Способ получения новых глюкозидов

о п 1 гс-д н-ив ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Соеетскик 3 ЗЗЯ Социалистическими РеспуеликК ПАТЕНТУ Зависимый от патентаЗаявлено 12.Х 1.1967 ( 1202312/23-4) МПК С 07 с 47/18 Приоритет: 13.Х 11.1966 г.17752/66, 17753/66, 17754/66, 17755/66, 1756/66, 17759/66, Швейцария Комитет по делом изооретений и открытий ори Совете Министров СССРОпубликовано 31,Ч 11.1971. Бюллетень26Дата опубликования описания 2.Х 11.1971 УДК 547,918,07(088.8) Авторыизобретения Иностранцы Камилла Келлер-Жюслен, Макс Кун, Яни Ренц и Альберт фон Вартбург(Швейцария) Иностранная фирма сСандос АГЗаявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ ГЛЮКОЗИДОВ сн,Кг - водород,Ке - алкил-, алнезамещенаралкилзамещеннилиг и Кс - алкильныеют алкено де кенил-, цикло ный или замещ или аралкени тй арильный о лкил-, енный -, или статок,бразу группы илиую цепь. Новые сое применяться процессами,ным размноя качественных1Настоящее изобретение касается способа получения новых глюкозидов общей структуры 1 инения общеи структуры 1 могут для борьбы с паталогическими сопровождающимися ненормальением клеток, например при злонеоплазмах,2Согласно изобретению способ получения новых глюкозидов основан на взаимодействии 4-деметилэпиподофиллотоксин+1 г - глюкозида с кар бонильными соединениями общец формулы 10где К, и К имеют указанное выше значение;или с соответствующими низшими ацеталямиили кеталями в присутствии кислого, обладающего водосвязывающими свойствами катали 15 затора,В качестве катализатора применяют, например, кислоты Льюиса, как безводный хлористый цинк, сульфокислоты, например и-толуолсульфокислоты илп сухие катиониты с20 сульфокислотными группами в Н+-форме.Конденсацию проводят при комнатной температуре в среде сухого инертного органического растворителя, например в нитрометане,предпочтительно без влаги в атмосфере азота.25 С целью повышения выхода прп конденсации применяют азеотропную отгонку реакционной воды или образующегося спирта в вакууме при температурах от 20 до 30 С,Выделение и очистку продукта проводят из 30 вестными приемами,(с 0,757 в пиридине) 170 в 1 н-Бутиральдегида 181 в 1 Изобутиральде(ида 162 в 1 173 в 1 234 в 2 Г 1 ивалальдсгида Валеральдегида 2-Метилиснтанала 143 в 1 н. Гексана 219 в 2 313С.чужащие исходными средствами для изготовлеия новых соедичений общей структуры 1 4-деметилэпиподофиллотоксин-р-Р - глюкозиды получают, подвергая реакции обмена 4- деметилэпиподофиллотоксин в без водом пертном при реакционных условиях органическом растворителе при температурах от - 20 до - 5 С в присутствии связывающего кислоту средства со сложным хлормуравьинобснзиловым эфиром в 4-карбобензокси-деметР 1 лэпиподофиллотоксин, конденсируя затем 4-карбобензокси - 4 - деметилэпиподофиллотоксин с 2, 3, 4, 6-тетра-О-ацетил-Р-Р-глюкозой в присутствии этилэфирата трехфтористого бора в инертном при реакционных условиях органическом растворителе при температуре 0 ( или) отщепляя сначала гидрогенолзом из по:1, чепого тетра-О-ацетил-карбобензокси- деметилэпиподофиллотоксин-р- Р-глюкозда карбобензоксгруппу и подвергая алкоголизу полученный тетра-О-ацетил- деметилэпиподофиллотоксин-р - Р - глюкозд в присутстгп 1 И безводного ацетата цинка. При этом Образуется 4-деметилэпиподофиллотоксинз-Р-Гл 10 козид.П р и м е р 1. 4-деметилэпподофиллотокс 11-р-Р-этРРЛР 1 денгл 1 окозид.1,5 г сухого 4-деметилэпиподофиллотоксин- -)-Р-гл 1 окозида суспепдируют в 30 л 1,г нитрометана и прибавляют 6 лл ацетальдегиддиметилацеталя и 150 л 1 г л-толуолсульфокислоты. Размешивают исходную смесь 1 час при комнатной температуре в среде азота и без доступа влажности. Спустя это ремя первоначал 1 ная суспензия превращается в прозрачный раствор, и в тонкослойной хроматограмме (плитки из силикагеля, промывное средство: хлороформ-,-6% метанола) не может быть доказан исходный материал. Затем раствор разбавляют 400 л 1 л хлороформа и взбалтывают с водой три раза по 25 л(л воды, Получены 11 после выпариваия высушенной органической фазы сырой продукт хроматографируют 4-Деметилэпиподофиллотоксин -Р-бутплиденглюкозид 4-Дсмстилэпиподофпллотоксин4-Деметилэпиподофиллотоксин .Р-пивалилиденглюкозид 4.Деметилэпцподофиллотоксин -Р-пснтилиденглюкозид 4.Дсметилэпиподофиллотоксин Р-(2-мстилпент 1 виден)-глюкозид 4 с Дсмстилэпиподофиллотоксин -Р гсксилиденглюкозид 4затем на 100 г силикагеля Мерк (крупностьзерна 0,05 - 0,2 мм), причем хлороформ +6%метанола служат элюентами, Получают единообразный при тонкослойной хроматографии5 4-деметилэпиподофиллотоксин - Р - Р - этилиденглюкозид, После перекристаллизации изметанола получают бесцветные кристаллыс т. пл, 236 в 2 С, а 22 = 110,5 (с 0,588в хлороформе),10П р и м е р 2, 4-Деметилэпиподофиллотоксин-р-Р-пропилиденглюкозид.1,5 г сухого 4-деметилэпиподофиллотоксин(э-Р-глюкозида суспендируют в 25 лл нитроме 15 тана, затем прибавляют 1 л 1 л пропионовогоальдегида и 125 л 1 г а-толуолсульфокислоты.Исходную смесь перемешивают 2 час при комнатной температуре в среде азота и без доступа влажности. Через это время первона 20 чальная суспензия почти прозрачна и в тонкослойной хроматограмме (плитки из силикагеля, промывное средство: хлороформ +157 ометанола) почти не мо(ет быть доказан исходный материал.25 Раствор затем разбавляют 500 мл хлороформа и взбалтывают четыре раза 25 л 1 л воды,Нейтральну 1 о органическую фазу сушат надсульфатом натрия и выпаривают в вакууме,Сырой продукт хроматографируют затем 100 г30 силикагеля Мерк (крупность зерна 0,05 -0,2 л 1 л), пРичем хлоРофоРм +2/о метаноласлужат элюентами, Единообразные в тонкослойной хроматограмме фракции перекристаллизовывают из 10 лл горячего метанола и по 35 луча 1 от 4-деметилэпиподофиллотоксин-р-Р.пропилиденглюкозид как бесцветный, кристаллический препарат с т. л. 178 - 182 С;а" = - 107,2 (с 0,558 в хлороформе). 40 В табл. 1 дан ряд других, не известных досих пор соединений, синтезированных анало.гично примеру 2, их свойствам с примененными в данном случае исходными соединениями.Таблица 1 Вращение плоскости поляризацииП р и м е р 3. 4-ДеметилэпиподофиллотоксинфР- (2-бутенилиден) -глюкозид.1 г сухого 4-деметилэпиподофиллотоксин+ Р-глюкозида суспендируют в 20 мл нитрометана и прибавляют 20 ял кротонового альдегида (свежеперегнанного) и 2 г ионообменника Рожех (тип 50%Х 2 сухой). Реакцию проводят как в примере 2 - в среде азота и без доступа влажпосги при комнатной температуре, Через 1 час можно узнавать только главное пятно в тонкослойной хроматограмме (промывное средство: хлороформ +6 метанола). Реакционную смесь отфильтровывают от ионообменника и затем хорошо промывают хлороформом. Разбавляют фильтрат 500 мл хлороформа и взбалтывают четыре раза по 25 лл воды. Органическую фазу фильтруют через сульфат натрия и выпаривают в вакууме. Получают желтое масло, которое очищают 110 г силикагеля Мерк. Элюентами служат хлороформ + 6метанола. Хроматография на колонне дает 4-деметилэпиподофил- лотоксин+Р- (2-бутинилиден) -глюкозид, почти чистый по данным тонкослойной хроматограммы (плитки из силикагеля, промывное средство: хлороформ +6 метанола), Вещество перекристаллизовывают два раза из 6 мл горячего этанола и получают бесцветный кристаллизат; точка пл, 195 - 199 С;а" = - 99,2 (с 0,813 в хлороформе),П р и м е р 4. 4-Деметилэпиподофиллотоксин-р-Р-гексагидробензилиденглюкозид.В растворе 2,0 лл гексагидробензальдегида в 30 лл нитрометана суспендируют 2,0 г 4-деметилэпиподофиллотоксин-Р - Р - глюкозида. После прибавления 100 мг и-толуолсульфокислоты размешивают 1 час при 20 С без доступа влажности, прибавляют затем еще раз 50 з и-толуолсульфокислоты и перемешивают еще 5 час. Затем разбавляют 50 мл хлороформа, отфильтровывают нерастворенный материал и фазу хлороформа промывают водой до нейтральной реакции. 11 осле сушки раствора над сульфатом натрия и выпаривания в вакууме хроматографируют остаток силикагелем. Хлороформ +2 метанола элюируют сперва побочные продукты и затем чистый 4-деметил- эпиподофиллотоксин+Р - гексагидробензилиденглюкозид, Из этанола получают соединение в кристаллах с т. пл. 228 в 2 С;а = - 98,0 (с 1,020 в хлороформе).П р и м е р 5. 4-Деметилэпиподофиллотоксин+Р-фенилэтилиденглюкозид.К суспензии 1,5 г сухого 4-деметилэпиподо- филлотоксин+Р-глюкозида в 60 мл нитрометана прибавляют 6 г ионообменной смолы Роюех (тип 50%Х 2, сухая) и 1,5 мл фенилацетальдегиддиметилацеталя. Исходную смесь размешивают при комнатной температуре в среде азота и без доступа влажности, Примерно через 90 мин получается прозрачный раствор в тонкослойной хроматограмме (промывное средство: хлороформ +6 метанола)5 10 15 20 25 30 35 40 45 П р и м е р 7. 4-Деметилэпиподофиллотоксин-р-Р- (о-нитроциннамилиден) -глюкозид.К суспензии 1,5 г сухого 4-деметилэпиподо- филлотоксин+Р-глюкозида в 75 мл нитрометана прибавляют 6,0 г о-нитрокоричного альдегида и 6,0 г ионообменной смолы Рочех (тип 50%Х 2, сухая), и размешивают в среде азота без доступа влаги, Примерно через 2 час получается прозрачный раствор, в тонкослойной хроматограмме (плитки силикагеля, промывное средство: хлороформ +6/О метанола) можно обнаружить только незначительные количества исходного материала, Затем отфильтровывают катализатор и промывают хлороформом. Соединенные фильтры разбавляют 400 льг хлороформа и взбалтывают три раза по 25 лл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпарива 50 55 60 65 можно доказать только следы исходного материала. Отфильтровывают катализатор и разбавляют светло-желтый фильтрат 0,75 лл пиридина (повышение величины рН от 3 - 4 до 6) и 400 мл хлороформа. Затем взбалтывают три раза по 25 лл воды. Органическую фазу фильтруют через сульфат натрия и выпаривают в вакууме, Сырой продукт хроматографируют 80 г силикагеля Мерк, причем с помощью хлороформа +1,5, метанола можно элюировать почти чистый продукт (тонкослойная хроматография на плигках сплпкагеля, промывное средство: хлороформ +6 Й метанола; хлороформ +ЗОЪ ацетона). После перекристаллизации из хлороформа - метанола получают бесцветный 4-деметилэпиподофиллотоксин-р-Р-фен илэтилиденглп коз ид с т. пл. 165 - 170 С, а =- - 82,0" (с 0,971 в ацетоне).П р и м е р 6. 4-Деметилэпиподофиллотоксин-р-Р-гидроциннамилиденглюкозид.1,5 г сухого 4-деметилэпиподофиллоток- син+Р-глюкозида суспендируют в 30 мл нитрометана и затем прибавляют 1,5 лгл гидрокоричного альдегида (свежеперегнанного) и 300 лл и-толуолсульфокислоты. Исходную смесь размешивают при комнатной температуре в среде азота и без доступа влажности до получения прозрачного раствора (через 30 лгин). Затем разбавляют реакционный раствор 500 лгл хлороформа и взбалтывают четыре раза по 25 мл воды. Нейтральную органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют 100 г силикагеляМерк. Путем элюирования хлороформом можно отделить непревращенный гидрокоричный альдегид. Последующие фракции (хлороформ +2 ф, метанола) дают производное гидроциннамилидена, которое после перекристаллизации из 5 лгл горячего этанола превращается в чистый 4-деметилэпиподофиллотоксин - р-Р-гидроциннамилиденглюкозид как бесцветные кристаллы с т. пл, 193 - 199" С; а - 103,9" (с 0,605 в хлороформе).10 15 20 25 30 35 П р и м е р 9, 4-Деветилэпиподофиллотоксин р-Р- (г-фторбепзилиден) -глюкозид.Раствор 0,5 а сухого 4-деметилэпиподофиллотоссин-р-Р-глОкозида в 10 лл и-фторбензальдсгида взбалтывают 3 - 4 час после добавления 0,26 г безводного хлористого цинка в среде азота без досгупа влаги и при комнатной температуре. Примерно чсрез 3 час можно обнаружить только следы непревращенпого глюкозпда в тонкослойпой хроматограмммс (плитки сплпкагсля, промывное средство; хлороформ - ,-6,4 метанола). Затем разбавля 1 от рс;1 сциоппый раствор 30 л хлороформа и взбалтывают три раза, употребляя по 10 лгл воды, Сушат фазу хлороформа сульфатом натрия и выпариваОт в вакууме. Получаемый при этом маслянистый остаток прибавляют по каплям и при перемешпвании в 150 лгл пентана, причем образуется хлопьсвидпый осадок, Если сырой продукт выделяется маслообразно, то растворяю г небольшим количеством ацетона и повторяют осаждение прис 1 авлснис,м по 1 сапляъ 1 в 150 лгл свюсего пептана, Сырой продукт очищают путем хроматографии 100 г силикагеля Мерк (крупность 40 45 7гот. Полученпьш сырой продукт хроматографируют 100 г силикагеля Мсрк, причем эл 10 ент 2 ми служат снаЯла хлорофорь, Затм хлороформ +2 Оо метанола. Соедин 110 Т чистые по данным тонкослойпой хроматографии фракции (проверенные хлороформом - , 6% метанола кяк промывпымг средствами на плитках из силикагеля) и псрскристаллизовыва 1 от из 50 гл горячего метанола. 4-Деметилэпиподофиллотоссин-р - Р-(о - яптроцшгшамилнеенглюкозид получается в форме бесцветных кристаллов с т. пл. 214 - 254" С; а" == - 76,9= (с 0,639 в ацетоне),П р и м с р 8. 4-Дсметгс;эпиподофиллотоксип+Р-циппагПлидепгл 1 окозид,1( 1,5 г сухого 4-деметилэпиподофиллотоксипР-Гл 01 созида приб 1 вляют 30 ял свежс- дистиллированноГО коричнОГО 2 льдсГида и 3,0 г иопообмсппого порошка Ровсх (тип 50 ЪЪ;(2, сукой), Исходную смесь размешивают при комнатной температуре в среде азота и без доступа влаги. Через 15 час почти нельзя обнаружить исходный материал в топкослойпой хроматограм.1 е (система: плитки сплпкагеля и хлороформ+15 Оо метанола как промывпые средства) . 11 осле отфпльтровьшания катализатора и добавочного промывания хлороформом очищают выпаренпый фильтрат хроматограсрией па колонне на 100 г силикагеля 1 Черк. 3:поиругот непрсвращепныи коричный альдсгид хлороформом и оставшееся всщество хлороформом +2% метанола. В топксслоинои хрохЯтОГрамме полу 12 ОТ ипдиви дуальный продукт. Перекристаллизация пз 20 л этапола дает 4-деметилэпиподофиллотоссП 1+Р-циппамилГ 1 депглОкозид с т, пл.239 в 2 С; (а 4 О = - 86,1 (с 0,564 в ацетоне),50 55 бО 65 зерна 0,05 - 0,2 1 г), Из элюированных хлороформом -;2 с" .;1 етанола главных фракций по:у 2 от чистый 4-деметилэппподофиллоток- сип+Р- (и - фторбензилиден) - глюкозид, Из абсолютпого спирта получают бесцветные кристаллы с т. пл. 265 - 270 С; т" = - 105 (с 0,509 в хлороформе),П р и м е р 10. 4-Дел етилэпиподофиллотоксин)-Р-салицлидепглОкозид.1,5 а сухого 4-деметилэпиподофиллотоксинр-Р-глОкозида прпбавля;от к 30 л л сухого салицилового альдегида и 3,0 г ионообменного порошка Роюех (типа 50 ГХ 2), сушенногочас при 120 С в высосом ваю"уме. Воздух в колбе вытссняют азотом и размешивают реакционную смесь без доступа влаги при компатной температуре. 1 аолюда 1 от за ходом конденсации при помощи тонкослойной хроматографии па плитках силикагеля с хлороформом ,15 "о метанола как промывнымн СР Д 1 ВЯМП.Через 5 час отфильтровываОт катализатор и промыва 1 от еще раз хлороформом. Вываренный фильтрат очищаот 100 г силикагеля (крупность зерна 0,05 - 0,2 яг 1). После отделения салпциловогс альдсгида (экстракт хлороформа) элюирую Г вещество хлороформом 5,Ь лСтапола, Г 1 олучают индивидуальный при тонкослойной хроматографии продукт,Для анализа растворяют вещество в 5 ял ацетона и этст раствор прибавляют по каплям при персмешиванип к 100 гл находящегося в приемнике пептана. 4-Деметилэпиподофиллотоссин-р-Р-салицилиде 1 глюкозид получается как бесцветный аморфный пороПок с т.пл.182 - 188 С; тд =103,7 (с 0,633 в хлороформе).В табл, 2 дан ряд других, не известных до сих пор соединений, синтезированных аналогично примеру 11, с их свойствами и приъепеяными ь данном случае исходными соединениями. П р и м е р 11. 4-Деметилэпиподофиллотоксин-р-)-(о-метоссибензилиден) -глюкозид.9 г о-метоксибензальдегида растворяют в 60 ягл питрометана, прибавляют 1,5 г сухого 4-демстисэсиподофилотоксин- Р - глюкозида и 150 г г-толуолсульфокислоты. Серо-желтую суспспзшо размешивают в среде азота без доступа влаги при комнатной температуре, За ходом реакции конденсации наблюдают при помощи тонкослойной хроматографии (система: хлорофорх+6% метанола; хлороформ - метанол - вода (70:25:5). Через 5 час имеется только нехшого исходного материала кроме Иродукта и возникающего немного медленнее побочного вещества, Затем разбавляют реакционную смесь 500,1 г,г хлороформа и взбалтывают четыре раза по 25 лгл воды, Органическую фазу фильтруют через сульфат натрия и выпаривают в вакууме. Получают маслянистый, буро-желтый продукт, который очи.и-Хлорбензальдегида 4 - Деметилэпиподофениллотоксин-р-Р-(лг.метоксибензилидсн) - глю- козид 4.Деметилэпиподофиллотоксин -Р-(о-хлорбензилидсн)-глюкозид 4-Деметилэпиподофиллотоксиц -Р-(лг-хлорбензилиден)-глюкозид щают 120 г силикагеля Мерк. После отделения альдегида (экстракт хлороформа) элюируют оставшееся вещество хлороформом +2% метанола. Эта хроматография дает производное о-метоксибензилидена, чистое по данным тонкослойной хроматограммы. Пере- кристаллизация из 13 мл горячего спирта дает бесцветные кристаллы с т. пл. 243 - 250 С)у 74 4 (с 0 884 в ацетоне) П р и м е р 12. 4-Деметилэпиподофиллотоксин-р-Р- (и-гидроксибензилиден) -глюкозид,К 2 г сухого 4-деметилэпиподофиллотоксин-р-Р-глюкозида придают 12 г и-гидроксцбецзальдегида, 4 г ионообменной смолы Рочех (тип 50 1 Ч 2, сукой) и 100 .ил нитрометана, Реакционную смесь размешивают без влаги в среде азота при комнатной температуре и контролируют ход конденсации при помощи тонкослойной хроматографии (плитки силикагеля, хлороформ -4-15% метанола как промывные средства). Примерно через 3 час реакция вполне кончена. Суспензию фильтруют, промывают остаток на фильтре 3 раза хлороформом, Затем разбавляют соединенные фильтраты 300 лгл хлороформа и взбалтывают три раза по 25 лгл воды. Из органической фазы получают после сушки над сульфатом натрия и после выпаривания светло-желтоокрашенный остаток, который хроматографируют для очистки 80 г силикагеля. Путем элюирования хлороформом +2,5% метанола можно сначала удалить избыточный альдегид. Дальнейшие элюенты, полученные хлороформом +4% метанола, содержат индивидуальный при тонкослойной хроматографии кондепсационный продукт. Сырой препарат растворяют в 4 лгл пентана. 4-Деметилэпиподофиллотоксин - р-Р-(и-гидроксибензилиден)- глюкозид выделяется при этом как бесцветный аморфный порошок с точкой плавления 196 в 2 С;а - 96,2 (с 0,981 в метаноле),П р и м е р 13. 4-Деметилэпиподофиллотоксин+Р- (о-метилбензилиден) -глюкозид.1,5 г сухого 4-деметилэпиподофиллотоксинр-Р-глюкозида суспендируют в 30 лгл нитроВращение плоскости полярггзации метана ц затем прибавляют 9 лгл о-толуплового альдегцда ц 150 игл и-толуолсульфокцслоты. Исходную смесь размешцвают при комнатной температуре также без воздуа ц вла гц. Через 2 час возникает прозрачный раствори в тонкослойпой роматограмме (промывное средство: хлороформ г% метанола) цсходнь;й материал почти исчез. Реакционный раствор разбавляюг 500 лгл хлороформа и затем 10 взоалтывают четыре раза по 25 лгл воды. Органпческую фазу сушат над сульфатом натрия ц выпарцгают, Остаток поглощают на заполненной 70 г сцлцкагеля Лерк колонне.Путем элюировацця хлороформом можно от делить непревращенный еще о-толуловый альдегцд. Последующие фракции (с хлороформом +2% метанола) дают чистое при тонкослойной хроматографии производное о-метцлбензцлцдепа. Для анализа растворяют веще ство в 3 .плг ацстона ц этот раствор прибавляют по гсзплям и прц перемешцвашгц к 300 лг,г наодящегося в приемнике пентана, 4-Дехгетилэпцподофиллотоксин-р - Р - (о-метилбензцлцден)-глюкозцд получается как бес цветный аморфный порошок с т. пл. 174 -180 С; а)" = - 94,7 (с 0,730 в хлороформе). П о ц е р 14. 4-Ргиетцлэпцподофиллоток.30 сц-Р- (лг-гцдроксцбензилцден) -глюкозид.К раствору 9 г лг-гцдроксибензальдегцда в75 лг.г нитрометана приоавляют 1,5 г сухого 4-деметцлэпиподофцллотокспц - р - Р-глюкозцда и затем 150 лиг и-толуолсульфокпслоты.35 желтоватую суспензцю рамешцвают 5 часв азотной среде без доступа воды, прп этом образуется прозрачный раствор. Затем разбавляют реакццоцныц раствор 500 лг,г хлороформа ц промывают пять раз по 25 лиг воды.40 Органическую фазу фильтруют через сульФат натрия и выпаривают в вакууме, Получают светло-желтое порошкообразное вещество, которое хроматографируют 110 г силикагеля Мери. После отделения альдегцда хло роформом +3% метанола элюируют оставшееся вещество лороформом+6% метанола. Индивидуальные прц тонкослойной хроматографии фракции растворяют в аце 313351тоне, затем концентрируют их в вакууме примерно до 7 лм и прибавляют 20 лгл простого эфира. 4-деметилэпиподофиллотоксин-р-Р- (лг-гидроксибензилиден) -глюкозид получается в форме бесцветного, аморфного порошка с т. пл. 189 - 194 С; Ц 2 рг = - 99,9 (с 0,766 в метаноле). П р и м е р 15. 4-Деметилэпиподофиллотоксин-Р-Р- (л-нитробензилиден) -глюкозид.30 г,я-нитробензальдегида растворяют в 45 ял нитрометана и затем прибавляют 1,5 г сухого 4-деметилэпиподофиллотоксин-р-Р- глюкозида и 6 г ионообменной смолы Рожех (тип 50 %(2, сухая), Исходную смесь размешивают в среде азота без доступа влаги и при комнатной температуре. г 1 ерез час имеется только небольшое количество исходного материала в тонкослойной хром атограмме (промывное средство: хлороформ + 6",о метанола). Катализатор отфильтровывают и промывают хлороформом. Темноокрашенный фильтрат разбавляют 400 лгл хлороформа и затем взбалтывают три раза по 25 лог воды, Фазу хлороформа сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Получают жидкость, которая постепенно кристаллизуется, Сырой продукт растворяют в 30 мл хлороформа и хроматографируют 120 г силикагеля Мерк. После отделения альдегида (экстракт хлороформа) элюируют оставшееся вещество хлороформом +2% метанола. Эта хроматографическая очистка дает в тонкослойной хроматограмме индивидуальный продукт, Для анализа растворяют вещество в 20 лл ацетона и раствор прибавляют по каплям к 100 мг находящегося в приемнике пентана. Получают светло-желтый аморфный порошок с т. пл.178 в 1 С; Цд =77,5 (с 0,831 в ацетоне),П р и м е р 16. 4-Деметилэпиподофиллотоксин-Р-Р-(и-метилбензилиден) -глюкозид,1,5 г 4-деметилэпиподофиллотоксин-р-Р- глюкозида суспендируют в 30 мл нитрометана, прибавляют 9 лгл м-толуилового альдегида в 75 яг и-толуолсульфокислоты и перемешивают исходную смесь при комнатной температуре без доступа кислорода и влаги, Примерно через 45 лгин разбавляют реакционную смесь 450 лл хлороформа и взбалтывают три раза по 25 ял воды. Органическую фазу сушат над,сульфатом натрия и испаряют растворители в вакууме. Получаемое при этом желтое масло хроматографиру,"от для очистки 80 г силикагеля Мерк, За отделением избыточного альдегида хлороформом как элюентом следует при помощи хлороформа +1,5/о метанола индивидуальная по тонкослойной хроматографии фракция продукта (проверенного на плитках из силикагеля с хлороформом +6% метанола как промывными средствами). Перекристаллизацией продукта из хлороформа - метанола (1:1) и из чистого метанола получается чистый 4-деметилэпиподофиллотоксин- Р-(гг-метилбензилиден) -глю 10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 65 12козид с т. пл, 248 в 2 С; (сг = в 1,8(с 0,791 в пиридине). П р и м е р 1. 4-Деметилэпиподофиллотокспн-р-Р - (4-гпдрокси- мстоксибснзилпден)- глюкозид,К суспензии 1,5 г сухого 4-деметилэпиподофиллотоксин-р-Р-глгокозида в 30 лл нитрометапа пппбавляк)т 30 г ванилипа и 6 а ионообменной смолы Рочсх Гтип 50 %Х 2, сухая) и взбалтызагот реакционную смесь в среде азота без доступа влаги. Примерно через 90 лгин отфильтровывают катализатор, разбавляют фильтрат 500 лгл хлороформа и взбалтывают три раза по 25 лгл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и затем выпаривагот растворитель в вакуле. Для чистки хооматографпруют остаток 100 г силикагс ля Мери, причем эгпосптами служат хлороформ +60/о метанола. Соединяют ипдивидуа,гьньге по топкосчойной хроматографии фракции Гплитки сплпкагсля, промывное средство: хлороформ +15 О, метанола и перекристаллизовывают из 15 лгг горячего метанола. Получагот 4-деметилэпиподофиллотоксин-р-Р- (4 - гидрокси- метоксибензплиден) -глюкозид как бесцветные кристаллы с т. пл. 243 - 250 С; Ъ 3 р =- - 169,9 (с 0,637 в пиридине),П р и м е р 18. 4-Деметилэпиподофиллотоксин - 13-Р -(2,3-диметоксибепзилиден) - глюкозид,К суспензии 1,5-4-деметилэпиподофиллотоксин-р-Р-глюкозида в 30 мл нитрометана прибавляют 15,0 г 2,3-диметоксибензальдегида и 6,0 г сушенной ионообгленной смолы (Ро- ,ех тип 50%(2, сухая). После взбалтывапия реакционной смеси в течение 1 час в среде азота и без доступа влаги в тонкослойной хроматографии можно установить превращение почти на 85% (контроль в тонкослойной хроматограмме: плитки силикагеля и хлороформ - метанол - вода 70: 25: 5 как промывные средства). Катализатор отфильтровывают и промывают остаток на фильтре хлороформом. Разбавляют соединснпые фильтраты 400 ял хлороформа и взбалтывают три раза по 25 лгл воды. Органическую фазу вг парпвают после сушки над сульфатом натрия. Остаток хроматографируют 100 г силикагеля Мерк, причем элюентами служат хлороформ +2/о метанола. Растворяют сосдиненнгяе фракции индивидуальный по топкослойной хроматографии материал - в 10 л;л ацетона и этот раствор прибавляют по каплям к 100 мл находящегося в приемнике гпнтана, причем осаждается аморфный 4-деметилзпиподофиллотоксин - р-Р- (2,3 - диметоксибензилиден) -глюкозид, т, пл. 174 - 177 С; (а Р = - 86,1 (с 0,803 в хлороформе). П р и м е р 19. 4-Деметилэпиподофиллотоксип-Я-Р- (2-этокси- метоксибензилидеп, -глюкозид.313351 14К смеси 1,5 г сухого 4-деметилэпиподофиллотоксин-р-Р-глюкозида в 75 лл ацетона прибавляют 3,0 г безводного хлористого цинка и размешивают в среде азота при 20 С без доступа влаги, За ходом конденсации наблюдает при помощи тонкослойной хроматографии (плитки силикагеля, промывное средство: хлороформ - метанол - вода 70:25:5 и (или) хлороформ+6% метанола). После перемешивания в течение 90 лшн прпбавля,от по каплям прозрачныи реакционный раствор к 500 мл холодного лороформа и отфильтровываютт обр азу ющнйся осадок. Фильтр ат промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, Остаток роматографируют 100 г силикагеля (Мерк, крупность зерна 0,05 - 0,2 мм), причем элюента.и служат лороформ+5% метанола, Соединяют индивидуальные главные фракции, поглощают 10 мл ацетона и этот раствор прибавляют по каплям прп перемешив анин к 100 мл г-пентана, причем осаждается 4-деметилэпиподофиллотоксин-р - Р - изопропилиденглюкозпд в форме бесцветнылопьев. После отфильтровывапия и сушки получают аморфный бесцветный порошок с т. пл. 173 - 176 С; 1 аф = - 106,3 (с 0,938 в лороформе) . П р и м е р 22. 4-Деметилэпиподофиллотокспн-р-Р-циклопентилиденглокозид.К смеси 2 г сухого 4-деметилэпиподофиллотоксин-Р-глюкозида в 40 мл циклопентанона прибавляют 4 г ионообменного порошка (Роке Г)(2 сухого) и размешивают исходную смесь прн комнатной температуре без доступа влаги в среде азота. За ходом конденсации наблюдают при помощи тонкослойной хроматографии (плиткн из силикагеля, промывное средство: хлороформ+15% метанола). Примерно через 2 час фильтруют от катализатора. Фильтрат разбавляют 500 мл лороформа и затем промывают несколько раз водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Получаемый остаток роматографируют 120 г силикагеля (Мерк, крупность зерна 0,05 - 0,2 мм), причем элюентами служат хлороформ +4% метанола. Получают главные фракции, которь.е, однако слабо очищены. Для получения чистого препарата хроматографируют вновь при помощи 80 г силикагеля причем теперь применяю г хлороформ+30% ацетона для элюированпя, Соединяют индивиду альные прп тонкослойной хроматографии фракции и перекристаллизовывают из этанола - простого эфира. Получают чистый 4-деметилэпиподофиллотоксин-р-Р - циклопентилиденглюкозид с т. пл. 176 - 182 С; ИД = - 105,8 (с 0,834 в хлороформе). 4045 50 55 60 13К суспензии 1,5 г 4-деметилэпиподофилло- токсин+Р-глюкозида в 30 мл 2-этокси-метоксибензальдегида прибавляют 0,760 г сухого хлористого цинка и размешивают исходную смесь в среде азота и без доступа влаги. Примерно через 2,5 час в тонкослойной хроматограмме (плитки из силикагеля, промывное средство: хлороформ+6% метанола) можно обнаружить только небольшое количество не- превращенного глюкозида, К суспензии прибавляют 100 мл хлороформа и 100 мл воды и хорошо взбалтывают, Затем экстр агируют водную фазу еще два раза по 30 мл хлороформа, Соединяют все фазы хлороформа, фильтруют над сульфатом натрия и затем выпаривают. Остаток желто-оранжевый раствор хроматографируют 75 г силикагеля Мерк. После элюирования избыточного альдегида хлороформом можно при помощи хлороформа+2% метанола извлекать продукт. Соединяют индивидуальные при тонкослойной хроматографии фракции, растворяют в 25 мл метанола и размешивают 10 мик при комнатной температуре с небольшим количеством активированного угля. После фильтрации до осветления над тальком выпаривают светложелтый раствор. Получаемую яелтоватую пену растворяют в 5 мл ацетона и при перемешивании прибавляют по каплям этот раствор к 100 мл находящегося в приемнике пентана, причем выпадает хлопьевидный осадок, Фильтрование и сушка дают 4-деметилэпиподофиллотоксин - Р-Р- (2-этокси-метоксибензилиден) -глюкозид как бесцветный порошок с т. пл, 166 - 175 С; а" = - 83,2 (с 0,863 в хлороформе). П р и м е р 20, 4-Деметилэпиподофиллотоксин+Р-анисилиденглюкозид.К 0,5 г сухого 4-деметилэпиподофиллотоксин-р-Р-глюкозида прибавляют 10 мл анисового альдегида и 0,25 г безводного хлористого цинка и взбалтывают реакционную смесь в среде азота при комнатной температуре. Спустя 6 час в тонкослойной хроматограмме можно обнаруяить только следы исходного материала (плитки сил икагеля, промывное средство: хлороформ+6% метанола). Реакционный раствор разбавляют 30 мл хлороформа и промывают несколько раз водой. Выпариванием сушенной над сульфатом натрия фазы хлороформа получают маслянистый остаток. Масло поглощают 5 мл ацетона и этот раствор прибавляют по каплям при перемешивании к 200 мл пентана, причем выделяется сырой кристаллизационный продукт в виде хлопьев. Для очистки хроматографируют на 100 г силикагеля(крупность зерна 0,05 - 0,2 мм). Соединяют элюированные хлороформом+2% метанола главные фракции и пер екристаллизовывают из абсолютного спирта. 4-Деметилэпиподофиллотоксин+Р- анисилиденглюкозид получают как бесцветные кристаллы с т. пл, 248 - 250 С; 1 аф= - 92,5 (с 0,503 в хлороформе). 5 10 15 20 25 30 35 П р и м е р 23, 4-Деметилэпиподофиллотокспн+Р-циклогексилиденглюкозид.К 1 г сухого 4-деметилэпиподофпллоток. син-р-Р.глюкозида прибавляют 20 мл цикло313351 5 10 15 20 П р и м е р 24 4-Леметилэпиподофиллотокс лн+ (Р-изопропилбецзплнден) -глюкозид.К раствору 1,5 г сухого 4-дсметилэпиподофиллотоксицР-глюкозидя в 30 лиг кумицолого альдегида прибавляют, 0,750 г сухого хлористого цинка и затем размешивают в среде азота ц без доступа влаги. Примерно через 2,5 час можно обнаружить только немного свободного глюкозида в тонкослойной хроматограмме (плитки сил икагеля, промывное средство: хлороформ+60/, метанола). лКелтоватую суспензио погзощают 200 лл хлороформа, прибавляют 150 лл воды и хорошо промывают. Разделяют водную фазу и экстрагируют еще два раза, употребляя по 40 л,г хлороформа. Все фазы хлороформа соединяют, промывают три раза по 30 лл воды, сушат пад сульфатом натрия и затем выпаривают. Остаток - орацжево-красное масло хроматографируют 75 г силикагсля Мерк, Путем элюирования хлороформом можно удалить избыточный альдегид. Хлороформом+20 метанола извлекают копдецсациоцный продукт из колонны. Индивидуальные при тонкослойной хроматографии фракции растворяют в 25 лиг метанола и размешивают 10 лгин при комнатной температуре с 700 лсг активпровацного угля, Фильтрованный через тальк раствор выпаривают в вакууме и поглощают остаток 5 лгл ацетона. Прибавлением по каплям этого раствора в 75 лл находящегося в приемнике пентана осаждают 4-деметилэппподофилдотоксин-р - Р- (и-изопропилбсцзилидец) - глюкозид, слегка розовый порошок; т. пл.172 - 179 С; сср --- 97,3 (с 0,958 в хлороформе),4-Деметилэпиподофиллотоксиц - б - Р-глюкозид, служащий исходным материалом для изготовления новых соединений обгцей структуры 1, изготовляют по описываемым цижс методам,А, Деметцлэпиподофиллотоксцц, 2 г 4-деметилподофнллотоксцна растворяют в 25 лл 60 65 15гексанона и 0,5 г безводного хлористого цинка и взбалтывают смесь без доступа влаги в среде азота и при комнатной температуре, За ходом конденсации наблюдают с помощью тонкослойной хроматографии (плитки силикагеля, промывное средство: хлороформ+60/О метанола), Через 2,5 час разбавляют прозрачный раствор 60 лгл хлороформа и взбалтывают несколько раз водой, Органическую фазу сушат над сульфатом цатрия и выпаривают в вакууме, Получаемый остаток хроматогряфируют на 100 г силикагеля (Мерк, крупность зерна 0,05 - 0,2 лглг), причем элюецтами служат хлороформ+2% метанола. Соединяют индивидуальные главные фракции и перекристаллцзовывают из абсолютного спирта. 4- деметилэпиподофиллотоксиц - Д - Р-циклогексилидецглюкозид получают в форме бесцветных кристаллов с т. пл, 188 - 190 С; Гсхо = = - 103,0 (с 0,515 в хлороформе). 25 30 З 5 40 45 50 55 В. Тетра-о-ацетил-кар бобензокси-деметилэпиподофиллотоксин-р-Р-глюкозид. 26,8 г 4 - карбобензокси- деметилэпиподофиллотоксина растворяют при подогревании в 70 лиг этилецхлорида, Раствор охлакдают до +15 С ц к нему прибавляют при нсремсшивации 26,0 г 2,3,4,б-тетра-о-ацетил-б-Р-глюкозьь Как только растворилась преобчядяющая часть тетраацстил-В-Р-глюкозы, охлаждаот быстро до температуры от - 11 до - 12 С без влаги. Несмотря ца небольшие количссгва цсрастворсцных исходных соединений прцоавляют зятем по каплям при внутрсцнсц тсгшерятуре от - 10 до - 12 С 17,5 льг предварительно охлакдснногс до - ОС этилэфцра трехфтористого бора (48/, ВГ,) в течение 1 О лгин и затем размешивают еще 40 ли:н при - 10 С. Затем прибавляют по каплям при перемешивацги и охлаждении смесь 17,5 лиг аосолютцого пирцдиця и 35 лиг этиленхлорида и после приоавлсция еще 200 лг,гэтиленхлорида взбалгывают четыре раза цо 100 лс,г воды, После суц 1 ки над сульфатом натрия выпарива 1 от18 Я, 00 Н 20 25 органическую фазу в вакууме и сушат остаток при 70 С в высоком вакууме. Сырой продукт растворяют в 125 мл горячего этанола, прибавляют при перемешивании 375 лгл воды и размешивают при охлаждении извне ледяной водой, пока маслообразный комковатый вначале осадок не превратится в рассыпчатый порошок. Затем отсасывают осадок, промывают смесью из этанола - воды (1: 3) и сушат в высоком вакууме при 70 С. Этот сырой продукт растворяют в 300 мл горячего метанола, фильтруют от немногих нерастворенных хлопьев и выпаривают фильтрат в вакууме. После сушки остатка в высоком вакууме при 70 С получают тетра-о-ацетил-карбобензокси-деметилэпиподофиллотоксин- - Р-глюкозид как белую пену, а= - 41,7 (СНС 1 з) . Для дальнейшей чистки можно кристаллизовать из бензолапентана или смеси из бензола-циклогексана. Чистейший тетра-о-ацетил-карбобензокси- деметилэпиподофиллотоксин-Р-Р-глюкозид плавится при 167 - 169 С; а 1 д = - 46,6 (СНС 1 з) 5 10 15 тый 4-деметилэпиподофиллотоксин-З-Р-глю. козид. Отдельные фракции исследуют в тонкослойной хроматограмме на плитках силикагеля при помощи промывного средства изопропилацетат - метанол (4: 1), насыщенный водой, и соединяют фракции глюкозида и кристаллпзуют два раза из метанола. 4-Деметилэпиподофиллотокспн-Р-Р-глюкозид плавится прп 222 - 230 С, другая модификация при 262 - 264 С; а - 88 (с 0,507 в метаноле). Предмет изобретения 1. Спосоо получения новых глюкозидов общей формулы 145 Г. Тетра-о-ацетил-деметилэпиподофиллотоксин-Р-Р-глюкозид. Для отщепления карбобензоксиостатка из тетра-о-ацетил-карбобензокси- деметилэпиподофиллотоксин - р Р-глюкозида растворяют 13,4 г этого соединения в 100 лгл ацетона-этанола (1: 2), к этому прибавляют 0,5 мл ледяной уксусной кислоты и 2 г палладия на угле (с 10 оо Рд) и гидрируют при 20 С, Затем отфильтровыва- з 5 ют катализатор, промывают его добавочно теплой смесью из ацетона - метанола и выпаривают фильтрат в вакууме. Остаток заливают 100 лгл кипящим этанолом, дают ему кристаллизоваться и сушат кристаллы после 40 отсасывания и промывания метанолом в вакууме. Чистейший тетра-о-ацетил-деметилэпиподофиллотоксин-Р-Р-глюкозид кристаллизуется в тонкие иголки с т. пл. 225 - 227 С; (ар --- 64,4 (с 1,024 в хлороформе).Д, 4-Деметилэпиподофиллотоксин+Р-глюкозид. 2,0 г полученного по методу Г тетра-оацетил- деметилэпиподофиллотоксин-Р - Р- глюкозида и 1 г безводного ацетата цинка 50 разогревают в 30 лгл абсолютного метанола 25 час с обратным холодильником. Возникший белый осадок растворяют затем прибавлением нескольких лгл ледяной уксусной кислоты и легким подогреванием, удаляют рас творитель в вакууме при 40 С и поглощают остаток в 50 лгл хлороформа - бутанола (4:1). Органическую фазу промывают два раза по 10 лгл воды, выпаривают после сушки над сульфатом натрия в вакууме и хроматографи руют остаток силикагелем. Изопропилацетат - метанол (9: 1), насыщенный водой, элюирует сперва неполярные части, затем чис Н К, - водород; гд г - алкил, алкенил-, циклоалкил-, незамещенный или замещенный аралкпл- или аралкенил-, замещенный арил-,и К - алкил-, или вместе образуют алкиленовую цепь,1 фдадй где К, и К, имеют указанное значение; или с соответствующими низшими кеталями илп ацеталями в присутствии кислого, водосвязывающего катализатора в сухом инертном органическом растворителе с последующим выделением продукта известными приемами.2. Способ по п. 1, отличающийся тем,что в качестве кислого катализатора применяют кислоты Льюиса или катионит с сульфокислотными группами в Н+-форме.3. Способ по пп. 1, 2, отличающийся тем, что процесс ведут с азеотропной отгонкой реакционной воды или образующегося спирта в вакууме прп температуре от 20 до 30 С. отличающийся тем, что, 4-деметилэпиподофпллотоксин-Р-Р-глюкозид подвергают взаимодействию с карбонильным соединением общей формулы 11