Способ получения кристаллического моногидрата 1-3ъ4ъ диэтоксибензил-6, 7-диэтокси-3, 4-дигидроизохинолиний теофиллин-7-ацетата или 1-3ъ, 4ъ-диэтоксибензил-6, 7 диэтокси-3, 4-дигидроизохинолинийтеофиллин-7-ацетата

СОЮЗ СОВЕ ТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН 09) (111 АЗ 1511 4 С 07 1) 21 ПИСАНИЕ ИЭОБРЕТЕНИ ПАТЕНТ.10,85 46) 30.06.89.71) Хиноин 11 ье ермекек ьяра 72) Антал фрис адь и Тамаш Ка 53) 547.833.07 Ъюп, Ф 24дьсер еш Ведьесети(54) С 11 ОС ГО МОНОГИ ЗИ 11) -6, 7- ЛИ-ИЙТЕОФ Д 11 ЭТОКСИЪ ГИДРОИЗОХ 1 (57) Изоб циклическ к получец ЕНИЯ КРИСТЛ 31 ЛИЧЕСКО- -(34 -ДИЭТОКСИНЕНИ-З, 4-,ИГИДРОИЗОХ 11 НО-А,Е ГАТА И 3 И 1 - (34 )- 6,7-ДИЭТОКСИ,4-ДИЙТЕОф 1111 ПИН-АЦЕТАТАотносится к гетероинениям, в частности талпического мокогидЪ ПО 11 УЧРАТА 1ИЭТОКСИЗЦ 1 ИН 1 ЗИЛ) -НО,1 И Н 1етением сое) ю крис собу-(34 Изобретек к с сит исталлического моно а и 6,7-диэйтеофи) сибензи токси 3 лиц-ацл) -6 у 7-д нзил) -нолики диэтоксибегидроизохии 1-(34си,4-диг7-ацетатаного средсЦель изтоты 1-(3этокси 3 р тат рехгорпую колбу на 10 иную мешалкой, загружа моль) гидрохлорид дихлорметана и 16 ремешиваниц образуетс створ, 1 осле добавлен 1,2 г твердого гидрок 224 мп воды продолжаю реакционную смесь ещ аздепяют, водный слой00 мл,ют 104,16 г эток линиэто снабже (0,235 160 мл 1 ри пе хинолиниитео и дро пек-шп а но 0 м) го гипотенэ ств воды,прозрачва-ди дра лическ ГОСУДАРСТ 8 ЕННЫЙ КОМИТЕПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТПРИ ГННТ СССР рата 1-(3)4-дцэтоксибензил) -6,7-диэтокси,4-дигидроизохиколицийтеофил)пиц-ацетата цпи 1-(3 4 -диэтоксибензил) -6,7-дпэтс ксц,4-дигидроизохинопинийтеофиллцн-ацетата (лекарственного гипотензивцого средства ношпа). Цель изобретения - повышениечистоты целевого продукта. Получениеего ведут из 1-(3 4-диэтоксибенэил) -6,7-диэтокси,4-дигидроизохиколинаи теофиппин-уксусной кислоты в присутствии воды и одного ипи нескольких органических растворителей, смешивающихся с водой, таких как ацетон,метилэтилкетон, изопропиловый спирт,этилацетат, ипи не смешивающегося сводой, такого как дихлорметан, и прижелании полученный моногидрат 1-(3/ )4 -диэтоксибензцл) -6,7-диэтокси,4- )дигидроизохинолик)пг) еофилпин-ацетата дегидратируют. Предпочтительно дегидратацию ведут обработкой растворителем и при нагревании. Рыход 951,1 табл,этоксибецзцп) -6,7-дцэтокси,4-дигидроизохинолинийтеофиплцц-ацетата1491336 гцруют 400 мч ихчорметдцд, послечего дихпорметдцовые Фазы соединяют,В четырехгорпую колбу ца 2000 мл,снабженную мешалкой и дистиппнциоццойнасадкой, загруждют 54,4 г(0,228 моль) теофилпин-уксуснойкислоты, 960 мп ацетона и 80 мп воды.Раствор дихлорметана, полученный после предварительного отдепецин, добавпяют при перемешивании, после чегореакционную смесь при перемешивдниинагревают до кипения. Начинают дистиппяцию дцхпорметана и проводят еедо тех пор, пока температура пара це 15о,достигнет 57 С. Отогнанный дихпорметан заменяют ацетоном. В конце дистипляции горячий раствор Фильтруюти Фильтрдт при перемешивации и охлаждении выливают в 480 лгл ацетона (15- 2020 С), После добавления тре ги Липы"рата отфильтровывают выкристаллизовавшееся вещество и продолжают добавлять горячую реакционную слесь. Поокончании добавления кристаллическую 25кашицу перемешивают в течение 2 ч прио15-20 С и после этого оставляют цао12 ч при 0 С, Смесь фильтруют, дваждыпромывают 92 Х-ным ацетоном порциямипо 20 мп и высушивают. Получают 142 г 30желтовато-белых кристаллов целевогосоединения. Выход 95,5 Х. Структурусоединения подтверждают элементныманализом, определением содержания воды, ИК-спектром и спектром кристаллической структуры,Вычислено, Х: С 60,63; Н 6,63;Х 10,71; 0 22,03.Найдено, Х; С 60,61; Н 6,62;И 10,67; 0 22,10.П р и м е р 2. В трехгорпую колбуна 500 мп, снабженную мешалкой и термометром, загружают 80 мл 20 Х-ногораствора гидроксида натрия, 80 лшметилэтипкетоца и при 40 о С 43,4 г(0,1 моль) гцдрохпоридд цо-шпы. Смесьперемешивают до тех пор, пока испытуемое вещество це перейдет в раствор. Фазы разделяют, водную Фазувстряхивают с 20 и 10 мл метипэтип 50кетона.В четырехгорпую колбу на 1000 мп,снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают335 мд метцпэтипкетонд, 20 мл водыи 22,6 г (0,095 моль) теофиллиц-уксусной кислоты, после чего к суспецо,зии при 45-50 С добавляют полученныепредварительным отделением объединенные органические Фазы. Реакционнуюсмесь медленно цдгрендют в течение1 ч до температуры кипения и в горячем виде Липьтруют. Фипьтрат возвращают в вымытую колбу и при охлажденииводой перемешивают 2 ч при20 С.Смесь охлаждают до температуры ото-3 до 0 С и выдерижвают в течение 3 ч,затем отЛипьтровьцзают, дважды промывают 95 Х-ным водным метипэтилкетономпорциями по 50 мп и высушивают. Получают 60 г (выход 92 Х) желтовато-белыхкристаллов. Продукт идентичен продукту, полученному в соответствии с примером 1 (моногидрдт депогенд) .П р и м е р 3. В трехгорлую колбу,снабженную термометром, на 500 мц загружают 175 мл воды и 13,3 г(0,125 моль) карбоната натрия. Поыедобавления 35 мл дихлорметдна при перемешивднии добавчяют к смеси при35 С 43,4 г (0,1 моль) гидрохлоридацо-шпы. После растворения твердоговещества водный слой экстрагируют15 мп дихлорметана,К 300 мл изопропдцопа добавляют 37 лгп воды и 22,6 г (0,095 моль) теофи шиц-уксусной кислоты, после чеого при 35 С добавляют дихпорлетдновый раствор осцованин цо-шпы, Нз смеси отгоняют 100 мл растворителя. После добавления смеси 100 мп изопропанола и 3 мн воды смесь Лильтруют в горячемовиде, охлаждают до 10 С и в течение 2 ч кристалпизуют, отЛильтровывают, промывают 100 мл 95 Х-ного ацетона и высушивают. Получают 52,5 г светло- желтых кристаллов целевого продукта, который идентичен описанному в примере моногидрату депогена. Выход 83 Х.П р н м е р 4. Получение 1-(3 4 диэтоксибензип) -6,7=диэтокси,4-дигидроизохинопинийтеофиплин-дцетата (депогена) .В четырехгорлую колбу на 250 мп, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, загружают 35 г кристаллического 1-(3 4-диэтоксибензип) - 6,7-диэтокси,4-дигидроизохинопинийтеофеппиц-ацетдта моногидрата и 200 мп безводного этанола, после чего смесь нагревают при перемешцвднии до кипения. Получают прозрачный раствор, который Фильтруют, горячий раствор оставляют охлаждаться. Получают волокнистые желтовато-белые кристаллы. Выход 23,1 г (95 Х), т.пп, 152Примеси 30 мому 0,7 0,1 0,1 35 Осияльдин Перпарин Дигидроцоспальдин Диэтоксиизо 40 хИНОлиН Диэтокситетра- гидроизо 1,7 0,1 хицолинДиэ ток сили 45 Идроизохино лин-И-оксиц но-шпы 154 С. ДНц .е(с цо о;Нд.Изд ИК-спекроскопиц показывают, что родукт и 1(ентичец с (епо ецом, чистота 99,5%.П р и м е р 5. Получение 1 в (3 диэтоксибензил) -6,7-.(изтокси -3,4-1(игидроизохинолинийтеофиллпн-ацетятд,В четырехгорлую колбу ця 250 мп, снабженную мешалкой, загружают 25 г моногидрата 1-(34-диэтоксибензил) - 6,7-диэтокси,4-дш идроизохинолинийтеофиллин-ацетата и 250 мл безво 1(- ного ацетона. Смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Сначала кристаллическое вещество превращается в бесформенный желтовато-белый густой продукт, который Фильтруют, дважды промывают ацетоном порциями по 20 мл и высушивают. О.(ученный продукт (выход 23,5 г, 96,5%) идентичен продукту, полученному по примеру 4.П р и м е р 6. ПО 1(учение моногидрята депогеця.Смешивают 80 мл воды, 11,6 г (О, 11 моль) кдрбоцата натрия и 80 мп этилацетатд, к реакционной смеси добав;(яют при 40 С 43,4 г (0,1 моль) хлористоводоров(ой соли но-шпы, Реакционную смесь ( ремешивдют до образования раствора. Затем Фазы разделяют и водную Фазу встряхивают в целительной воронке с 20 и 10 мл этилацетата. Объединенные ор анические Фазы добавляют к суспензии 120 мл этилацетата, 45 мл воды и 22,6 г (0,095 моль) теофиллин-уксусной кислоты при 45 о50 С. Реакционную смесь осторожно кипятят в течение 1 ч с обратным хоодильником и, це охлаждая, фильтруют.Фильтрят смешивают с 500 мл э илОацетата при 0 С и после кристаллизации отфильтровывают образовавшиеся кристаллы, которые дважды промывают 50 мл 95%-ного водного этилацетата и высушивают.В результате получают 59,5 г (91%) кристаллического вещества желто-белого цвета, которое соответствует целевому продукту.П р и м е р 7,Получение моногидрата депогена.Смешивают 220 м. ацетона, 45 мл воды и 43,3 г (0,1 моль) уксуснокислой но-шпы. осле нагревания реакционной смеси до 40-45 (: к ней при перемешивании добяв:яют 24,7 г(0,095 моль) нятриевой соли теофил 91 б 6, (о;п(л.Ниом, д здтем фиьтрул ио .рячем состоянии. ФИ 1 ьтрдт с (е(Нв,(Гз5 Ос 500 (и дце ;чтя р(С, Осло кри. -тдл 1(п здции оз ф.(роввдют о рд чуКНЕСЯ КРИСТЯ 11(Ь(, КОТОРЫЕ 1 ГВДжДЫ ПСгмывлют 50 м 95% - цо водноО;Нет ця и высушцвдют.В результате по 1(у яют 60 г (91%)кристаллического вес ствя же.то-бе 1 ого цвета, которое соответствует це.(гному продукту.15 П р и м е р 8. Депогец.65,3 г (0,1 мк(ь) моцогидрдтдпогеца высу(цивяю( в течение 8 ч винертной атмосфере ри 80 С и ддв.(г -нии 50 мм рт. ст. В резу (ь гяте о.у чают 63(99,2%) кристаллическою овещества желтого цветя, которое поданныл приведегпых в примере 4 результатов анализа соответствует цел. -наму продукту.25 Сопостдв.(ение чистоты продуктов, полученных известным и предлдгаемым способами, приве;(ецо в таблице. Содержание примесей, l,по способуизвестному пре(ц(ягаеАнализ осуществляли с помощьютонкослойной и высокоэффективной жидкостной хроматографии. Формула изобретения 1. Способ получения кристаллического моногидрата 1-(3 4 -диэтоксибензил) -6,7-диэтокси,4-дигидроизохиноИнийтеофи:иНц-дцетатя или 1-1491336 Составитель В.ВолковаРедактор Г 1.Петрова Техред Л.Сердюкова Корректор А,Коэориз Заказ 3764/58 Тираж 352 Подписное3 НИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5 Производственно-издательский комбинат 1 атент", г.ужгород, ул. Гагарина,101 3,4-дигидроиэохиношнийтеофи.пин1 ацетата взаимодействием 1-(3 4 -диэтоксибенэил) -6,7-диэтокси,4-дигидропэохинолина и теофиллип-уксусной кислоты в присутствии органического растворителя, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения чистоты целевого продукта, процесс проводят в присутствии воды и одного или нескольких органических растворителей, смешивающихся с водой, таких как ацетон, метилэтилкетон, иэопропиловый спирт, этилацетат, илп пе смешивающегося с водой, такоо как дихлорметан, и при желании полученный моно 7 Угидрат 1-(3 4 -диэтоксибенэил) -6,7-диэтокси,4-дигидроиэохинолинийтеоФиллин-ацетата дегидратируют.2. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что дегидратацию осу ществляют обработкой растворителем.3. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что дегидратацию проводят нагреванием.