Способ получения конденсированных семичленных циклических соединений или их солей

-алкил, возппой, фециклогексилпиранил(низий)алкил; 8483/00264; РСТ/,1 Р3623; 27,04,84; 1 00221,3,07,84 О. Бюл. Р 17Кемикал Индастр а Сугихара и Ито (ЛР) .07(088,8) 1 АЪягасг ей Ни 59, 53,аппо-Г 23 я ап):1 ге 1 3. СЬеш,1. 14-ТЬд е, Йегйлаг 1 ч с 1 ея, - Ацяг1283-91. КОНДЕНСИРОВАНЧЕСКИХ СОЕДИН ро- сти жн-сн - соСН 2 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯНЫХ СЕМИЧЛЕННЫХ ЦИКЛИНИГ 1 ИЛИ ИХ СОЛЕЙ(57) Изобретение относится к ге циклическим соединениям, в част к получению конденсированных се членных циклических соединений ггде К 1 - Н, низший С-Сб-алкил илибензил; К - низший С,-Сможно замещенный аминогрунил (низший С 1 - С, ) алкил,(низший) алкил, тетрагидроший) алкил, пиперидил (низшУ - карбоксильная группа, или их солей, обладающих фармакологическимисвойствами, Цель изобретения - выявление новых соединений обладающихуказанной активностью, Получение целевых соединений ведут из соответствующего неэамещенного-З-ИН, продуктасоединения ф-лы (1), где У - низшийалкоксикарбонил или бензилоксикарбонил, и соединения ф-лы К -СН(И)-СООК,) Ягде К и К имеют укаэанные значения11 - галоген или группа Р. -80 -О-,где К- низший алкил, Полученное сое- вдинение, где К, - низший С-С-алкили/или У - низший алкоксикарбонил,подвергают гидролиэу с получениемсоединения ф-лы (1), где К, - Н 3 ааЬи/или У - карбоксигруппа, или соеди- фЯнение ф-лы (1), где К - бензил и/или ффУ - бенэилоксикарбонил, подвергают фркаталитическому восстановлению с по- рлучением соединения ф-лы (1), где гаврК - Н и/или У - карбоксигруппа, илисоединение ф-лы 1, где К, - Н, подвергают зтерификации с последующимпри необходимости переводом целевыхпродуктов в соли, Предпочтительно по 1лучают целевые соединения ф-лы 1, .Ьгде К - С,-С -алкил или (4-пиперидил)-бутил, 1 з,п. ф-лы, 9 табл. Сг 4(С=О),Масс-спектр (тп/е): 605 (М+),ЕсЗв -116 (в метаноле).П р и м е р 57. Смесь трет-бутил 103 (Б) -Г 9-трет-бутоксикарбониламино 1(Б)-этоксикарбонилнонил "1-аминооксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетата (0933 г) и 5 н, раствора хлористого водорода - ацилацетата (8 мл) выстаивают в течение 295 чпри комнатной температуре, Смесь разбавляют петролейным эфиром (80 мл),и в результате осаждается бесцветныйпорошок; который извлекают и высушивают при пониженном давлении, В результате получают 3(Б)-С 9-амино(Б)этоксикарбонилнонил-амино-оксо 2,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин 5-уксусную кислоту дихлоргидрат 25(0,25 г),Вычислено, %: С 51911; Н 7,26",9С 9 НзНО НС 1 НтОНайдено, %: С 51,17; Н 7,57;30И 7,34,И 3 и(в метаноле),П р и м е р 58, Раствор 3(Б)- 9 амино(Б) -этоксик арбонилнонил 1-амино-оксо3 4 5-тетрагидро59 9 9 9бензоксазепин-уксусной кислоты дихлоргидрата (0,2 г) в 1 н, растворегидрата окиси натрия (6 мл) выстаивают в течение 30 мин при комнатной температуре, Вводят уксуснуа кислоту (1,5 мл), и полученную смесьподвергают разделению на хроматографической колонке, наполненнойАмберлитом ХАДс использованием вкачестве элюента смеси метанол-вода 45в отношении 1:2. Элюент концентрируют в вакууме и лиофилизируют. В результате получают 3(Б)-1 9-амино(Б)карбоксинонил"1-амино-оксо,3,4,5 тетрагидро,5-бензоксазепино-уксусную кислоту (0,15 г) в виде бесцветНого порошка,Вычислено, %: С.57,39; Н 7,57;Б 9,56.С Н), ИО НОг 5Наидено, %: С 57,42; Н 7,27;Ы 9,58,о 3 п(в метаноле).Спектр Б 1 МБ (тп/е)". 422 (МН ). 93 20П р и м е р 59Смесь 3(Б)-амино 2,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин 4-она хлоргидрата (2 г), этанола(100 мл), ацетата натрия (0,8 г),уксусной кислоты (0,6 г), молекулярного сита 4 А (5 г) и этил-циклогексил-оксо-бутирата (5 г) каталитически гидрогенизируют над катализатором - никелем .Ренея при комнатной температуре при атмосферном давлении, После того, как прекращаетсяпотребление водорода, катализаторудаляют путем Фильтрации, и Фильтратвыпаривают в вакууме. К остаточномупродукту выпаривания добавляют воду(50 мл) и этилацетат (200 мл), исмесь тщательно перемешивают, Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают ввакууме, и в результате получают маслянистый остаток, содержащий 3-(1 этоксикарбонил-циклогексилпропил)амино,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-он, Смесь масла, карбонатакалия (4 г), трет-бутилхлорацетата(3 г), йодида калия (0,2 г) и И 9 Б-диметилформамида (20 мл) перемешиваютв течение ночи при комнатной температуре и затем разбавляют смесью воды(300 мл) и этилацетата (200 мл).Органический слой отделяют, высушиваютнад безводным, сульфатом магния и выпаривают в вакууме, В результате получают масло, которое очищают на хроматографической колонке 9 наполненнойсиликагелем, с использованием смесигексана-этилацетата (в отношении 4;1)в качестве элюента. Получают трет-бутил-(1-зтоксикарбонил-циклогексилпропил)-амино-оксо,3,4,5-тетрагицро-бензоксазепин-ацетат(1 г) в виде бесцветного масла,1 К.91 , см . 3330 (ЫН)9 1730,1680 (С=О),П р и м е р 60. Смесь бензил(Б)- амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,3- бензоксазепин-ацетата хлоргидрата (2,5 г), этанола (30 мл), ацетата натрия(0,57 г), уксусной кислоты (0,4 г), этил-(1-бензилоксикарбонил-пиперидил)- 2-оксовалерата (2,5 г) и молекулярного сита ЗА (10 г) перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. К перемешанной смеси добавляют по каплям раствор цианоборгидрита натрия (0,4 г) в этаноле (50 мл) в течение 2 ч. После выстаивания в течение ночипри комнатной температуре смеськонцентрируют в вакууме и разбавляют смесью воды (300 мл) и этилацетата(300 мл). Полученную слесь тщательноперемешивают и фильтруют, Этилацетатный слой отделяют, высушивают надбезводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме, Остаточный продуктрастворяют в смеси этилацетата (20 мл)с щавелевой кислотой (2 г). Данныйраствор разбавляют петролейным эфиром(300 мл), и всплывший слой удаляютпутем декантации, К осадку добавляютводу (100 мл), этилацетат (200 мл)и избыточное количество бикарбонатанатрия. Этилацетатный слой отделяют,высушивают над безводным сульфатоммагния и выпаривают в вакууме. Маслянистый остаточный продукт подвергают разделению на хроматографическойколонке, наполненной силикагелем, сиспользованием в качестве элюентасмеси гексана с этилацетатом в отношении 2:1, После выпаривания первойфракции получают бензил(Б)-1 4-(1 бензилоксикарбонил-пиперидил)-1(К)этоксикарбонил-амино-оксо,3,4,5 тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетат(0,65 г) в виде бесцветного масла.1 К: 4см3320 (НН), 1740169 Г), 1680 (С=О),Масс-спектр (ш/е): 671 (М ).Из второй фракции получают бензил 3 (Б )- С 4- (1-6 ензило ксик арбонил-пиперидил)-1(Я)-этоксикарбонилбутил 1 амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5 бензоксазепин-ацетат (0,75 г) ввиде бесцветного масла.чистф" -. 3320 (НН), 1740,1690, 1680(С=О),Масс-спектр (ш/е): 671 (М ).П р и м е р 61, Раствор бензил 3(Б)-Г 4-(1-бензилоксикарбонил-пипе-ридил)-1(К)-этоксикарбонилбутил"1 амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5 бензоксазепин-ацетата (0,65 г) вэтаноле (50 мл) подвергают каталитическому гидрогенолизу над 10%-нымпалладием-углеродом (1 г, 50% влаги)при комнатной температуре при атмосферном давлении. После прекращенияпотребления водорода катализатор удаляют путем фильтрации, и фильтрат выпаривают в вакууме, Остаточный продукт растирают четырехкратно с простым этиловым эфиром (100 мл) и затемрастворяют в этаноле (5 мл). К данному раствору добавляют 5 н, раствор хпористого водорода - этилацетата(1 мл) и полученную смесь разбавляютпростым эфиром. В результате получают в осадке 3(Я)-1(К)-этоксикарбо 5,нил-(4-пиперидил)бутил 1-аминооксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-уксусную кислоту дихлоргидрат (0,12 г) в виде бесцветного по 1 О рошкаВычислено, %: С 49,64; Н 7,06;Б 7,55.С, Нщ ИэО 2 НС 1 2 НОНайдено, %: С 49,17; Н 6,99;15 И 7,52.Ы 1 р - 121 (в метаноле).П р и м е р 62. Раствор бензил 3(Б) - 4-(бензилоксикарбонил-пипери"дил)-1(Б)-этоксикарбонилбутил-. амино 70 4-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетата (0,75 г) в этаноле подвергают каталитическому гидрогенолизу над 10%-ным палладиемуглеродом (1 г, 50% влаги) при нор 75 мальной температуре и под давлениемдо тех пор, пока не прекращается потребление водорода, После удалениякатализатора путем фильтрации фильтрат концентрируют и разбавляют прос 30 тым этиловым эфиром (30 мл), и в,результате осаждают бесцветный порошок, который извлекают путем фильтрации, Получают 3(Б)-1.1(Я)-этоксикарбонил-(4-пиперидил)бутил 1-амино 354-оксо3 4. 4-тетрагидро5-бензЭ 1 1 Фоксазепин-уксусную кислоту дихлоргидрат (0,45 г),Вычислено, %: 49,64; Н 7,06;Х 7,55.С Н Ы О 2 НС 1 2 НОНайдено, %: С 49,83; Н 7,07;Н 7,29.Ы-93 (в метаноле),П р и м е р 63. Раствор 3(Я)-1(Я)45 этоксикарбонил-(4-пиперидил)бутнл 1 амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5 бензоксазепин-уксусной кислоты дихлоргидрида (0,35 г) в 1 н, растворегидрата окиси натрия (8 мл) выстаивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавленияуксусной кислоты (1,5 мл) смесь подвергают разделению на хроматографической колонке, наполненной гелемМС 1 (СНР 20 Р 150-300 мк, МдСвиЬдзМСЬешса 1), с использованием в качестве элюента смеси вода-метанол в от"ношении 2:1. Элюат концентрируют ввакууме и лиофилизуют, В результате(4,4 г) и молекулярного сита ЗА(10 г) перемешивают в течение 10 минпри комнатной температуре. К перемешанной смеси добавляют по каплям 25раствор цианоборгидрида натрия (О,б г)в этаноле (50 мл) в течение 3 ч, После выстаивания в течение ночи прикомнатной температуре смесь концентрируют в вакууме и разбавляют смесью 30воды (100.мл) и этилацетата (200 мл).Полученную смесь тщательно переме. - .шивают и Фильтруют. Этилацетатныйслой отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме, Остаточный продукт кон-.центрирования растворяют в смеси этилацетата (20 мл) и щавелевой кислоты(3 г). Этот раствор разбавляют петролейным эфиром (100 мл), и поверхностный слой удаляют путем декантации, К осажденному продукту добавляют воду (50 мл), этилацетат 200 мли избыточное количество бикарбонатанатрия. Этилацетатный слой отделяют,высушивают над безводным сульфатоммагния и выпаривают в вакууме,Маслянистый остаточный продуктвыпаривания подвергают разделению нахроматографической колонке, наполненной силикагелем, с использованием вкачестве элюента смеси гексан-этилацетат в отношении 2:1, После выпаривания первои фракции получают бензил(Б)-5-(1-бензилоксикарбонилпиперидил)-1(В.) в этоксикарбонилпентил -амино-оксор 3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетат (0,35 г)в виде бесцветного масла. 1 К:" р см: 3320 (БН)р 1730,1680 (С=О).Масс-спектр (ш/е): 685 (М ).Из второй фракции получают бензил(Б)-1.5-(1-бензилоксикарбонил -4 пиперидил)-1(Б)- этоксикарбонилпентил)-амино-оксор 3 р 4 р 5-тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетат(0,65 г) в виде бесцветного масла.1 К: 1"р см : 3330 (ИН)р 1730,1680 (С=О),Масс-спектр (ш/е); 685 (М),П р и м е р 65, Раствор бензил 3(Б)-5-(1-бензилоксикарбонил-пиперидил)-1(К) в этоксикарбонилпентил 1 амино-оксор 3 р 4 р 5-тетрагидро-р 5 бензоксазепин-ацетата (0,35 г) вэтаноле (20 мл) подвергают каталитическому гидрогенолизу над 10%-нымпалладием-углеродом (0,5 г, 50% влаги при комнатной температуре и приповышенном давлении до тех пор, покане прекращается потребление водорода.После удаления катализатора путемФильтрации фильтрат концентрируют, Костаточному продукту концентрированиядобавляют 5 н, раствор хлористого водорода - этилацетата (1 мл), и полученную смесь, разбавляют простым этиловым эфиром (50 мл), в результате чего осаждается 3(Б)-1 Я)-этоксикарбонил-(4-пиперидил)пентил 1-аминооксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-уксусная кислота дихлоргидрат (0,25 г) в виде бесцветного осадка, Эту кислоту растворяют в 1 н,растворе гидрата окиси натрия (10 мл),и полученный раствор выстаивают в течение 30 мин при комнатной температуре, После добавления уксусной кислоты (2 мл) смесь подвергают разделению на хроматографической колонке, наполненной гелем МС 1, с использованием смеси вода-метанол (2:1) вкачестве элюента, Элюат концентрируют в вакууме и лиофилизуют, В результате получают 3(Б)-(1(К)-карбокси(4-пиперидил)пентил 1-амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин 5-уксусную кислоту (0,15 г) в видебесцветного порошка,Вычислено, %: С 57,38; Н 7,44;И 9,13С Н ,Н О 3/2 Н ОНайдено, %: С 57,39; Н 7,62;И 9,06.еп(в воде).Спектр Б 111 Б (т/е): 434 (МН+).2515П р и м е р бб, Раствор бензил(Я)-5-(1-бензилоксикарбонил-пиперидил)-1(Я)- этоксикарбонилпентил 1. амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5- бензоксазепин-ацетата (0,65 г) в этаноле (40 мл) подвергают каталитическому гидрогенолизу над 10 -ным палладием-углеродом (1 г, 50 влаги) при комнатной температуре и при повышенном давлении до тех пор, пока не прекращается потребление водорода. После удаления катализатора путм фильтрации фильтрат концентрируется. В остаточный продукт концентрирования вводится 5 н, раствор хлористого водорода - этилацетата (2 мл) и полученную смесь разбавляют простым этиловым эфиром (50 мл). В результате осаждается 3(Я)- 1(Я)-этоксикарбонил-(4-пиперидил)пентил- амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5- бензоксазепин-уксусная кислота дихлоргидрат (0,45 г) в виде бесцветного осадка, Эта кислота растворяется в 1 н, растворе гидрата окиси натрия (15 мл), и полученный раствор выстаивается в течение 30 мин при комнатной температуре, После добавления уксусной кислоты (3 мл) смесь подвергается. разделению на хроматографической колонке, наполненной силикагелем МС 1, с использованием в качестве элюента смеси вода-метанол в отношении 2:1. Элюат концентрируется в вакууме и Лиофилизируется и в результате получают 3(Я)-1(Я)-карбокси- (4 - пиперидил) пентил -амино- оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин - 5-уксусную кислоту, (0,3 .г) в виде бесцветного порошка.Вычислено,: С 57,38; Н 7,44; Н 9,13.СВ з,НзР 3/2 Н 20Найдено, %: С 57,01; Н 7,76; М 9,00.Ы-118 (в воде).Спектр Я 1 МЯ (ш/е): 434 (МН ),П р и м е р 67, Смесь трет-бутил(Я)-амино-оксо,3,4,5-тетрагидро 1,5-бензоксазепин-ацетата (2,4 г), этанола (30 мл), уксусной кислоты (0,5 г), этил-(1-бензилоксикарбонил-пиперидил)-2-оксогептаноата (3,2 г) и молекулярного. сита ЗА (1 О г) перемешивают в течение 10 мин. К перемешанной смеси добавляют по каплям раствор цианоборгидрида натрия (0,51 г) в этаноле (50 мл) 63593 26в течение 3 ч при комнатной температуре, После выстаивания в течениеночи при комнатной температуре смеськонцентрируют в вакууме и разбавляютсмесью воды (50 мл) и этилацетата(200 мл). Полученную смесь перемешивают тщатеЛьно и фильтруют. Этилацетатный слой промывают последовательно 0,1 н, соляной кислотой,0,1 н, раствором гидрата окиси натрияи водой, высушивают над безводнымсульфатом магния и концентрируют ввакууме. Маслянистый остаточный продукт концентрирования подвергаютхроматографическому разделению наколонке, наполненной силикагелем, сиспользованием в качестве элюентасмеси гексан-этилацетат в отношении20 2:1. После выпаривания первой фракцииполучают трет-бутил(Я)-Гб-(1-бензилоксикарбонил-пиперидил)-1(К)- этоксикарбонилгексил 1-амино-оксо 2,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин 25 5-ацетат (0,35 г) в виде бесцветногомасла.ТК:, см . 3320 (ИН), 1730,1680 (С=О),Из второй фракции получают трет 30 бутил(Я)-6-(1-бензилоксикарбонил 4-пиперидил)-1(К)-этоксикарбонилгексил-амино-оксо, 3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин - 5-ацетат (0,5 г)в вице бесцветного масла,1 К: 1" , см . 3320 (НН), 1730,35 1680 (С=0).П р и м е р 68. К раствору третбутил(Я)-Гб-(1-бензилоксикарбонил 4-пиперидил)-1(К)-этоксикарбонилгексил 1-амино-оксо,3,4,5-тетрагидро 1,5-бензоксазепин в 5 в аце (0,35 г)в уксусной кислоте (1 мл) добавляютФ30 -ный раствор бромистого водорода -уксусной кислоты (2 мл). Полученную45 смесь выстаивают в течение 1 ч прикомнатной температуре и затем разбавляют простым этиловым эфиром (100 мл).Поверхностный слой удаляют путем декантации и образующий осадок растворяют в 1 н, растворе гидрата окисинатрия (10 мл), Раствор выстаиваютв течение 60 мин при комнатной температуре. После добавления уксуснойкислоты (1 мл) смесь подвергают разделению на хроматографической колонке, наполненной гелем МС 1, с использованием в качестве элемента смесивода-метанол в отношении 1:2Элюатконцентрируют в вакууме и лиофилизуют,27 1563в результате получают 3(Я)-11(К)-карбокси-(4-пиперидил)гексил 3-аминооксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-уксусную кислоту (0,13 г)в виде бесцветного порошка,0(3,-139 (в воде),Спектр Я 1 МЯ. (ш/е): (448 МН).П р и м е р 69. В раствор трет-бутил(Б)-6-(1-бензилоксикарбонил пиперидил)-1(Я)-этоксикарбонилгексиламино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5 бензоксаэепин-ацетата (0,5 г) вуксусной кислоте (1 мл) вводят 30 -ныйраствор бромистого водорода - уксусной кислоты (2 мл). Полученную смесьвыстаивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем разбавляютпростым этиловым эфиром (100 мл).Поверхностный слой удаляют путем декантации, и осадок растворяют в 1 н,растворе гидрата окиси натрия (20 мл).Раствор выстаивают при комнатной температуре в течение 30 мин, После введения уксусной кислоты (4 мл)смесьподвергают хроматографическому разделению на колонке, наполненной МС 1, сиспользованием в качестве элюента смеси вода-метанол в отношении 1:2, Элюат концентрируют в вакууме и лиофилизируют, в результате чего получают3(Б)-1(Б)-карбокси-(4-пиперидил)гексил -амино-оксо, 3, 4, 5-тетрагидро,5-бензоксазепин-уксуснуюкислоту (0,23 г) в виде бесцветногопорошкас 3-133 (в воде),Спектр БМБ (ш/е): 448 (МН+).П р и м е р 70, По методике примера 1 получают маслянистый остаток,который подвергают хроматографическому разделению на колонке, наполненной силикагелем, с использованием вкачестве элюента смеси гексана сэтилацетатом в отношении 5:2-.2:1.После выпаривания первой фракции получают трет-бутил(Я)-1,7-(1-бензилоксикарбонил-пиперидил)-1-(К)-этоксикарбонилгептил -амино-оксо,34,5-тетрагидро,5-бензоксаэепинацетат (0,35 г) в виде бесцветногомасла,1 К 1 ф см (НН), 1740,1770, 1680 (С=О).Из второй фракции получают третбутил(Я)-7-(1-бензилоксикарбонил-пиперидил)-1-(Я)-этоксикарбонилгептил З-амино-оксо,3,4,5-тетра 593 28гидро, 5-бензоксазепин-ацетат(0,35 г) в уксусной кислоте (1,5 мл)добавляют 30 -ный раствор бромистого водорода - уксусной кислоты(1,5 мл). Полученную смесь выста 5ивают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем разбавляютпростым этиловым эфиром (100 мл),Поверхностный слой удаляют путем де-.кантирования и осадок растворяют в1 н, растворе гидрата окиси натрия(10 мл). Раствор выстаивают в течение 30 мин при комнатной температу"ре. После ввода уксусной кислоты(2 мл) смесь подвергают хроматографическому разделению на колонке, наполненной Амберлитом ХАД, с использованием в качестве элюента смесивода-метанол в отношении 1:1. Затемконцентрируют в вакууме и лиофилизируют, В результате получают 3(Я)- 1-(Я)-карбокси-(3,4-пиперидил)гексил 1-амино-оксо,3,4,5-тетрагидро 1,5-бензоксазепин-уксусную кислоту(0,35 г) в уксусной кислоте (1,5 мл)вводят 30%-ный раствор бромистоговодорода - уксусной кислоты (1,5 мл).45Полученную смесь выстаивают в течение30 мин при комнатной температуре изатем разбавляют простым этиловымэфиром 00 мл). Поверхностный слойудаляют путем декантации и осадок растворяют в 1 н, растворе гидрата окиси натрия (10 мл). Раствор выстаиваютв течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления уксуснойкислоты (2 мл) смесь подвергают хроматографическому разделению на колонке, наполненной гелем МС 1, с использованием в качестве элюента смесивода - метанол в отношении 1:1. Элюат концентрируют в вакууме и лиофи29 156лизируют. В результате получают 3(Б)1-(Б)-карбокси-(4-пиперидил)гептил 1-амико-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-уксусную кислоту (0,15 г) в виде бесцветного порошка,о(3 в - 108 О (в воде).Спектр Б 1 МБ (ш/е): 462 (МН ),П р и м е р 73. В 30 мл этаноларастворяют 2 г бензил(Б)-аминооксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетата хлоргидрата, в раствор вводят 0,45 г ацетата натрия,0,35 г уксусной кислоты,0,45 г этил 2-оксо-фенилбутирата и 10 г молекулярного сита 4 А, После перемешиваниясмеси при комнатной температуре втечение 30 мин в смесь вводят по каплям раствор 0,34 г цианоборгидриданатрия в 30 мл этанола в течение3 ч. После дополнительного ввода всмесь раствора 1 г цианоборгидриданатрия в 30 мл этанола в течение 1 чреакционную смесь концентрируют припониженном давлении, В остаточныйпродукт концентрирования вводят100 мл воды и 200 мл этилацетата, исмесь перемешивают. После удалениянерастворенного вещества путем фильтрации этилацетатный слой высушиваютнад безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении,После ввода в остаточный продукт50 мл простого этилового эфира и 1 гщавелевой кислоты смесь взбалтываюти разбавляют 300 мл петролейного эфира. Полученную смесь выстаивают втечение ночи. Всплывший слой удаляют путем декантации, и в осадок добавляют 50 мл воды и 300 мл этилацетата, после чего осуществляют нейтрализацию избытком бикарбоната натрия, Этилацетатный слой высушиваютнад безводным сульфатом магния иконцентрируют при пониженном давлении, и в результате получают масло,которое отделяют и очищают на хроматографической колонке, наполненнойсиликагелем (при элюировании смесьюгексан - этилацетат в отношении 5:12:1).Первоначально получают трет-бутил(Б)-1.1(К)-этоксикарбонил-фенилпропил 1-амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетатв виде масла, Этот продукт растворяют в смеси 100 мл петролейного эфира и 20 мл простого эфира (диэтилового), и в раствор вводят 1 мл раствора3593 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 хлористый водород-этилацетат (5 н.).Получают 0,9 г хлоргидратной соли данного продукта в виде бесцветного порошка,Вычислено, ь: С 65,15; Н 6,01;И 5,07.зо ь Ф 6Найдено, ь С 64 у 651 Н бу 17111 4,943 -86,9 (с=0,5 в метаноле),Из йоследующих выделяющихся фракций бензил(Б) - 1(Б)-этоксикарбонил 3-фенилпропил 1-амико-оксо,3,4,5 тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетат получают в виде бесцветного масла, Этот продукт превращают в хлоргидратную соль в виде бесцветногопорошка (выход 1,3 г) таким же образом, как описано вьппе.Вычислено, ь: С 65,15; Н 6,01;И 5,07,30 32 2 6Найдено, ь: С 64,97; Н 6,18;Н 4,99,Го 10 -62,4 (с=0,5 в метаноле).П р и м е р 74, В 100 мл этаноларастворяют 0,7 г бензил(Б)-(,1-(К)- этоксикарбонил-фенилпропил 1-амино 4-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бецзоксазепин-ацетата хлоргидрата, полученного в примере 73, и осуществляют каталитическое восстановление принормальной температуре и при атмосферном давлении с использованием0,5 г 1 ОЕ-ного палладия-углерода (ссодержанием 507 влаги) в качестве катализатора, когда абсорбцию водородапрекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют припониженном давлении. В остаточныйпродукт концентрирования вводят петролейный эфир, В результате получают0,53 г 3(Б)-Г 1-(К)-этоксикарбонилфенилпропил -амино-оксо,3,4,5 тетрагидро,5-бензоксазепин-ук-сусной кислоты хлоргидрата в видебесцветного порошка.Вычислено, Х: С 57,44; Н 6,08;Б 5,83,СН,Н,О, НС 1 НОНайдено,ь: С 57,39; Н 5,971Н 5,74,П р и м е р 75. Осуществляют каталитическое восстановление 1,1 гбензил(Б)-1(Б)-этоксикарбонилфенилпропил 1-амино-оксо,3,4,5 тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетата хлоргидрата, полученного в приме 1563593ре 73, таким же образом, как опи -сано в примере 74. В результате получают 0,8 г 3(Б)-1(Б)-этоксикарбонил -З-фенилпропил 1-амино-оксо,3,4,5 тетрагидро,5-бензоксазепин-уксусной кислоты хлоргидрата в видебесцветного порошка,Вычислено, К: С 58,54; Н 5,98;М 5,94,С зО Рд ОНС 1" 1 /2 Н ОНайдено, ь: С 58,45; Н 6,08;й 5,71.Го 3 р,9 (с=0,6 в метаноле).К данному продукту добавляют 10 млводы, и раствор экстрагируют три разазтилацетатом каждый раз порциями по50 мл. Экстракт высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, К маслянистому остаточному продукту концентрирования добавляют простой этиловый эфир, и полученную смесь выстаивают, Выпавшие в осадок кристаллыфильтруют, фильтрат обрабатывают раСтвором хлористый водород - этилацетат, в результате него осаждают порошок, который извлекают путем фильтрации, Получают 3(Б)-1(Б)-этоксикарбонил-фенилпропил-амино-оксо 2,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазе-пин-уксусную кислоту хлоргидрат,который имеет более высокую оптическую чистоту.о(3 в 1 (с=0,5 в метаноле),Пр и м е р 76, В смеси 1 мл этанола и 4 мл раствора (1 н,) гидратаокиси натрия растворяют 0,15 г 3(Б)1.1-(К)-этоксикарбонил-фенилпропил 1 амина-оксо,3,4,5-тетрагидро,5 бензоксазепин-уксусной кислотыборгидрида, полученного в примере 64,и полученную смесь выстаивают в течение 2 ч и слабо подкисляют 1 н. соляной кислотой. Осажденный порошок извлекают путем фильтрации, высушивают,растворяют и фильтрат высушивают припониженном давлении, в результате чего получают 0,03 г 3(Б)-1(К)-карбокси-фенилпропил -амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепинуксусной кислоты в виде бесцветногопорошка.Вычислено, 2: С 59,29," Н 5,92;М 6,59.СНРО 3/2 Н 10Найдено, %: С 59,63; Н 5,64;Я 6,73,ь 3 -112 (с=0,3 в метаноле), 10 П р и м е р 77, Гидролиз 0,16 г 3(Б) - 1.1(Б)-этоксикарбонил-фенилпропил З-амико-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-уксусной кислоты хлоргидрата, полученного в примере 75, осуществляют таким же образом, как описано в примере 76, Полученные кристаллы перекристаллизовывают из этанола. В результате получают 0,1 г 3(Б)-11(Б)-карбокси-фенилпропил 1-амико-оксо,3,4,5- тетрагидро,5-бензоксазепин-уксусной кислоты в виде бесцветных призм с т,пл. 127-130 С.Вычислено, Б: С 60,57; Н 5,81; М 6,73,С 2, НИ 0Н 0Найдено, ь: С 60,44; Н 5,69;20 И 6,68Ге 3 д - 86,5 (с=0,4 в метаноле),П р и м е р 78, В 30 мл этаноларастворяют 1,5 г бензил(Б)-амино 4-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бенз оксазепин- ацетат гидрохлорида и враствор добавляют 0,34 г ацетата натрия, 0,3 г уксусной кислоты, 2,63 гэтил-циклогексил-оксобутирата и8 г молекулярных сит 4 А, Затем смесь 30 перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, по каплям ксмеси добавляют раствор 0,26 г цианоборгидрида натрия в 30 мл этанолав течение 2 ч, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении,К остатку добавляют 50 мл воды и150 мл ацетата и смесь перемешивают.Нерастворенное вещество удаляютфильтрацией, этилацетатный слой сушат 40 над безводным сульфатом магния иконцентрируют при пониженном давлении. Затем к остатку добавляют 20 млэтилового эфира и 1,2 г щавелевойкислоты, смесь встряхивают и разбавляют 200 мл петролейного эфира. Полученную смесь оставляют на ночь,Верхний плавающий слой удаляют декантированием, к осадку добавляют 50 млводы и 200 мл этилацетата, нейтрализуют избытком бикарбоната натрия,Этилацетатный слой сушат над безводным МАМБО, концентрируют при пониженном давлении и получают продукт,который очищают на хроматографической колонке, наполненной силикагелем(при использовании в качестве элюента смеси гексан-этилацетат в отношении 5:1-4:1), Из первой Фракции получают 0,4 г бензил(Б)- (К)-этокси 1563593 34.СоЗ рО (с=1 в метаноле),гФВторая фракция дает 0,4 г бензил 3 (Я) - Г(Я)-этоксикарбонил-циклогексилпропил ) - амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетатав виде бесцветного масла,Вычислено, ь: С 68,94; Б 7,33И 5,36.СН 11,О,Найдено, Х: С 69,08; Н 7,35;Н 5,60.П р и м е р 79. Осуществляют каталитическое восстановление бензил 3(Я)- (К)-этоксикарбонил-циклогексилпропил 1-амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетата(0,35 г), полученного в примере 79,и с использованием 107. - ного палладийуглерода в качестве катализатора такимже образом, как описано в примере 74, 30маслянистый продукт растворяют в простом эфире, и в раствор вводят покаплям 0,5 мл раствора (5 н,) хлорис/того водорода - этилацетата, В результате получают 0,18 г 3(Я)- 1(К)этоксикарбонил-циклогексилпропил амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5 бензоксазепин-уксусной кислотыхлоргидрата в виде бесцветного порошка. 40Вычислено, Ж: С 58,91; Н 7,09;Ы 5,97.2 З Зг г 4Найдено, "ь: С 58,89; Н 7,23;Н 5,82, 45Гс 3 -134(с=0,5 в метаноле).П р и м е р 80Осуществляют каталитическое восстановление бензил 3(Я)-11(Я)этоксикарбонил-циклогексилпропил -амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетата. продукт добавляют 0,31 г 3(Я)-11(Я)этоксикарбанил- циклогексилпропил - 55амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5 бензоксазепин-уксусной кислоты ввиде бесцветных призм, т.пл. 135139 С. Вычислено, ь: С 62,57; Н 7,53;И 6,34,СгНзгМгР 1/2 НгОНайдено, ь: С 62,7; Н 7,38;И 6,30СЫ 3-128 (с=0,5 в метаноле),Данный продукт перекристаллизовывают дважды из смеси этилацетата спетролейным эфиром. В результате получают 3(Я)-1(Я)-этоксикарбонилциклогексилпропил -амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепинуксусную кислоту в виде бесцветныхпризм, имеющих более высокую оптическую чистоту, с т.пл, 146-,148 С.Вычислено, Х: С 63,87; Б 7,46;Б 6,48.СН 11,0,Найдено, ь: С 64,07; Н 7,64;и 6,45.Хг.66 (с=0,6 в метаноле).П р и м е р 81, В 10 мл Н,М-диметилформамида растворяют 0,3 г 3(Я)- .1(Я)-этоксикарбонил-фенилпропил 1 амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5 бензоксазепин-уксусной кислоты хлоргидрата, полученного в примере 75, ив раствор вводят трет-бутилфенилаланинат (0,3 г).В данную смесь вводятраствор (0,13 г) диэтилфосфороцианидата в И,М-диметилформамиде (по каплям)при температуре ледяной бани. Послеперемешивания полученной смеси в течение 10 мин вводят по каплям раствор(0,14 г) триэтиламина в И,И-диметилформамиде при температуре ледянойбани, и смесь перемешивают в течение30 мин, В реакционную смесь вводят200 мл этилацетата, и полученнуюсмесь промывают последовательно 50 млводы, 50 мл 0,1 н, соянй кислоты(дважды), 50 мл 0,1 н, раствора гидрата окиси натрия и 50 мл воды. Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, В результате получают 0,4 г трет-бутил 3(Я) - 1(Я)-этоксикарбонил-фенилпропил -амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-ил-Ю-ацетилв-фенилаланината,1 К; 1;", см: 3350 (ИН), 1730(сложный эфир), 1680, 1690 (амид).П р и м е р 821 В 100 мл 5 н, раствора хлористый водород - этилацетатрастворяют 0,4 г трет в бут(Я)С 1(Я)-этоксикарбонил-фенилпропил)- амико,3,4,5-тетрагидро,5-бензокс3593 36 35 156азепин-ил-М-ацетил-Ы-Фенилаланината, полученного в примере 81, и раствор выстаивают в течение 4 ч. Реакционный раствор концентрируют припониженном давлении, в остаточныйпродукт концентрирования вводят 50 млпростого эфира, Полученную смесь экстрагируют дважды насыщенным растворомбикарбона натрия (по 70,мл) в каждой,экстракции, и водный слой экстрагируют 50 мл простого эфира, Водныйслой нейтрализуют 1 н, соляной кислотой и экстрагируют 100 мл этилацетата. Этилацетатный слой высушиваютнад безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении.Маслянистый продукт растворяют в1 О мл простого эфира, и в раствор вводят 0,5 мл 5 н, раствора хлористоговодорода в .этилацетата. В результатеполучают 0,2 г 3(Б)- Г 1(Б)-этоксикарбонил-фенилпропил 1-амнно-оксо 2,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-,5-ил-Н-ацетил-о-фенилаланина хлоргидрата в виде бесцветного порошка,а(3 д,5 (с=0,5 в метаноле).Вычислено, ь: С 63,00; Н 5,95;В 6,89,СНЕО НС 1Найдено, Х: С 62,75; Н 5,93;И 6,84.П р и м е р 83, Смесь 2,4 г третбутил-З(Б)-амино-оксо,3,4,5-тет-рагидро,5-бензоксазепин-ацетатаи 1,5 г этил-(1-бензилоксикарбонил-,4-пиперидил)-2-метаносульфонилоксигексаноата выдерживают прио90 С в течение 1 дня. После охлаждения в смесь добавляют 300 мл этилацетата и образовавшийся раствор промывают 57-ным раствором Фосфорной кислоты (2 порции по 30 мл) и 20 млв указанном порядке. Органическийслой сушат над безводным сульфатоммагния и выпаривают в вакууме с получением маслоподобного остатка, который очищают хроматографической обработкой на колонке с силикагелем(гексан:этилацетат в соотношении2:1). В результате в виде бесцветного маслоподобного продукта получают0,75 г трет-бутил(Б)-5-(1-бензилоксикарбонил-пиперидил)-1(К)-этоксикарбонилпентил 1-амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепинацетата. Из последующей фракции ввиде бесцветного маслоподобного продукта получают 0,7 г трет-бутил(Б)15 20 25 30 35 40 45 50 55 1.5-(1-бензилоксикарбонил-пиперидил)1(Б)-этоксикарбонилпентил 1-аминооксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетата,П р и м е р 84. В раствор 1,5 г трет-бутил(Б) - 11-бензилоксикарбонил-пиперидил)-1(Б)-этоксикарбонилпентил 1-амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетата в 5 млуксусной кислоты добавляют 5 мпЗОБ-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте. Образовавшайся смеси дают постоять в течение 1 чпри комнатной температуре, а затемее разбавляют 100 мл этилового эфира.Верхний слой удаляют декантацией, аосадок растворяют в 20 мл 1 н, раствора гидрата окиси натрия. Растворудают постоять в течение ЗО мин прикомнатной температуре. После добавления 4 мл уксусной кислоты смесь подвергают хроматографической обработкена геле МС 1 с использованием смесиводы с метанолом в соотношении 1:1 вкачестве элюента. Элюент концентрируют в вакууме и лиофилизируют с получением в виде бесцветного порошка0,71 г 3(Б)-(1(Б)-карбокси-(4-пиперидил)-пентил 1-амино-оксо,3,4,5 тетрагидро,5-бензоксазепин,5- уксусной кислоты,Эксперимент на ингибирование фермента превращения ангиотензина 1(АСЕ)предлагаемыми соединениями.Эксперимент проводится согласномодификации метода, описанного Сияйшап и др. (В 1 осЬепд.са 1 рЬаппасо 1 ояу,1971, т, 20, с, 1637), При использовании гуппурил-Ы-гистидил-Ы-лейцина(ННЫ) в качестве основы определяетсяингибирующая активность АСЕ, выраженная как процент ингибирования на количество гиппуровой кислоты, образуемой АСЕ, при вводе предлагаемогосоединения, Предлагаемое соединение,растворенное в буферном растворе0,02-0,57 диметилсульфоксида -100 ммоль бората - НС 1 (рН=8,3, ссодержанием 300 ммоль хлористого натрия),.-вводится в 100 мл АСЕ (концентрация белка 20 мг/мл), и 100 мклННЫ (1,25 ммоль). В данном эксперименте в качестве контрольного используется буферный раствор борат-НС 1,содержащий диметилсульфоксид концентрацией, равной концентрации испытываемого раствора, После нагреванияопри 37 С в течение 1 чв раствор вво30 дят 150 мкл 1 н, соляной кислоты длязавершения реакции. После ввода0,8 мл этилацетата раствор подвергается центрид угированин со скоростью511500 об/мин в течение 2 мин, Аликвота в количестве 0,5 мл отделяетсяот этилацетатного слоя и высушиваоется при температуре ниже 40 С вструе газообразного азота, Остаточный продукт тщательно перемешиваетсяс 4,5 мл дистиллированной воды, исмесь подвергается колориметрическомувоздействию при длине волны 228 нм,Результаты испытания, полученныедля предлагаемых соединений, приведены в табл. 5.Влияние предлагаемых соединенийна способность ангиотензина 1 повышать кровяное давление. 20В качестве экспериментальных животных используются крысы-самцы(Бргаяце Паю 1 ер) весом 250-350 г,имеющие свободный доступ к воде и пище, Этик крыс анестезируют путем 25внутрибрюшинного ввода пентабарбиталя натрия (50 мг/кг) за день до проведения испытания. В бедренную артериювводят полиэтиленовую трубку дляизмерения кровяного давления, и вбедренную вену вводят такую трубкудля инъекции ангиотензина 1 и 11,Трубки закрепляются неподвижно,В день испытания измеряется среднее кровяное давление в контрольнойфазе посредством электрического гемодинамометра (модели МРО,5-290-0111, изготавливаемой НЕС-Бапе Япония),и регистрируется посредством полиграфа (НЕС-Бапе, типа 365, или 40Мрроп КоЬс 1 еп типа И), а затемчерез бедренную вену вводится ангиотензин 1 300 нг/мг и затем ангиотензин 11 дозой 100 нг/кг для измерения гипертонического действия. Затем 45вводят через рот дозой 10 мг/кг предлагаемое соединение в виде водногораствора или водной суспензии аравийской камеди, и через 20, 60 и 120 минпосле такого ввода повторно вводят 50ангиотензин 1 и ангиотензин 11 длятого, чтобы проследить гипертонические реакции. При расчете процентаингибирования гипертонического действия ангиотензина 1 величина процента ингибирования корректируется с учетом изменения со временем гипертонической реакции, вызванной ангиотенэином 11. Результаты испытаний, полученные для предлагаемых соединенийприведены в табл. бВлияние предлагаемых соединенийна гипертоническое действие ангиотензина 1,В качестве экспериментальных животных используются крысы самцы(Бргаеие-Паю 1 еу) весом 300-400 г, которые имеют свободный доступ к водеи пище, Крысы анестезируются путемвнутрибрюшинного ввода пентабарбиталя натрия (50 мг/кг) за день до проведения испытания, В бедренную артерию вставляется полиэтиленовая трубкадля измерения кровяного давленияВвенную артерию вставляется такая жетрубка для ввода ангиотензина 1 и 11.Трубки закрепляются неподвижно,В день испытания измеряется среднее кровяное давление в контрольнойфазе посредством электрического гемодинамометра (модели ИР - 0,5-290 О-Ш, изготавливаемой НЕС-Бапе Япония), и регистрируется с помощью полиграфа (НЕС-Бапе 1 типа 365 илиЮрроп КоЬс 1 еп типа ЕМ), и затемвводится ангиотензин 1, а после этого ангиотенэин 11 через бедренную вену дозой соответственно 300 нг/мг и100 мг/кг для измерения гипертоническогодействия, Затем путем внутривенной инъекции вводят дозой 300 нг/кг предлагаемое соединение в виде солевого раствора, и через 5, 1 О, 30, 60, 90 и120 мин после этого ввода вводят ангиотензин 1 и 11 повторно для определения гипертонических реакций. Прирасчете процента ингибирования гипертонической активности ангиотензина1 величина процента ингибированиякорректируется с учетом изменения современем гипертонической реакции засчет ангиотензина 11.Результаты испытания, полученныедля предлагаемых соединений, приведены в табл. 7.Соединения, перечисленные в табл,8подвергались испытанию на ингибирование фермента превращения ангиотензина (АСЕ) по описанной методике проведения эксперимента,Предлагаемые соединения подвергались испытаниям на токсичность приоральном введении 5 мышам в дозах300 нг/кг. Мьппи обследовались черезнеделю после введения (табл, 9).Изобретение относится к способу получения новых производных бензоксазепина, а именно конденсированных семичленных циклических соединений общей формулы Я 21ЖБ - СН - СООЗ10 Я СНр У где Р, - водород, низший С,-С -алкилили бензил;К - низший С -С -алкил возможг ,но замещенный аминогруппой,фенил (низший С,-С ) алкил,циклогексил (низший) алкил,тетрагидропиранил (низший)алкил, пиперидил (низший)апкил;У - карбоксильная группа,или их солей, обладающих ценными Фармакологическими свойствами.Цель изобретения - получение новых производных бензоксазепина, проявляющих неожиданные в этом ряду соединений Фармакологические свойства,П р и м е р 1. В 10 мл этаиоларастворяют 0,5 г бензил(Я)-амино 4-оксо, 3, 4, 5-тетрагидро, 5-б ензоксазепин - 5-ацетата хлоргидрата, враствор вводят триэтиламин (0,49 г)и этилбромацетат (0,46 г). После пе, 35ремешивания раствора в течение 4 дней. раствор высушивают при пониженномдавлении. Остаточный продукт очищают на хроматографической колонк 6,наполненной силикагелем (при элюиро.вании смесью гексан:этилацетат в отношении 4:3). В результате получают0,28 г бензил(Б)-этоксикарбонилметиламино-оксо,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетата в. виде бледно-желтого масла.1 К. 1 , см .3330 (НН), 1740,1680 (С=О).Масс-спектр (ше); 412 (М") .Г 3 - 148 (с=0,4 в метаноле).П р и м е р ы 2-22. Используя методику примера 1, получают соединенияпо примерам 2-9 (табл. 1).Осуществляется каталитическое вос 55становление бензил,5-бензоксазепин-ацетатного производного, полученного в примерах 2-9, с использованием 10%-ного палладия-углерода в качестве катализатора, в результатечего получают производное 1,5 г бензоксазепин - 5-уксусной кислоты, представленное в табл, 2 (примеры 10-22),, П р и м е р 23, В 200 мл этанола растворяют 9,5 г трет-бутил(Б)амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5 бензоксазепин-ацетата, к растворудобавляют 2, 34 г уксусной кислоты,34,5 г этил-циклогексил-оксобутирата и 50 г молекулярных сит 4 А,Смесьперемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. В смесь по каплям в течение 3 ч добавляют раствор(2,5 г) цианоборгидрата натрия в50 мл этанола, Затем к смеси по каплям в течение 2 ч добавляют раствор5,1 г цианоборгидрида натрия в100 мл этанола, реакционную смеськонцентрируют при пониженном давлении, К остатку добавляют 300 мл воды и 400 мл этилацетата, смесь перемешивают, Затем нерастворенные вещества удаляют фильтрацией, этилацетатный слой сушат над безводным МеБО иконцентрируют при пониженном давлении, К остатку добавляют 100 мл этилового эфира и 8 г щавелевой кислоты, встряхивают и разбавляют 500 млпетролейного эфира, Полученную смесьоставляют на ночь. Плавающий слойудаляют декантированием и к осадкудобавляют 300 мл воды и 400 мл этилацетата, с последующей нейтрализацией избытком бикарбоната натрия.Этилацетатный слой сушат над безводнымМАЗО и концентрируют при пониженномдавлении, получая продукт в виде масла, который сепарируют и чистят нахроматографической колонке, наполненной силикагелем (при элюированиисмесью гексан:этилацетат в отношении5:1), Из первой фракции получают2,3 г трет-бутил(Я)- )этоксикарбонил-циклогексилпропил 1-амино 4-оксо,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетата в виде бесцветногомасла.Вычислено, %: С 66.,37; Н 8,25;Н 5,73.СиН 0 ИОНайдено, %; С 66,57; Н 8,57;Я 5,48,Масс-спектр (т/е); 488 (М ),о(;1 д (с=0,5 в метаноле),Из второй фракции получают 3,2 гтрет-бутил(Я)-1,1(Я)-этоксикарбонил 3-циклогексилпропил 1 - амино-оксо(56,47) (5,62) (8,28) 322 22 Н Смесь днастереоизомеров,Свободное основание используется для измерения. Таблица 3 ОМН- СН- СООВХ(с=0,5) СН СН12 СНСН СН - 88 Снзснз СН СН 2 СН 2 -СН 2 СН 218СН 2 СН 2 - 19 СН 2 СН 2 - 20 НК СН 2 СН 255,06(с=0,4) Таблица 5 Концентрация, мК Ингибирующая активность АСЕ,Я Соединение по примеру 77 32 32 33 34 35 43 63 66 69 72 Таблицаб Доза,мг/кг(внутривенно) Соединение попримеру 30 60 120 10 90 Таблица 8 Соединение Концентрапо примеру ция, М АСЕ ингибиторная актив -ность, %99 10 84 10 7 93 10-7 43 980-0-7 99 99 Таблица 9 84 Соединение примера Число выжившихособей Все мыши осталисьживы без существенныхфизиологических изменений Составитель И.федосееваРедактор Н,Гунько Техред М.Дпдык Корректор А,Обручар Тираж 317 Подписное Заказ 1069 ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 13035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/515 5 156352,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин 5-ацетата в виде бесцветного масла.Вычислено, Х: С 66,37; И 8,25;Б 5,73.С 7 НоИуО5Найдено, ь: С 66,72; Н 8,72;И 5,82Масс-спектр (т/е): 488 (М").Ы 3 в(с=0,4 в метаноле),П р и м е р 24, В 1 О мл этаноларастворяют 1,5 г трет-бутил(Б)- 1,1-(Б)-этоксикарбонил-циклогексилпропил 1-амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетата,полученного в примере 23, и вводятпо каплям 1 н, раствор гидрата окиси натрия в течение 15 мин, Послеперемешивания в течение 3 ч растворразбавляют водой (200 мл) и экстрагируют простым этиловым эфиром(100 мл). Водный слой слабо подкисляют 1 н, соляной кислотой и осаждаюткристаллы. Данный продукт извлекаютпутем фильтрации и высушивают . В 25результате получают 1,2 г трет-бутил 3(Я)-1(Я)-карбокси-циклогексилпропил 1 в ами-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетата ввиде бесцветных игл, т.пл. 180183 С.Вычислено, Е: С 65,20; Н 7,88;Н 6,08 .С 25 Н зР ОНайдено, 7: С 65,18; Н 7,83;М 6,14,35СЫ 31220 (с=0,5 в метаноле).П р и м е р 25. В 10 мл Н,М-диметилформамида растворяют 0,25 г третбутил(Б) - Г 1(Я)-карбокси-цикло 40гексилпропил -амино-оксо,3,4,5 тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетата, полученного в примере 24,и в раствор вводят бензилбромид (0,14 г),бикарбонат натрия (0,7 г) и иодид 45калия (0,05 г). Реакционный растворперемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, разбавляют водой(100 мл) и экстрагируют этилацетатом.Экстракт промывают последовательно1 .н. соляной кислотой и водой, высушивают над безводным сульфатом магнияи концентрируют при пониженном давлении, Маслянистый продукт очищаютна хроматографической колонке, наполненной силикагелем (при отношениигексан:этилацетат =5:1), В результатеполучают 0,25 г трет-бутил(Я)-1(Я)-бензилоксикарбонил-циклогексил 93 6пропил 1-амино-оксо,3,4,5-тетра- гидро,5-бензоксазепин-ацетата в виде бесцветного масла.И: , см: 3330 (МН), 1740, 1680 (С=О).Ге 3 р - 155 (с=0,6 в метаноле), Масс-спектр (тп/е): 550 (И+).П ри м е р ы 26-27Осуществляют реакцию трет-бутил(Я)- 1(Б)-карбокси-циклогексилпропил 1-амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетата с галогенидом, приведенным в табл, 4, аналогично реакции, описанной в примере 25, в результате чего получают бензоксазепиновое производное, приведенное в табл, 3,П р и м е р 28В 10 мл 5 н. раствора хлористый водород - этилацетат растворяют 0,5 г трет-бутил(Б)- 11(Я)-этоксикарбонил-циклогексилпропил 1-амико в 4 в -2,3,4,5-тетра- гидро,5-бензоксазепин-ацетата, полученного в примере 23, и раствор выстаивают при комнатной температурев течение 4 ч, В раствор вводят 200 мл петролейного эфира и полученную смесь тщательно взбалтывают. После удаления всплывшего слоя путем декантации,экстрагируют этилацетатом порциями по 100 мл. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, В вязкий остаточный продукт вводят простой этиловый эфир,.В результате получают 0,37 г 3(Я)-1(Я)- этоксикарбонил-циклогексилпропил - амина-оксо,3,4,5-тетрагидро,5- бензоксазепин-уксусной кислоты в виде бесцветных кристаллов, т,пл.135-139 С.о 3-144 (с=0,3 в метаноле).Данный продукт перекристаллизовывают из этилацетата и петролейного эфира, и в результате получают 3(Я)- 1(Б)-этоксикарбонил-циклогексил- пропил З-амино-оксо,3,4,5-тетра- гидро,5-бензоксазепин-уксусную кислоту в виде бесцветных призм,которая идентична соединению, получаемому путем перекристаллизации в примере 23.П р и м е р ы 29-31. Производные трет-бутилового сложного эфира бензоксазепин-уксусной кислоты, полученные в примерах 26-27, подвергают обработке хлористым водородом аналогично описанию примера 28, в резуль7 156359 тате чего получают производные бензоксазепин-уксусной кислоты, приведенные в табл, 4,П р и м е р 32. В 1 мл этаноларастворяют 0,2 г 3(8)-11(8)-этоксикарбонил-циклогексилпропил 1-амино 4-оксо,3,3,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-уксусной кислоты, получен 10ной в примере 28, и в раствор вводят3 мл 1 н, раствора видрата окиси натрия, После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч раствор слабо подкисляют 1 н, солянойкислотой. Осажденные кристаллы извле 5кают путем фильтрации, промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из этанола, В результате получают 0,14 г 3(8)- Г 1(Б)-карбоксициклогексилпропил -амино-оксо,3,204,5-тетрагидро,5-бензоксазепинуксусной кислоты в виде бесцветныхкристаллов, т,пл. 202-205 С.Вычислено, /.: С 59,70; Н 7,16; 25М 6,63.СН 1,0, Н,ОНайдено, ь: С 59,81; Н 7,03;И 6,68 .11 п(с=0,4 в метаноле),П р и И е р 33, В 5 мл 1 н, раствора гидрата натрия растворяют 0,2 гЗ(8)- 11(8)-этоксикарбонил-З-(3,4,5,6,. -тетрагидроН-пиран-ил)пропил 3 амино-оксо3 4 5-тетрагидро5 У 935бензоксазепин-уксусной кислотыхлоргидрата, полученного в примере17, и раствор выстаивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор нейтрализуют 1,5 мл уксусиойкислоты и очищают на хроматографической колонке, наполненной АмберлитомХАД(при элюировании смесью ацетон:вода в отношении 1:1). Элюат концентрируют при пониженном давлении илиофилизуют, в результате чего получают 0,16 г 3(8)1,1(8)-карбокси-З(3,4,5,6-тетрагидроН-пиран-ил)пропил-амино-оксо,3,4,5-тетрагидро5-бензоксазепин-уксуснойУ 50кислоты в виде бесцветного порошка,Вычислено, Х: С 57,82; Н 6,55;Б 6,74С НИ 01/2 НОНайдено, 7: С 57,41; Н 6,01;Н 6,36,а -128 (с=0,4 в метаноле).П р и м е р 34, 3(8)-11(8)-этоксикарбонил-(4-пиперидил)пропил 1-ами 3 8но-оксо,3,4,5-тетрагидро,5 бензоксазепин-уксусную кислоту,полученную в примере 20, подвергаютгидролизу аналогично примеру 33, очищают и лиофилизуют, В результате получают 3-(8)- С 1 в (8)-карбокси-(4 пиперидил)-пропил -амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепинуксусную кислоту в виде бесцветногопорошка.с 1 -132 (с=0,6 в метаноле).Масс-спектр (тп/е): 406 (МН+).П р и м е р 35, 3(8)-С 1(8)-Этоксикарбонил-(4-тианил)пропил-амино 4-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-уксусную кислоту хлоргидрат, полученный в примере 19, подвергают . гидролизу аналогично примеру34 и очищают на хроматографическойколонке, наполненной Амберлитом ХАД.Элюат концентрируют при пониженномдавлении, и в результате получают3-(8) в , 1.1-(Б)-карбокси-З-(4-тианил)пропил 1-амико-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-уксуснуюкислоту в виде кристаллов.Вычислено, 7: С 54,53; Н 6,41;М 6,36,СН 1,0, Н,РНайдено, ь: С 54,12; Н 6,32;Н 6,30,. П р и м е р 36. В 150 мл ацетонитрила растворяют 5 г бензил(8)-амино-оксо,3,4,5"тетрагидро,5 бензоксазепин-ацетата хлоргидрата и13 г этил-бром-фталимидогексаноата и в раствор вводят 3,2 г триэтиламина. После нагревания при 80 Св течение 4 дней раствор концентри-руют при пониженном давлении и разбавляют 100 мл воды и экстрагируют150 мл зтилацетата, Этилацетатныйслой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Этилацетат (15 мл)и щавелевую кислоту (3 г) вводят востаточный продукт, В раствор вводятпетролейный эфир (200 мл) и полученную смесь взбалтывают. После выстаивания всплывший слой отделяют путемдекантации и в осадок добавляют100 мл воды и 150 мл этилацетата.Полученную смесь нейтрализуют бикарбонатом натрия, и этилацетатный слойвысушивают над безводным сульфатоммагния и концентрируют при пониженном давлении, Полученное в результате масло отделяют и очищают на хроленин, разбавляют 200 мл воды и экстрагируют 200 мл этилацетата. Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Этилацетат (10 мл) и щавелевую кислоту (2,8 г) вводят в остаточный продукт концентрирования, и в раствор вводят 200 мл петролейного эфира. После взбалтывания полученный раствор выстаивается. Всплывший слой удаляют путем декантации, и в осадок вводят 200 мл этилацетата и 150 мл воды. Смесь нейтрализуют бикарбонатом натрия, и этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый продукт отделяют и очищают на хроматографической колонке, наполненной силикагелем. В результате получают 1,5 г трет-бутил(8)- 1(К)-этоксикарбонил-фталимидогептил -амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетата из первой фракции.с 1 с" э см : 3340 (ЮН)ф, 1770, 1740, 1710, 1670 (С=О).СЫ Зр(в метаноле).Из второй фракции получают 1,7, г трет-бутил(8)-1(8)-этоксикарбонил-фталимидогептил 1-амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин- ацетата.1 К: 1", см-. 3340 (НН), 1775, 1740, 1720, 1680 (С=О).Сь 3-115 (в метаноле). П р и м е р 39, В 5 мл 5 н, раст 40вора хлористого водорода - этилацетата растворяют 0,12 г трет-бутил-3(8)-Г 1(Р)-этоксикарбонил-фталимидогептил 1-амико-оксо,3.,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетата,45 полученного в примере 38, и растворвыстаивают при комнатной температурев течение 3 ч. В раствор вводят петролейный эфир (100 мл), и выпавшийосадок высушивают при пониженном давлении. В результате получают 0,08 г3(8) - 1.1(К)-этоксикарбонил-фталимидогептил 1-амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-уксуснОйкислоты хлоргидрата в виде бесцветно 55Ы 1 и(в метаноле),Вычислено, 7: С 58,34; Н 5,90;ы 7,03,.СтэН ззИзОв НС 11/2 НО 9 1563593 10матографической колонке, наполненнойсиликагелем (при элюировании смесьюгексан-этилацетат в отношении 2:13:2), в результате чего сначала получают 2,3 г бензил(8)-С 1(К)-этоксикарбонил-фталимидопентил 1-аминооксо в ,3,4,5-тетрагидро,5 в бензоксазепин-ацетата в виде бесцветногомасла.10ТК. 1см . 3330 (НН), 1770,1740, 1720, 1680 (С=О),Са 3 п -104 (в метаноле),Из следующей фракции получают бензил(8) - Г 1 (8)-этоксикарбонил-фтал 15имидопентил З-амино-оксо,3,4,5 тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетата в виде бесцветного масла,1 К;,1" см: 3330 (ИН), 1760,1710, 1680 (С=О). 20Гс(1 р -100 (в метаноле),П р и м е р 37, В 20 мл этаноларастворяют 0,15 г бензил(8)-1(Б)- этоксикарбонил-фталимидопентил 1-амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бенэ оксазепин-ацетата, полученного впримере 36, и осуществляют каталитическое восстановление при нормальнойтемпературе и атмосферном давлениипри использовании 0,1 г 10 Ж-ного палладия-углерода в качестве катализатора, После прекращения потребленияводорода катализатор отфильтровывают,и филырат концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый продуктрастворяют в 3 мл простого этиловогоэфира, и в раствор вводят 0,5 мл 5 н,раствора хлористого водорода-этилацетата. В результате получают 0,12 г3(8)- 1(8)-этоксикарбонил-фталимидопентил -амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-уксуснойкислоты хлоргидрата в виде бесцветного порошка,Вычислено, Х: С 56,07; Н 5,61;Б 7,54 .С НЬ 90НС 1 1/2 НОНайдено, Х: С 56,19; Н 5,31;Ы 7,44 .Ы 1,-104 (в метаноле),П р и м е р 38, В 100 мл ацетонитрила растворяют 2,8 г трет-бутил 3(8)-амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетата и7,6 г этил-бром-фталимидооктаноата и в раствор вводят 1,3 г три 0этиламина. После нагревания при 80 Св течение 3 дней реакционный раствор концентрируют при пониженном дав1563593 Найдено, Х: С 58,25; Н 575; М 7,08.П р и м е р 40. В 5 мл 5 н, раствора хлористого водорода - этилацетата растворяют 0,11 г трет-бутил(Б)- 5 1.1(Б)-этоксикарбонил-фталимидогептил -амико-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетата, полученного в примере 38, и раствор выстаивают при комнатной температуре в течение 3 ч, В раствор вводят петролейный эфир (100 мл), и осажденный осадок высушивают при пониженном давлении. В результате получают 0,095 г 3(Б) - Г 1(Б)-этоксикарбонил-фталимидогептил 1-амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-уксусной кислоты хлоргидрата в виде бесцветного порошка, 20Вычислено, 7: С 58,34; Н 5,90; Н 7,03,С Н М ОНС 11/2 НОНайдено, Ж: С 58,43; Н 6,02; Н 6,80. 25Гс 3- 104 (в метаноле) . П р и м е р 41. В 10 мл этаноларастворяют 0,7 г трет-бутил(Я)1(Б)-этоксикарбонил-фталимидогептил 1-амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетата, полученного в примере 38, и в растворвводят 0,29 г гидрата гидразина. После отстаивания в течение ночи раствор концентрируют при пониженном дав-,лении, разбавляют 50 мл воды и экстрагируют пять раз 30 мл (в каждойэкстракции) этилацетата, В этилацетатный слой добавляют 50 мл води и 400,7 г бикарбоната натрия, и в полученную смесь при одновременном перемешивании вводят по каплям 0,38 гди-трет-бутилдикарбоната. Перемешивают смесь при комнатной температуре 45в течение 30 мин, этилацетатный слойвысушивают над безводным сульфатоммагния и концентрируют при пониженном давлении. Остаточный продукт концентрирования очищают на хроматографической колонке, наполненной силикагелем (при элюировании смесью гексан-этилацетат в отношении 2:1), и врезультате получают 0,51 г трет-бутил 3(Б)-7-. трет-бутоксикарбониламино1(Б)-этоксикарбонилгептил 1-амикооксо,3,4,5-тетрагидро,5 в бензоксазепин-ацетата в виде бесцветного масла,12(С=О),Ы 3 ю - 122 (в метаноле).П р и м е р 42. В 10 мл 5 н, раствора хлористого водорода - этилацетата растворяют 1,1 г трет-бутил 3(Б)-1.7-трет-бутоксикарбониламино 1(Б)-этоксикарбонилгептил 3-аминооксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетата, полученного в примере 41, и раствор выстаивают прикомнатной температуре в течение 3 ч.В раствор вводят петролейный эфир,и осадок высушивают при пониженномдавлении. В результате получают 0,93(Б) - Г 7-амино(Б)-этоксикарбонилгептил-амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-уксуснойкислоты дихлоргидрата в виде бесцветного порошка,1 с 3 п -108 (в метаноле).П р и м е р 43, В 15 мл 1 н, раствора гидрата окиси натрия растворяют0,5 г 3(Б)-1.7-амино(Б)-этоксикарбонилгептил.-амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-уксуснойкислоты дихлоргидрата, полученного впримере 42, и раствор выстаивают прикомнатной температуре в течение30 мин, В раствор вводят уксуснуюкислоту (3,5 мл), и смесь очищаютна хроматографической колонке, наполненной Амберлитом УАД(отношениеметанол:вода 1:2), Элюат концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют, В результате получают0,31 г 3(Б)-7-амино(Б)-карбоксигептил 1-амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка,Гс 3 -159 (в метаноле).Спектр Б 1 МБ (ш/е): 394 (МН ).П р и м е р 44. Смесь трет-бутил 3(Б)-амико-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетата (2 г),этил-бром-фталимидогептаноата(3,9 г), ацетонитрила (100 мл) итриэтиламина (0,9 г) нагревают при80 С в течение 3 дней, После выпариванияацетонитрил вводят в воду(150 мл), этилацетат (200 мл) в остаточный продукт выпаривания, и смесьтщательно перемешивают. Этилацетатный слой высушивают, над безводнымсульфатом магния и концентрируют ввакууме. Маслянистый остаток растворяют в смеси этилацетата (10 мл) и щавелевой кислоты (2 г). Полученныйраствор разбавляют петролейным эфиром (200 мл) и тщательно перемешивают. Всплывший слой удаляют путем декантации. К осадку добавляют воду(150 мл), этилацетат (200 мл) и бикарбонат натрия с одновременным перемешиванием. Этилацетатный слой отделяют, высушивают над безводным суль, фатом магния и концентрируют в вакууме. Маслянистый осадок подвергаютразделению на хроматографическойколонке, наполненной силикагелем, сиспользованием для элюирования смесигексан-этилацетат в отношении 2:1-1:1,После выпаривания первой фракции получают трет-бутил(Я) - 1(Р)-этоксикарбонил-фталимидогексил -амикооксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетат (0,65 г) в виде бесцветного масла.Ж,кс, см : 3330 (БН), 17701740, 1710, 1680 (С=О).Ес Зр -110 (в метаноле),Масс-спектр (ш/е): 593 (И+).После выпаривания второй фракцииполучают трет-бутил(Я)-1.1(Я)-этоксикарбонил-б-фталимидогексил,-амино 4-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетат (0,75 г) в видебесцветного масла,1 К 4 м кс в см-: 3320 (ИН), 770,1740, 1710) 1670 (С=О),.Са 3 р -123 (в метаноле) .Масс-спектр (ш/е); 593 (М ).П р и м е р 45. Смесь 6 н, раствора хлористого водорода - этилацетата(5 мл) и трет-бутип(Я)-1(Я)-этоксикарбонил-фталимидогексил -амино 4-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксаэепин-ацетата (0,1 г) выстаивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляют петролейным эфиром (80 мл), и осаждаютбесцветный порошок, который извлекаюти высушивают в вакууме. В результатеполучают 3(Я)-Г 1(Я)-этоксикарбонил 6-фталимидогексил -амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5- бензоксазепинуксусную кислоту хлоргидрат (0,08 г),Сс 3 р - 108 (в метаноле),Вычислено, 7.: С 57,68; Н 5,53;Ы 7,21,.С Н , Н ОНС 1 1/2 НОНайдено, Е: С 57,65; Н 5,65;Я 7,13,П р и м е р 46. Смесь трет-бутил 3(Я)- О (Я)-этоксикарбонил-фталими догексил 3-амино-оксо,3,4,5-тет 45 50 результате получают 3(Я)-1,6-амино(Я)-этоксикарбонилгексил 1-амино- оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-уксусную кислоту дихлоргидрат (0,4 г) в виде бесцветного порошка,ГЫ 3,-118 (в метаноле) .Касс-спектр (ш/е): 407 (М+) .П р и м е р 48. Раствор 3(Я)-Г 6 амино(Я ) -эток сик арбонил гек сил -амико-оксо, 3,4, 5-тетра гидро, 5 бензоксазепин-уксусной кислоты дихлоргидрата (0,35 г) в 1 н, растворегидрата окиси натрия (1 О мл) выстаивают в течение 30 мин при комнатной температуре, После добавления рагидро,5-бензоксазепин-ацетата(0,65 г), гидрата гидразина (0,27 г)и этанола (10 мл) выстаивают в течениеночи при комнатной температуре.,Смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой (50 мл) и экстрагируютэтилацетатом (50 .мл с 4). В смесь органического экстракта, воды (50 мл)и бикарбоната натрия (0,65 г) вводятпо каплям ди-трет-бутилдикарбонат(0,36 г) с одновременным перемешиванием при комнатной температуре. Послеперемешивания смеси в течение 30 минэтилацетатный слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом магнияи; концентрируют в вакууме. Остаточныйпродукт концентрирования подвергаютразделению на хроматографической ко 20 лонке, наполненной силикагелем, с использованием смеси гексан-этилацетатв отношении 2:1-1:1 для элюирования.В результате получают трет-бутил 3(Я)-6-трет- бутоксикарбонипамино 1(Я)-этоксикарбонилгексил 1-аминооксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензокс-.азепии-ацетат (0,54 г) в виде бесцветного масла.1 К: 1 см : 1740, 1720, 168030 (С=О),Ы Зр - 128 (в метаноле) .Касс-спектр (ш/е): 563 (М ).П р и м е р 47, Раствор трет-бутил(Я)-6-трет-бутоксикарбониламино(Я) - этоксикарбонилгексил 3-амино-,54-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензокеазепин-ацетата .(0,5 г) в 5 н, растворе хлористого водорода - этилацетата (10 мл) выстаивают в течение40 3,5 ч при комнатной температуре. Враствор вводят петролейный эфир(80 мл), и образующийся осадок извлекают и высушивают в вакууме. В3 18Масс-спектр (ш/е); 635 (М ф),Из второй фракции получают третбутил(Б)-1(Б)-этоксикарбонилфталимидононил З-амино-оксо,3,4,5 тетрагидро,5-бензоксазепин-ацетат(0,08 г) и 5 н. раствора хлористоговодорода - этилацетата (5 мл) выстаивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляют петролейным эфиром (80 мл), и в результатеосаждается бесцветный порошок, которьп извлекают и высушивают при пониженном давлении. Получают 3(Б)- 1.1(Б)этоксикарбонил- фталимидононил- .амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5 бензоксазепин - 5- уксусная кислотахлоргидрат (0,066 г).Я 1 в в 1 (в метаноле).Вычислено, "ь: С 58,56; Н 6,28;Н 6,72.С, НЗ,Б О 1/2 НОНайдено, К: С 59,29; Н 6,48;Н 6,51.П р и м е р 56, Смесь трет-бутил 3(Б)-1.1(Б)-этоксикарбонил-фталимидононил 1-амино-оксо,3,4,5-тетра-гидро,5-бензоксазепин-ацетата(0,46 г), гидрата гидразина (0,18 г)и этанола (10 мл) выстаивают в течение ночи при комнатной температуре.Смесь концентрируют при пониженномдавлении, разбавляют водой (50 мл)и экстрагируют этилацетатом (50 млх 4)В органический экстракт вводят воду(50 мл) и бикарбонат натрия (0,5 г),и к полученной смеси добавляют покаплям с одновременным перемешиванием ди-трет-бутилдикарбонат (0,24 г),После перемешивания в течение 30 минпри комнатной температуре этилацетатньпЪ слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме, Остаточный продукт концентрирования очищают на хроматографической колонке, наполненной силикагелем, с использованием в качествеэлюента смеси гексана с этилацетатомв отношении 2:1, В результате получают трет-бутил(Б)-9-трет-бутоксикар 30 17 156359чают 3(Б)-1.8-амино(Б) в этоксикарбонилоктил 1 в амино в 4 в,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-уксуснуюкислоту дихлоргидрат (0,37 г).о 5о 3 в в 1 (в метаноле).Масс-спектр (ш/е): 435 (М).П р и м е р 53. Раствор 3(Б)-Г 8 амино(Б)-этоксикарбонилоктил -амино 4-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепин-уксусной кислоты хлоргидрата (0,3 г) в 1 н, растворе гидрата окиси натрия (10 мл) выстаиваютв течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления уксуснойкислоты (2,5 мл) смесь подвергаютразделению на хроматографической колонке, наполненной Амберлитом ХАД,при элюировании смесью метанол-вода(в отношении 1:2). Элюат концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют. В результате получают3(Б) - 1.8-амино(Б)-карбоксиоктил 1 амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5 бензоксазепин-уксусную кислоту 25(2,4 г), ацетонитрила (100 мл) и триэтиламина (0,75 г) нагревают при80 С в течение 4 дней, После выпа Оривания растворителя в остаточный про.дукт выпаривания вводят воду (100 мл)и этилацетат (200 мл). Этилацетатныйслой высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Ма слянистый остаток подвергают хроматографическому разделению на колонке,наполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси гексан-этилацетат в отношении 2:1. После 50выпаривания первой фракции получаюттрет-бутил(Б)-1 )-этоксикарбонил 9-фталимидононил-амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензоксазепинацетат (0,45 г) в виде бесцветного 55масла.1 Р: ;", см . 3320 (БН), 1770,1740, 1710, 1680 (С=О).СЫ Зв -100 (в метаноле) .