Способ получения гетероциклических соединений

СОЮЗ СОВЕТСНИХсоцидлистичеснихРЕСПУБЛИН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ НО з.зАй - СОМВ,низший алкилгидрокснгругонисафиларедст е К низший ацил;К 1 - низший алкил;А - низший алкилен;Не". -остаток тиадиазолА 1 - низший алкилен; К ами медленнотического соевляющего собо вляющихся анта еагирующего ан ения БКБ - А, и ГОСУДАРСТ 8 ЕННЫЙ КОМИТЕТпо иэоБРетениям и отнРытиямПРИ ГКНТ СССР(71) Яманоути фармасьютикал КоЛТД (ЗР) где К - низший ацил; К- низший,алкил; А - низший алкилен; НеС - ос,таток тиадиазола; А- низший алкилен; К - низший алкил; К - гидроксигруппа, которые могут использоваться в медицине для лечения различных аллергических заболеваний. Изобретение относится к способу получения новых химических биологически активных соединений, в частЦЮ (11)1511 4 С 07 Р 285/04//А 61 К 31/415 2(57) Изобретение относится к получению гетероциклических соединений фор-лы Получение целевых соединений ведутиз соответствующей карбоновой кислоты и амина фор-лы НИ(К) (К), гдеК, К 4 имеют указанные значения, примолярном соотношении (1,2-1):(1-1,2)в инертном органическом растворителе. 2 табл. ндсти новых гетероциклических соединении формулы1491337 изводных тиадиазола. 10 М - М М - М 11 - Янз з зн ез з зснсоон бавляют 600 мл 102-ного раствора гидроокиси натрия. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 80 С. После охлаждения реакционную смесь подкисляют, прибавляя концентрированную хлористоводородную кислоту(рН ниже 1), полученные кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой, перекристаллизовывают из ацетона и получают 60 г (5-меркапто,3,4-тиадиазол-ил) тио уксусной кислоты, т.пл, 170 С.Пример 2. О О о(снвИРР Смесь 2 г 4-(3-бромпропокси)-2- 40 -окси-ьропилацетофенона, 1,6 г 2- амино-меркапто,3,4-тиадиаэола, 1,6 г карбонаэа калия и 20 мл И,И- диметилформамида перемешивают в течение 1 ч при 20-30 С и после прибавле ния 100 мл воды к полученной реакционной смеси продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, а затем растворитель отгоня ют. Полученный остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют толуолом, получая 3,4-тиадиазолси-пропил 145 С.9; Н 5,76; ино, -2-ок144- С 52,2 оэср 52 з 09 Н 571; П целев мерка пропо т.пл.- КА о 1 сн,),-ЗРР смесь лейкотриенов - липоксигенаэныхпродуктов полиненасыщенных кислот,принимающего участие в качестве химического медиатора при быстрых гиперчувствительных реакциях в организме,а также в изменении выработки слизи,уменьшении сокращений сердца и т.д.Указанное свойство предполагает воэможность применения соединений формулы (1) в медицине для профилактики и лечения различных аллергических заболеваний (например, бронхиальной астмы, аллергического насморка После перемешивания смеси 60 г 2,5-димеркапто,3,4-тиадиазола,25 г гидроокиси калия и 750 мл этанола в течение 1 ч при 70 С к смеси прибавляют 68 г этил-о(-бромацетата и результирующую смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси нерастворимые соединения отфильтровывают и полученный фильтрат концентри руют при пониженном давлении, К полученному таким образом остатку прии т.д,) и ишемических болезней сердца и мозга, вызываемых БКБ-А.Цель изобретения - получение новых гетероциклических соединений, проявляющих новый вид биологической активности, - антагонистов анафилактического соединения ЯКБ-А в ряду проПримеры получения исходных соединений, пРг означает и-пропильную группу).Пример 1. о(сна 13 З З нн У 2,3 г 4-13- (5-а 2-ил)тио пропокс ацетофенона, т.пг Вычислено, 7: К 11,43; Б 17,45 СН,И,Найдено, Е: С И 11,58; 8 17,61описанной методике получаюте соединение 2-окси-13- (5 то,3,4-тиадиазол-ил)тиоси(-3-пропилацетофенон,127-129 С.из исходного соединения Ю - М ига н-меркапто,3,4-тиадиазол-ил) тиоуксусной кислоты, 3 г карбоната кали 30 мл И,М-диметилформамида перемешивают в течение 3 ч при комнатнойтемпературе. После прибавления 150 млводы к полученной реакционной смесипродукт экстрагируют этилацетатом.Отделенный водный слой подкисляют103-ной хлористоводородной кислотой.и экстрагируют этилацетатом. Экстра я пониж ии и чают тв перекри дое со аллизо 2,5 г опилфе адиазол Последнееэтанола и5,промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгон 2)28 8 О 0(Щ 21пРг ООН е, описанной в примеьзованием в качествеинений 100 мг 2-окси"пто,3,4-тиадиазолси-пропилацетофеного в примере 2, и 40 мгкислоты получают 70 мг сипрофилфе-тиадиазбл- ты Полученное ми ке свойства- полученное в-ацетил-о ил 1 тио - 1, 3 усной кисл обладает т оединение,ЭСН 000 0 Ф 212 вР По методи ре 3, с испол исходных соед-4(5-мерк ил)тио 3 пропок на, полученно бромуксусной Г(5-СЗ-(4 45 нокси)проп ил) тио ук соединение ми, что и примере 3 що ПРим1491337 01М - МЯ АСНзО 1 снт 1,-8зсн,сОЫ,ПРИ ОН 40 К смеси 0,5 г (5- 3-(4-ацетил 3-окси-пропилфенокси)пропилтип) -1, 3, 4-тиадиаэол - 2-ил) тиос уксуснойкислоты, 0,23 г дициклогексилкарбодиимида, О, 14 г 1-оксибензотриаэола и50 мл тетрагидрофурана прибавляютсмесь 0,27 г хлористоводородной соли М-метилоксиамина, 0,3 г триэтиламина и 5 мл И,И-диметилформамида и 20результирующую смесь перемешивают втечение ночи при комнатной темпера,туре. После этого нерастворимые соединения отфильтровывают и полученныйфильтрат концентрируют при понижен1ном давлении. К полученному остаткуприбавляют 100 мл этилацетата исмесь последовательно промывают водой, разбавленным водным растворомбикарбоната натрия и водой, сушатнад безводным сульфатом магния иконцентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку прибавляют этилацетат, нерастворимые соединения отфильтровывают, а полученный35фильтрат концентрируют. Полученныйостаток перекристаллизовывают изсмеси толуола и н-гексана и получают0,18 г 2- (5- ГЗ-(4-ацетил-окси-пропилфенокси)пропилтио,3,4-тиадиазол-ил)тио) -М-окси-И-метилацетамда, т,пл. 97-99 С,Вычислено,Я: И 8,91.С 1 з НьИзЬНайдено,Е: И 9,06,45Соединения по изобретению общейформулы (1) являются сильными антагонистами по отношению к действиюЯКЯ-А и, следовательно, пригодныдля профилактики и лечения различ, ных аллергических заболеваний (например, бронхиальной астмы, аллергического насморка, уртикарии и пр.),вызываемых ЯКЯ-А, а также ишемических болезней сердца и ишемических55болезней мозга, воспалений и пр.,вызываемых ЯКЯ-А.Кроме того, предлагаемые соединения включают в себя наряду с соединениями, обладающими антагонистической активностью по отношению к действию ЯКЯ-А, также соединения, обладающие активностью, ингибирующей выработку и выведение ЯКЯ-А, и бронходилаборным действием наряду с указанной активностью. Предлагаемые соединения пригодны также в качестве противоязвенных агентов.Ингибирование сокращений илеума и трахеи, вызываемых ЯКЯ-А и ЬТ 04 у морских свинок.Методика. Самцов морской свинки Хартлей, весящих 500-700 г, забивают ударом по сердцу. Полоски илеума и трахеи, полученные по методике Сопзгапг 1 пе (1965), ставят под растягивающей нагрузкой 1,0 г в ванну для изолированных органов, содержащую 10 мл раствора Тироде, уравновешенного по отношению к смеси 952 кислорода и 57. углекислого газа при 37 С.о Ткани доводят до равновесного состояния в течение 60 мин. В течение этого периода раствор Тироде меняют каждые 15 мин и растягивающую нагрузку доводят до 1,0 г, Усилие, развиваемое тканями, измеряют изометрическии с помощью линейного преобразователя и записывают на приборе Кессогйег. Сократительную реакцию илеума) на субмаксимальную концентрацию ЯКЯ-А (полученного иэ легких морской свинки) и сократительную реакцию трахеи на концентрацию ЬТР 4, равную 10М, измеряют при отсутствии, а затем в присутствии различных концентраций испытуемых соединений, Соединения инкубируют в течение 20 минПри испытании соединения по примеру 5 на ингибирование Сокращений илеума наблюдают снижение реакции илеума морской свинки на введение ЯКЯ-А ИКАО до 1,6 х 10 М.При испытании соединения по примеру 5 на ингибирование сокращений трахеи наблюдают снижение реакции трахеи морской свинки на введение10 1491337 ЬТР 4 ИКзо (концентрация, ингибирующая реакцию на 507) до 4,210Токсичность. Минимальная летальная доза, определенная в случаеорального введения предлагаемого соединения мышам и крысам в каждом случае, равна более 1000 мг/кг. Для ограничения динамической роли БКБ-А и для модулирования его действий при кариоэных патологических состояниях желательно иметь специфиорально. ОО со оно А) о 1"о Новые соединения формулы 1 в сравнении с аналогом формулы А обладают более высокой абсорбционной способно стью при оральном введении, вследствие чего они обладают пролонгированным действием в сравнении с ава 1 НО. э- . 8 -Аз - СОМК А , Аи Нет имеют ука занные значения, подвергают взаимодействию с амином формулы зняВ 40 где Кз и К 4 имеют указанные значения, при их молярных соотношениях (1,2-1): 45фЗаказ 3764/58 Тираж 352 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, о 01 где К - низший ацил;К, - низший алкил;А, - низший алкилен;Не - остаток тиадиазола;А - низший алкилен;К - низший алкил;К - гидроксигруппа,отличающийся тем, чтокарбоновую кислоту формулы ческий и активный п чиччо рецепторный антагонист. Кроме того, с клинической точки зрения желательно получить орально активное соединение.Соединение ГРЬ 55712 (соединениеформулы А) проявляет потенциальнуюанти-БКБ-А-активность в изолированныхтканях и является аналогом соединенийформулы (1), Однако его период биологического полураэложения очень короток и оно очень плохо усваивается логом.Формула изобретенияСпособ получения гетероциклических соединений формуЛы