У 1 00с л Щфс сч ф с Л н о 9 с Е сйс Ц п 3 1Зь Щ сь %3 ь м 1 с 3 х с 3 Н Ою сьь 1х х л ХЦ С 3 О х х с 3 Х ах но 1 с 3 3 е 7 Чмс оч ацо х с о Ф ах нас у х 1 ое ф 1 1.1 1 20хаох1:насоуаао хчСС101 Хм схХ1 Р 3 л 1со 1 ОХ сохНсОХХ1 с 13 со с;ъ со 13 фс ссч 3 3 мьь Ч 3 ь5 с 1 сЧО,эо.аа с с ф 1 Ос сС 3 1 Ясом вась сс ПЗСЧ 1 О атос;х хаос н ца 1 9 х ае 31 Х хесх ЦН 1 Х 1 УХЦ оо- о1 1 х счев ох сХ Х Е с 3 О с 3 ф С 3 сНХ с 4 ф 1 11048985 13 14 С-НавЫО НСЮ 0,25 Н ОНайдено: С 62,44; Н 8,33; И 9,67Маточные растворы после кристаллизации -+(-тартрата обрабатываютгидроокисью аммония с освобождениемсвободного основания, которое затемобрабатывают 0,46 г раствора.затем концентрируют и .два раза пе О рекристаллизовывают из метанола,превращают в свободное"основание игидрохлорид аналогично с получением0,10 г +)-энантиомера в виде белогокристаллического вещества с т.пл.240244 фС. Вращение (028)2+ 121,38 фС.начало, лактозу и крахмал смешать всмесителе, измельчить в мельнице,смешать с тальком и стеаратом магния 45 мг/таблетку Ингредиенты Гидрохлорид 3-этил,6-диметил,4 а,5,6,7,8,8 а,9-октагидроа,8 а-трансн-пирроло(2,3-)изохинолин-она 5,0 10,0 0,5 Лактоза 1,5 1,5 2,0ЬВсего 125 мг 125 мг 170 мг всмешанный стеарат магния и смешатьеще 4 мин и спрессовать в прессе.П р и м е р 8. Изготовление таблеток (влажное гранулирование 3,П р и м е р 5, Разделение рацемического З-этил,6-диметил,4 а, . 5,6,7,8,8 а,9-октагидроа,8 а-трансн-пирроло (2,3-9)-изохинолин-она.1,20 г рацемического свободного основания, полученного по примеру 4 растворяют в метаноле и добавляют 0,74 г раствора д - 1+,2-винной кислоты в метаноле. Затем раствор концентрируют и два раза перекристаллизовывают из метанола, Потом кристаллический д -(+)-тартрат обрабатывают гидроокисью аммония с освобож-. дением свободного основания, которое затем Обрабатывают безводным эфирным хлористым водородом с получением гидрохлорида. После двухкратной перекристаллизации из этанола и высуши. вания при 80 С и под давлением 0,005 мм получают 0,15 г (-) -энантиомера в виде белого кристаллического вещества с т,пл. 240-24582 С. В 18 ащение: У.Я,78 С (с 0,81, вода) .Вычислено: С 62,70; Н 8,24; ,(8 9,75. АвицельКрахмал модифицированныйСтеарат магния Прием изготовления. Действующее начало, лактозу,авицель и модифицированный крахмал смешать 10-15 мин в смесителе, добавить предварительно 85,5 81,0 103,0 30,0 . 30,0 45,0 7,5 7,5 10,015 1048985 16 мг/таблетку Ингредиенты Гидрохлорид З-зтил,6-диметил4,4,а,5,6,7,8,8 а,9-октагидроа-ба-трансн-пирроло(2,3 -ф)изохинолин-она 10,0 5,0 0,5 99,0 148,0 103,5 20,0 10,0 10,0 Крахмал, предварительно желатинированный 20,0 10,0 10,0 2,0 Стеарат магния 1,0 1,0 Всего 125 мг 125 мг 200 мг Прием изготовления, Действующее начало, лактозу, модифицированный крахмал и предварительно желантинированный крахмал смешать в подходящем смесителе, гранулировать с водой, высушить и измельчить, смесить со стеаратом магния и спрессовать в подходящем прессе. С неорганическими илн органическими кислотами октагидрон-пирроло ( 2,3-изохинолины (соединения Формулы 1) образуют соли. В качестве кислот используют галогенводородные кислоты (хлористоводород- ЗО ную, бромистоводородную, йодистоводородную), серную, азотную, фосфорную и другие кислоты, алкил- и моно-арилсульфоновые кислоты, (этансульфоновая, толуол-сульфоновая, бенэол сульфоновая и т.д.)другие органические кислоты, например уксусная, винная, малеиновая, лимонная, бензойная, салицилловая, аскорбиновая и т.п. Фармакологически несовмести мые соли соединений формулы (1) могут быть превращены в совместимые обычными реакциями обмена, причем фармакологическн несовместимый анион замещается совместимым анионом или 45 нейтрализацией несовместимой соли с последующей реакцией полученного таким образом свободного :основания, с определенным реагентом до получения совместимой соли. Соли могут использоваться и в виде гидратов. Соединения формулы (1) и их фармакологически совместимые соли проявляют нейролептическую активность, причем они не обладают гипотенэивной активностью, а только слабой каталептической активностью. Таким обра" зом, соединения Формулы (1) оказываются пригодными для применение в качестве антипсихотических средств, 60 в частности для лечения шизофрении. Пригодность соединений формулы (1) в качестве антипсихотических.средств продемонстрирована на теплокровных анвотных. ЛактоэаКрахмал модифицированныйПроведены биологичрскиЕ испытанияоктагидрон-пирроло,3- 3-иэохннолинов,Дрессированных крыс помещают вэкспериментальную камеру, снабженнуюответным рычагом, стальным решетчатым дном для нанесения ударов электрическим током и громкоговорителемдля передачи слуховых раздражителей.Каждое испытание состоит иэ 15-секундного предупреждающего сигнала(условный раздражитель), после. которого следует сигнал такой же длительности, который сопровождаетсяэлектрическим ударом (безусловныйраздражитель; 1,0 мА 350 Ч,А.С.).Крысы могут прекратить испытание влюбой момент нажатием на ответныйрычаг. Поступление ответа во времяпервоначального 15-секундного предупредительного сигнала заканчиваетиспытание до нанесения электрическогоудара и рассматривается как реакцияизбежания, в то время как ответ,поступающий во время нанесения удара, рассматривается как реакция бег 1 ства. Испытания повторяют через каждые две минуты в течение 1-часовогоиспытательного сеанса (30 испытанийна сеанс) . Дрессированные крысы надежно сохраняют свое исходное поведение, направленное на иэбеааниеэлектрических ударов (0-3 промаховна сеанс). Соединения вводят крысамэа определенное время до проведенияиспытаний. Во время проверочных сеансов крысам вводят только индифферентную основу препарата. Проверочный и испытательный сеансы чередуютсяв течение каждой недели, причем каждое аивотное служит контролем длясамого себя.Сеанс разделяют на три последовательных 20-минутных отрезка (по 10испытаний). В каждом отрезке подсчитывают сумму ответов, полученныхот всех животных при заданной дозе.Для каждого отрезка определяютчисло испытаний, в которых крысы