Способ получения хинолонов

)4 С 07 Р 215/3 А 61 К 31 4 ЫИ КОМИТЕТ СССР ТЕКИЙ И ОТКРЫТИ ГОСУДАРСТВЕККГОДЕЛАМ Или меток к 2 ппа,и при К(21) 2897803/23-04/3232345/23-04 (22) 19.01.81 (46) 15.11.85. Бюл. В 42 (71) Дзе Бутс Компани ПЛС (СВ) (72) Рой Вистор Давиес, Джеймс Фрасер Кеннет Джон Никол, Раймонд Паркинсон, Малькольм фримен Сим, Давид Брайан Йатес (СВ) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Патент СССР В 41685, кл. С 07 Р 215/22, опублик. 1974, (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛОНОВ общей формулы 1 де при п рави 1,К - в(ор или мето где К( и К имеют укаэанные значения,К - водород или метил,К - С -С-алкил, с последующимметилировайием соединений, в которыхК - водород до получения соединений,,в которых К - метил, и в случаенеобходимости окисляют для превращения соединений, в которых и равноО, в соединения, в которых и равно 1или 2, или соединений, в которых иравно 1, в соединения, в которых иравно 2.Изобретение относится к синтетической органической химии, а именно к способу получения хинолонов общей формулы 2 Я и равном О ил К - водородоксигру К - хлор, фттил гд.лор или мс1 Э;р, трифтормеся в и рас С-С 4 - алкил или меток;группа, и при а равном 2К 1 - водород, К - фтор, которыеобладают противогипертоническим действием и при введении теплокровнымживотным в нетоксических дозах снижают повышенное давление кр ви.Цель изобретения - получение новых биологически активных производных хинолона, обладающих ценным фармакологическим действием.П р и м е р 1. Диметилсульфат(2,2 мл) покапельно добавляется вперемешиваемую смесь 7-хлор-метокси-метилтио-хинолсеа (5,42 г, содержащего некоторое кс чичество 5-хлоризомера), безводного карбонатакалия (3,2 г) и бутанона (400 мл),Смесь кипятят при температуре дефлегмирования в течение ночи, азатем в горячем сосгоянии фильтруют. Горячий фильтрат охлаждают, приэтом кристаллизуется продукт 7-хлор-метокси-метил-метилтиоохинолон, т. пл. 220-222 . Выход2,4 г.Исходный материал для описаннойвыше реакции получают следующимобразом.Натрий (7,65 г) растворяетбезводном метаноле (4,50 мл) твор выпаривается до сухости,Полученный в результате метилатнатрия суспендируется в безводныйдиэтиловый простой эфир (300 мл).Суспензия перемешивается при ОоСи затем в нее покапельно добавляется метил метилтиоацетат (40 г).оСмесь перемешивается при 0 С в течение 1 ч, а затем обрабатываетсяпокапельно метилформиатом (21 г),оСмесь перемешивается при 0 С в те 1 ц 61 7 чеоц.ч, а зачтем при комнатной температур . церемешивание продолжае. я в течение ночи. Полученная в результате суспензия твердого вещества экстрагируется водой (300 мл) н объем водного экстракта доводится до 333 мл добавлением воды. Водный экстракт, содержащий метил-окси- -2-метилтиоакрилат, соль натрия 1,33 моль), добавляется в иеремешиваемый раствор 3-хлор-метоксианилина (52 г) в смеси воды (800 мл) и 11,6 раствора соляной кислоты (33 мл) при 0 С, Смесь перемешивается 30 мин и продукт собирается фильтрацией, в результате чего получается новое промежуточное соединение метил-(3-хлор-метоксианилино)-2-метилтиоакрилат, т. пл. 110- 112 С. Выход 77,6 г. Акрилат (77,6 г) добавляется в дифениловый простой эфир (200 мл), который перемешиваетося при 250 С в атмосфере азота.о После перемешивания при 250 С в течение 15 мин смесь охлаждается. По-лученный в результате осадок собирается фильтрацией, в результате чего получается новое промежуточное соединение 7-хлор-метокси-метило тио-хинолон, г. пл. 288-290 С. Выход 7,5 г. Исследование при помощи тонкослойной хроматографии показало присутствие небольшого количества соответствующего 5-хлор изомера. 20 50 55 из этилацетата, метанола, в результате чего получается 7-хлор-метокси-метил-метилсульфинил-хинолон, т, пл. 263-265 С. Выход 0,92 г.П р и м е р 3. Аналогично примеру 1 соответствующие 1-незамещенные хинолоцы метилируются, в результате чего образуются следукпиие соединения (а) в (е). Соединения (г)-(Ь) П р и м е р 2. 7-хлор-метокси-метил-метилтио-хинолон (1,5 г)растворяется в дихлорметане (75 мл)и полученный в результате растворообрабатывается покапельно при -20 С 40раствором 3-хлорпербензойной кислоты (857, 1,203 г) в дихлорметане(75 мл), Реакционная смесь сливаетсяв насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (300 мл) и смесь экстрагируется дихлорметаном (4 х 50 мл),Органический экстракт, не содержащий перекиси, сушится и выпаривается. Полученное в результате твердое вещество перекристаллизовываетсятот же кис получают тем же способом, за исключением того, что для соединений (Г)-(1) метилирование осуществляется в водном растворе гидрата окиси калия при 0-5 С и в водном растворе .гидрата окиси натрия при комнатной температуре для соединений (1)-(п).а) 1-метил-метилтио-трифторо метил-хинолон, т. пл. 160-162 С. Выход составил 1,65 г из 3,2 г И-Н- соединения; в) 7-третичный-бутил- -метил-З-метилтио-хинолон, т. пл.165-168 С (из этилацетата). Выход составил 2,2 г из 8,6 г Н-Н-соединения; с) 6-хлор-метокси-мегил- -метилтио-хинолон, т. пл. 227- 229 С (из бутанона). Выход составил 15,2 г из 30,0 г Н-Н-соединения; д) 7-фтор-метокси-метил-метило тио-хинолон, т. нл, 210-212 С (из этанола). Выход составил 11,6 г из 29,5 г И-Н-соединения.Необходимые 1-И-хинолоны для приведенных выше реакций получают аналогично примеру 1.Соответствующий анилин превращается в сложный эфир акрилата формулы Ш, который затем подвергается циклизации, в результате чего образуется хинолон формулы 1 Ч,Таким способом были получены следующие новые промежуточные соединения, которые приведены в табл. 1.П р и м е р 4, Аналогично примеру 2 сульфиды (а)-(к) из примера 3 окисляются в следующие сульфоокисн:(а) 1-метил-метилсульфинил- -трифторметил-хинолон, т. пл. 218.220 С (из смеси циклогексан; этилоацетат). Выход 1, г из 1,65 г сульфида; (в) 7-третичный-бутил- -метил-З-метилсульфинил-хинолин, т. пл. 257-258 С (из бутанона).оВыход 0,7 из 2,3 г сульфида. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 П р и м е р 5. Аналогично примеру 1, водный раствор 3-окси-метилтиоакрилата приготавливается с использованием 17,5 г натрия, 91,2 г метилметилтиоацетата и 54,9 г метилформиата. Этот продукт взаимодействует с Г 1-метил-этиланилином(101 г). аналогично примеру 1 ипродукт выдели тся экстрагированием этипацетатом, в ре ультате чего получается метил-(3-этил-Ю-метиланилино)-1-метилтиоакрилат в виде масла. Концентрированная серная кислота (10 мл) добавляется покапельно в перемешиваемый раствор акрилата ,10 г) и уксуснбм ангидри. де (20 мл) при комнатной температуре, в результате чего смесь закипает. Смесь охлаждается до комнатной температуры, сливается в смесь - лед (вода) 300 мл и экстрагируется этилацетатом (Зх 200 мл) и затем дихлорметаном (2 х 150 мл), Соединен" ные экстракты сушатся и выпариваются, в результате чего получается смесь изомеров 5-этип-метил-метилтио-хинолона и 7-этил-метил- -З-метилтио-хинолона, которая выделяется в виде маслянистого твердого вещества. Изомеры разделяются при помощи жидкостной хроматографии при высоком давлении с использовани ем гильзы с размерами 5,7 х 30 см, содержащей 325 г силикагеляВыход смешанных иэомеров 5,6 г.Элюирование смесью дихлорметана: изопропанола (96:4) со.скоростью потока 200 мл в минуту дает изомеры: 7-этил-метил-метилтио- хинолон, т. пл. 138-140 С, выход 1,6 г, Продукт кристаллизуют иэ толуола и идентифицируют с использованием ЯМР.П р и м е р 6. Согласно способу, описанному в примере 2, сульфид по примеру 5 окисляют в сульфооксид: 7-этил"1-метил-метилсульфинил-хинолон, т. пл. 227- 229 С, выход 3,6 г из 6,0 г сульфида.П р и м е р 7. Используя способ, что в примере 2 реакцию окисления с 3-хлорпербензойной лотой в качестве окисляющего агента: 7-фтор-метил-метилтио- финолон окисляется в дихлорметанеопри 20 С, в результате чего обра" зуется 7-фтор-метил-метилсульфоо нил-хинолон, т. пл. 231-236 С(3,74 г) циклизуют до получения 6,7-диметокси-метил-метилтио-хинолина, т. пл. 183-185 С. Выход 6 г.(6,62 г) окисляют 3-хлорпербензойной кислотой до получения 6,7-диметокси-метил-метилсульфинил-хинолона, т. пл, 265 С. Выход 3,06 г.Данные ЯМР для полученных по примерам 1-9 соединений.П р и м е р 1. 8 (0 МБО с 16) 8.1(из этанола).сульфида.П р и м е р 8. По способу, описанному в примере 2, смешанный иэомерный продукт 1,6-триметил-З- -метилтио-хинолона и 1,5,6-триметил-метилтио-хинолона (1,2 г) окисляют до соответствующего сульфоксида. Продукт очищают с помощью жидкостной хроматографии на силикагеле при высоком давлении, получая 7-фтор-метил-метилсульфинил- хинолон,т.пл.226-228 С,Выход 0,5 г,5 10 15 20 25 ЗО 35 40 50 6-Н 8 Н); 3.95 (я, Зр, 1-СН 9);2.95 (я, Зр, БОСН ); 1.43 (в, 9 р,С-С Н 9) .П р и м е р 5, 8 (0 ЧБО с 6) 8.1(в, 1 р, 2 Н) .Терапевтическую активность соединений общей формулы 1 изучают настандартных лабораторных животных.Такие испытания включают, например,(А) стоматическое применение соединений к группе крыс со спонтаннойгипертонией и (В) внутридуоденальное применение соединений к группекрыс с нормальным давлением,В испытании (А) группы из четырех крыс изолируют на ночь и кровяное давление у них измеряется следующим образом. Крысы помещаются вящик, в котором поддерживается темопература 38 С, таким образом, что иххвосты торчат из отверстия, проделанного в ящике.Спустя 30 мин измеряется кровяноедавление с использованием раздувающегося манжета, который закрепленвокруг основания хвоста. В самом начале в манжете создается давление,превьппающее ожидаемое кровяное дав "ление, а затем при медленном снижении давления в манжете необходимоследить за появлением артериальныхпульсаций; давление в манжете в этотмомент и является искомым кровяным давлением. Крысы извлекаются иэ ящика и стоматическим способом имО)ОЭ Таблица илаты формулы ШН 3-Р-ОС 85-8 4,7 1 вводится доза испытываемого соединения в виде раствора или суспензии в 0,257-ном растворе карбоксиметилцеллюлоэы. Кровяное давление измеряется спустя 1,5 и 5,0 ч после вве" дения препарата. Соединение определяется как активное, если оно дает снижение кровяного давления на 207 или более,на одном или другом из вышеупомянутых интервалов.В тексте (В) группы из трех крыс усыпляются и в сонную артерию вводится трубка, при этом изменяется кровяное давление в двенадцатиперстной кишке электронным средством посредством датчика, соединенного с артериальной трубкой. Испытуемое соединение вводится в двенадцатиперстную кишку в виде раствора или сус.- пензии в 0,257-иом водном растворе карбоксиметилцеллюлозы. Кровяное давление измеряется перед введением препарата и спустя 30 мин после введения. Соединения, которые снижают кровяное давление на 103 или ,более в течение 30 минпосле введения препарата определяютсякак активные .Известньм соединением, имеющим наиболее близкую химическую структу-, ру и обладающим антигипертонической активностью, является толмезоксидСН 3 8Толмезоксид испытывают в соответ"ствии с методикой текста А, как указано в изобретении, и обнаружено,что он обладает активностью. В тесте 5 А соединения вначале испытывают вдозах 90 мг/кг. Если они демонстрируют активности на этом уровне, сле. дующий тест осуществляют в дозе30 мг/кг, а затем 1 О мг/кг. Такимобразом, определяют пороговую дозу,при которой соединения активны вэтом тесте. Соединения, обладающиевысокой активностью в дозах 90 мг/кг,но неактивные в дозах 30 мг/кг, от носят к соединениям с пороговой активностью 30-90 мг/кг, Аналогичнымобразом соединения, обладающие вы-.сокой активностью в дозах 30 мг/кг,но неактивные в дозах 10 ьд /кг, опре-, 20 деляют как соединения с пороговойактивностью 10-30 мг/кг. Пороговаяактивность для толмезоксида определяется в 30-90 мг/кг. Однако,в дозах 90 мг/кг толмезоксид дает йеже лательные побочные эФфекты седативности и летаргии ,-У некоторых.крыс появилось затрудненноедыхание и они впадают в прострацию. Для 9 соединений определяютследующие пороговые дозы 1 см,табл.2). 35 Таким образом, соединения приме=ров 1-9 превосходят толмезоксид,так как они либо являются более активньпчи, либо являются активнымив тех же дозах, что И.толмезоксид, 40 но не обладают серьезными. вредными эффектами толмезоксидакоторые наблюдаются в дозах 90мг/кг.%5ф Соответствующие 5-изомеры также присутствуют,продукт используется на следующей стадии безкакого;либо разделения изомеров. Продолжение табл,2 Таблица 2 ороговая доза,0 мг/кг не надных побочныхт толмезоксидказано ранее)ффекты наблюдаюг/кг.е седативное дмг/кг, однако людается эффектов,где При дозахникаких врв отличие(как былопобочные эдозах 90 мОчень легкв дозах 90тельное попобочными 0 О Сй.О ерьезныся в 1 Н й% .30-90 30-90 йстви нач 4 ь сравнению ами толмезоксида. 5 Тираж 383 каз 71%61 ВНИИПО Гос по делам113035, Москв дписноеСР