Способ получения -лактамов (его варианты)

меют указанны где В значения сульфиру ры или х ническог ехокиси се т компле орсульфо са то среде оргари комнатнойродукт прицильное проастворителя а целевой темпер В, =Н реводя его изводное. 2, Спо ю щ и й сб по и о т л и чо в качестве Р рт е ганического раст рителя используюл формамид, иливанным углеводор ВА пиридин или смесь с гал дом.3, Спосо щей формулы т нир ения 9-лак К в об о 2 Н - С - С -1 О=С --Вг д тем, что соо т а ю бще о единение РСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ П 123.11.86. Бюл. М 43(71) Е, Р. Сквибб энд Сандз, Инк (ЦБ (72) Ричард Брук Сайнс, Вильям Лоуренс Паркер, Кристофер Майкл Симарус ти, Вильям Генри Костер, Вильям Аллен Слусарчик, Алан Вильям Фриц и Дэвид Мак Флойд (УБ)(57) 1. Способ получения-лактамов общей формулы- водород или катион; - водород, ацил или В -ИН -защищенная аминогруппа;2- водород или алкокси С -С - одинаковы или различны, икаждый представляет собойводород, алкил С, -Сциклоалкил С -С илиодин из Вь и В - водорода другой - алкен-ил;алкин-ил или 2-сЪенилэтинил; т л и ч а ю щ и и с я тем, чоединение общей формулы М - водород или катион;В, - водород, ацил или В,-ИНзащищенная аминогруппа;В - водород или алкокси С -С .и В - одинаковы или различны, йкаждый представляет собойводород, алкил С,-С , циклоалкил С-С, или одиниз Вз и В - водород, адругой - алкен-ил, алкин-ил или 2-фенилэтинил;17 1272достигается с помощью хроматографиис использованием НР-колонки и воды в качестве элюента, давая 1,1 гцелевого соединения, т, пл. 180-185 С(этоксиимино)ацетил 1 амино)-2-оксо-азетидинсульфокислоты,Выполняют процедуру примера 12,Замена (Е)-2-амино- Ы-(этоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты (Е) 2-амино-ы -(этоксиимино)-4-тиазолуксуснойкислотой дает целевое соединение примера, т, пл. которого 160-170 С после сушки вымораживанием.Рассчитано,.: С 29,92; Н 3,01;111 17,49; К 9,74,оНайдено,: С 29,04; Н 3,07; 25Б 16,90; К 9,45.П р и м е р 14. Калиевая соль1.3 Б(ЕЦ -3-1 1(2.-амино-тиазолил)1.(2,2,2-трифторэтокси)иминоацетил )амино-оксо-азетидинсульфс 1 кис- ЗОлоты,Выполнение процедуры примера 12и замена (Е)-2-амино-о -(этоксиимино)- -4-тиазолуксусной кислоты (Е)-2-ами-)но-Ы(2,2,2-трифторэтокси)имино 1-4-тиаэолуксусной кислотой дает целе. -овое соединение с т, пл, 160-170 Спосле сушки при температуре ниже 0 С,Рассчитано,: С 26,37; Н 1,99;И 15,38; Р 12,51; К 5,58, 40 С НУ 111,ОБНайдено, l: С 25,24; Н 2,11; И 15,02; Р 11,96; К 7,68.П р и м е р 15, Калиевая соль 45 (Я)-2".оксо- 1.(1-оксопропил)амино 1- -1-азетидинсульфокислоты.Метод 1,Тетрабутиламмониевая соль (Б)-3- -амино-оксо-азетидинсульфокисло О ты (1,5 г, см. пример 6 А) в 100 мл сухого диметилформамида и 4 мл окиси пропилена охлаждаются до 0 С при перемешивании. При данной температуре 0,5 г хлорангидрида пропионовой кис лоты в 10 мл ацетонитрила добавляет;- ся по каплям. Смесь перемешивается. в течение 2 ч. Растворитель отгоня 981 18ется в вакууме, и маслянистый остаток обрабатывается эквивалентнымколичеством перфторбутансульфонатакалия в 5 мл ацетона, При добавлениипростого эфира целевого соединениекристаллизуется и отфильтровывается,давая 0,8 г продукта, Т. пл, 135 -о140 С после сушки при температурениже 0 С,Метод 11,Тетрабутиламмониевая соль (Б)-2"-оксо-11(фенилметокси)карбонил 1 аминс 1 -1 -ееетилинсульфскислсты (ф г,см. пример 4) гидрируется в 100 млдиглима с использованием 1 г палладия на активированном угле. Гидрирование завершается через 2,5 ч.Катализатор отфильтровывается и добавляется 2 мл окиси пропилена. После охлаждения до 0 С при перемешивании добавляется 0,5 г хлорангидридапропионовой кислоты в 10 мл сухогодиглима. Через 30 мин растворительудаляется в вакууме, и маслянистыйостаток обрабатывается эквивалентнымколичеством перфторбутансульфонатакалия в 20 мл ацетона. После добавления простого эфира целевое соединение кристаллизуется, отфильтровывается и перекристаллизовывается изсмеси вода - ацетон, давая 0,9 гпродукта, т. пл. 156-160 С (разл.).Рассчитано,: С 27,68; Н 3,49;И 10,76; Я 12,32.БНайдено, /: С 27,24; Н 3,57;111 10,39; Я 11,64,П р и м е р 16. Калиевая сольЗБ(+) -3-(оксифенилацетиламино-оксо-азетидинсульфокислоты.Тетрабутиламмониевая соль (Б)-3-амино-оксо-азетидинсульфокислоты (1,5 г, см. пример 6 А) в100 мл сухого диметилформамида перемешивается в течение примерно 16 чс 1,5 г дициклогексилкарбодиимида,0,5 г оксибензотриазола и 0,6 г минтдальной кислоты, Растворитель удаляется в вакууме, и остаток растворяется в 20 мл ацетона. Выпавшая в осадокмочевина отфильтровывается, и маточная жидкость обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия, После добавления простого эфира целевое соединение выпадает в осадок и отфильтровывается,(разл.). К раствору 0,005 моль тетрабутиламмониевой соли (Б)-3-амино-оксо- -1-азетидинсульфокислоты (см. пример 40 6 А) в 70 мл диметилформамида добавляется 0,77. г 1 Н-тетразол-уксусной кислоты и раствор 1,13 г дициклогексилкарбодиимида в 5 мл диметилформамида, Смесь перемешивается примерно 45 16 ч при комнатной температуре, и растворитель удаляется в вакууме. Оставшееся масло растворяется в 20 мл ацетона и обрабатывается 0,006 моль раствора перфторбутансульфоната ка лия в ацетоне, Получают 1,5 г целевого соединения, т, пл. 170-175 С (разл),Рассчитано,: С 26,20; Н 2,90; К 11,30; М 29,70; Б 9,30. 55Сп Н КИ 605 Б /2 ацетонНайдено,: С 25,96; Н 2,94; К 10,84; И 21,11; Б 8,87 19давая 1,4 г неочищенного продукта.После перекристаллизации из водыпродукт имеет т. пл, 138-40 С.Рассчитано, %: С 37,07; Н 3,68;И 7,86; Б 9,00,Найдено: С 37,31; Н 3,40;И 7,90; Б 8,78,П р и м е р 7, Калиевая соль(цианометил)тио уксусной кислоты 15растворяются в 70 мл ацетонитрила,куда по каплям добавляется раствор1,04 г.дициклогексилкарбодиимида.Смесь перемешивается примерно 16 чопри 0 С, и выпавшая в осадок дициклогексилмочевина отфильтровывается,фильтрат упаривается, и маслянистыйостаток растворяется в ацетоне. Придобавлении насыщенного раствора йодистого калия в ацетоне выпадает в 25осадок целевое соединение, давая1,1 г продукта. т. пл. 150-155 С,Рассчитано, %: С 25,00; Н 3,0;И 12,5; К 11,6. 30Найдейо,: С 26,43; Н 3,29;И 11,42; К 10,79.П р и м е р 18, Калиевая соль(Б)-2-оксо- (1 Н-тетразол-илаце- З 5тил,-амино 1-1-азетидинсульфокислоты. Рассчитано, %: С 32,90; Н 2,70; Б 8,50; Б 19,50.Найдено,.; С 31,84; Н 2,78;И 856 Б 1929 аП р и м е р 21, Калиевая соль ЗБ(Е) -3- Д(2-амино-тиазолил)метоксиимино)ацетил амино -2-оксо- -азетидинсульфокислоты. Тетрабутиламмониевая соль (Б)-3-амино-оксо-азетидинсульфокислоты (полученная, как описано в примере 6 А, из 7,9 г тетрабутиламмониевой соли (Б)-2-оксо-(фенилметокси)карбонил 1 аминоазетидинсульфокислоты) охлаждается до 0 С, и добавлйется 3,53 г (Е)-2-амино-с -(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислотыс последующим добавлением раствора3,27 г дициклогексилкарбодиимида в1 О мл диметилформамида, Смесь перемешивается 16 ч при 5 С, фильтруется,и растворитель удаляется в вакууме.Остаток растворяется в ацетоне ифильтруется. После добавления 60 мл1 О -ного раствора перфторбутансульфоната калия в ацетоне кристаллизуется47 г неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищается с помощьюхроматографии на НР, 100-200 мешдавая 3,0 г целевого соединения,т, пл. 235 С.Рассчитано, %: С 25,53; Н 3,33;И 16,54; Б 1514,(ЗБ) - о( -(2-оксо-сульфо-азетидинил)амино)карбонил(бензолуксуснойкислоты,100 г калиевой соли фенилметилового эфира (ЗБ)-- (2-оксо 1-сульфо-азетидинил)амино карбонилбензолуксусной кислоты (см. пример 5) 1 Орастворяется в 20 мл безводного метанола. Добавляется палладий на активированном угле (10 мг 10%), исмесь обрабатывается водородом в течение 15 мин, Катализатор отфильтровывается, а метанол упаривается в вакууме. Остаток растворяется в 5 мпводы, и рН доводится до б с помощью1 н.гидроокиси калия. После сушкипри температуре ниже 0 С получаютнеочищенный продукт. Неочищенный материал хроматографируется на НР-1-азетидинсульфокислоты.Калиевая соль (Б)-3-(бензилоксикарбониламино)-2-оксо-азетидинсульФокислоты (169 мг., см. пример 3) растворяется в 4,0 мл воды и гидрирует"4 Ося над 37 мг 10%-ного палладия на активированном угле в течение 1 ч40 мин. Катализатор удаляется фильтрованием и промывается 1 мл 50%-ноговодного ацетона. 45 В. Калиевая соль (Б)-3-(ацетиламино)-2-оксо-азетидинсульфокислоты,Указанный раствор свободного амина разбавляется 3,5 мп ацетона и перемешивается на ледяной воде. На протяжении приблизительно 15 мин чередуют добавление небольшими порциями ацетилхлорида (320 мкл) и твердого бикарбоната калия для поддержания рН 55 6,6-7,2. Через 30 мин ТСХ на силикагеле в смеси ацетон - уксусная кислота (19:1) и Вуйоп-тест показали, что реакция по существу закончилась. Добавляют б мл 0,5 М малоосновного калийфосфорного буфера при рН 5,5 ти раствор подкисляется до рН 4,8 спомощью 2 н. соляной кислоты.Ацетон удаляется в вакууме, и полученный таким образом водный растворпропускается через 50 мл НРА-колонку, давая 2,197 г твердого вещества.Данное вещество дегидрируется сметанолом, давая 282 мг зкстрагируемого вещества, которое еще содержитнебольшое количество соли, Продуктдополнительно очищается путем пропускания через 1 РС-колонку с последующим подкислением до рН 3,8 иотгонкой паром в вакууме,Растирание с ацетоном дает 64 мгтребуемого продука, содержащегоприблизительно 0,5 экв, неорганических калиевых солей, Окончательноепропускание через 200 мл НРА-колонку с последующей лиофилизациейиз 0,5 мл воды дает 22 мг продуктав виде аморфного порошка, которыйсушится в вакууме в течение 2 ч при50 С, т. пл. 170-80 С после размягчения при 100 С,Вычислено, %: С 24,38; Н 2,87;М 11,37; К 5,9.С НО 1,БКНайдейо, %; С 26,06; Н 3,14;Б 9,96; К 8,04.Метод 11. Раствор 2 г пиридиновой соли (Б)- -2-оксо-(фенилметокси)карбонил амино-азетидинсульфокислоты (см, пример 2) в 25 мл воды гидрируют над 500 мг 10%-ного палладия на древесном угле. Через 2 ч раствор Фильтруется, охлаждается до ОС и добавля ется 40 мл ацетона. Величина рН раствора поддерживается между 5,2-5,8 с помощью одновременного добавления ацетилхлорида и холодного 10%-ного раствора бикарбоната калия, Величина рН раствора доводится до 4,2 ацетилхлоридом, и раствор концентрируется на вращающемся испарителе для удаления ацетона. Хроматография на 300 мл колонке НРАС (элюент - вода - 25 миллиметровые Фракции) дает 900 мг целевого соединения во фракциях 13 и 14, загрязненного некоторым количеством ацетата калия, 12729812324Повторная хроматография на НР АО дает аналитический образец, т. пл.205-210 С.Вычислено, 7: С 24,38; Н 2,86;И 11,38; Я 13,02; К 15,88,С Н 11 О,аКНайдено, 7: С 24,23; Н 2,81;Б 11,25; Я 12,86; К 15,74,П р и м е р 24Калиевая соль-1-аэетидиисульфокислоты.Тетрабутиламмониевая соль (Б)-3-амино-оксо-азетидинсульфокислоты 1,5 г (см, пример ба) в 100 мпсухого диметилформамида охлаждается0до 0 С Добавляют окись пропилена(2 мл) и по каплям при перемешиваниидобавляют 1 г хлорангидрида феноксиуксусной кислоты, Реакция завершается за 1 ч. Растворитель удаляется ввакууме и остаток обрабатывают эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия в 20 мл ацетона.При добавлении простого эфира целевоесоединение (1 г) кристаллизуетсяи отфильтровывается, а затем сушится,После перекристаллиэации из кипящейводы целевое соединение имеет т, пл.176-180 С.Рассчитано, Е: С 37,07; Н 3,67;И 7,86; Б 9,60.Найдено, 7: С 37,17; Н 3,68;И 7,89; Б 8,82,П р и и е р 25, Калиевая соль3 (В )1-3-11 3-(фуранилметилен)амино 1-(2-оксо-имидазолидинил)карбониламино 1 фенилацетил 1 амикс) --2-оксоазетидинсульфокислоты. Тетрабутиламмониевая соль (Б)-2- -оксо-(фенилметокси)карбонил)амино 1-1-азетидинсульйокислоты (3 г, см. пример 4) гидрируется в 100 мл диметилформамида с помощью 1,5 г палладия на активированном угле. Через 0,5 ч катализатор отфильтровывается и добавляется 1,8 г дициклогексилкарбодиимида, 2 г (В)-с-. 1 ПЗ- (2-Фуранилметилен)амино)-2-оксо-имидазолидинил 1 карбонил 1 аминобенэолуксусной кислоты и 0,9 г оксибензотриазола. Через 3 ч реакционная смест упаривается досуха, растворяется в 50 мл сухого ацетона, и" выпавшая, в осадок мочевина удаляется фильтрованием. Добавляется эквивалентное количество перфторбутансульфоната калия в 20 мл ацетона, и осаждается целевое соединение. Кристаллизация завершаетсядобавлением 200 мл эфира. После фильтрования целевое соединение перекристаллиэовывается из воды, давая 2 г,т. пл. 220-225 С (разл.).Рассчитано, Е: С 43,86; Н 3,78;М 15,20; Б 5,711 О Найдено, Х: С 47,82; Н 3,49;И 14,88; Б 5;77.П р и м е р 26, Калиевая сольЗЯ(В -2-оксо-(2-оксо-имидаэолидинил)карбонил )амино 1 фенилаце тил 1 амино)-1-азетидинсульфокислоты.Тетрабутиламмониевая соль (Б)-2-оксо-(фенилметокси)карбонил )амина)-1-азетидинсульфокислоты (3 г,см. пример 4) гидрируется в 100 мл 20 сухого диметилформамида с помощью1,5 г палладия на древесном угле; катализатор отфильтровывается через30 мин. Добавляют (В)-Д- 2-оксо-имидазолидинил)карбонил 1 амино) бен эолуксусную кислоту (1,8 г), 1,3 гдициклогексилкарбодиимида и 0,9 гоксибензотриазола, и раствор перемешивают 2,5 ч. Растворитель удаляется в вакууме,и остаток растворяетсяв 50 мл ацетона. Осажденная мочевинаотфильтровывается, и маточная жидкость обрабатывается эквивалентнымколичеством перфторбутансульфонатакалия в 20 мл ацетона, Целевое соеди- .нение кристаллизуется и отфильтро.вывается после добавления 200 мл простого эфира, давая 1,8 г продукта,т. пл. 210-215 С после перекристаллизации из смеси вода - ацетон.Рассчитано, Х: С 38,54; Н 3,88;Б 14,98; Б 6,86.5Найдено, 7: С 38,63; Н 3,74;Б 14,8; Я 6,68.П р и м е р 27, Калиевая сольЗЯ(2)3 -3-(метоксиимино)фенилацетил 1 амино-оксо-азетидинсульфокислоты.А. ЗБ(Е) 1-3- С Е(Метоксиимино)фе нилацетил 1 амино-азетидинон.(ЗЕ)-с;(Иетоксиимино)бензолуксусная кислота (3,58 г) растворяется вметиленхлориде, охлаждается до 5 Си обрабатывается раствором 4,53 г дициклогексилкарбодиимида в 50 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают30 мин при 5 С, далее добавляют раствор 1,72 г 3-амино-азетидинона25 12 (см. пример 5 А) в 100 мл метиленхлорида. Реакционная смесь выдерживается при 5"С в течение 1 ч и 2 ч при комнатной температуре. После удаления циклогексилмочевины фильтрованием фильтрат упаривается, давая 6,6 г неочищенного продукта. Данное вещество очищается с помощью хроматографии на 750 г силикагеля с использованием смеси метиленхлорид-этилацетат (7:3) в качестве элюента, давая 2,9 г продукта.В, Калиевая соль ЗБ(Е)1-3-(метоксиимино)фенилацетиламино-оксо- ."1-азетидинсульфокислоты.Пиридин (0,5 мл) растворяется в 5 мп абсолютного метиленхлорида, охлаждается до -30 С и добавляется раствор 0,93 мл триметилсилилхлорсульфоната в 5 мл метиленхлорида, Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 30 мин и упаривается в вакууме досуха. Остаток растворяется в 1 О мл диметилформамида и обрабатывается при комнатной температуре раствором 1,23 г указанного азетидинона в 10 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре раствор упаривается досуха, давая 2,1 г неочищенной пиридиновой солиЗБ(2)1 - 3-1(метоксиимино)фенилацетил 1 амино)-2-оксо- -1-азетидинсульфокислоты.Обработка пиридиновой соли кислым тетрабутиламмонийсульфатом дает соответствующую тетрабутиламмониевую соль, которая экстрагируется метиленхлоридом и после упаривания остается в виде масла.Обработка тетрабутиламмониевой со.ли эквимолярным количеством перфторбутансульфоната калия в ацетоне, упаривание и обработка остатка простым эфиром дают 1,6 г целевой калиевой соли, которая очищается с помощью хроматографии на НР, Элюирование осуществляется смесью вода - ацетон 90:10, и дает продукт, имеющий т. пл.220 С (разл.). Рассчитано, С 39,44; Н 3,31;И 11,50; Б 8,77,Найдено, У.: С 39,65; Н 3,85;Б 11,03; Б 9,83,П р и м е р 28. Калиевая соль13 Б(Е)1-3- (2-амино-тиазолил) 2-(дифенилметокси)-1,1-диметил.-ок 729812" 5 1 О 15 20 25 30 35 40 45 50 55 соэтокси)имино)апетил)амино)-2 оксо-1-азетидинсульфокислоты (1:),Раствор 0,005 моль тетрабутиламмониевой соли (Б)-.1" пмино-оксо"-дифенилметокси)-:,1-диметил-оксоэтокси 1 амино -4-тиазолуксуснойкислоты в 60 мл диметилформамида обрабатывается 0,7 г оксибензотриазолви 1,13 г дициклогексилкарбодиимида.Смесь перемешивается околб 16 ч прикомнатной температуре, фильтруется ифильтрат упаривается. Остаток растворяется в 30 мл ацетона, фильтруетсяи обрабатывается 20 мл раствора 107. -ного перфторбутансульфоната калия вацетоне. После добавления петролейного эфира целевое соединение осаждается, обрабатывается простым эфироми фильтруется, давая 3,8 г продукта,тпл. 190 С (с разл.).П р и м е. р 29, Дикалиевая сольЗБ( Е -3-(2-амино-тиазолил)(1-карбокси-метилэтокси имино)ацетиламино-оксо-азетидинсульфокислоты,Калиевая соль ЗБ(Е)1 -3-(2-амино-тиазолил) (2-(дифенилметокси) - 1,1-диметил-оксоэтокси)имино 1 ацетил 1 амно-оксо-азеткдинсульфокислоты (2 г, см, пример 28) суспендируется в 5 мл анизола. Далее добавляется 25 мл трифторуксусной кислотыпри -10 С, Смесь перемешивается10 мин при -10 С. Хедленно при -10 Сдобавляется простой эфир (100 мл),и впоследствии добавляется 50 мл петролейного эфира, Осадок отфильтровывается, давая 1,6 г соли трифторуксусной кислоты. Соль суспендируется в20 мл воды при 0 С, доводится дорН 5,5 разбавленной гидроокисью калия и очищается на НР-колонке,Целевое соединение элюируется водойи имеет т, пл. 225 С (с разл.).Рассчитано, 7: С 27,01; Н 3,21;И 13,12; Б 12,02,С Н К И О Б Н 0Найдено, Е: С 27,76; Н 2,92;12 1 Р 5 8 2 112,92; Е 11,54,П р и м е р 30 Калиевая сольЗБ(ЕД -3-(2-амино-тиазолил)2-(дифенилметокси)-2-оксоэтокси 1имино)ацетил 1 амино 1-2-оксо-азетидинсульфокислоты,Выполнение процедуры, описаннойв примере 28, и замена (Е)-2-амино27 о(- 2-(дифенилметокси)-1,1-диметил-оксоэтоксиимино -4-тиазолуксусной кислоты (7)-2-амино-д.-2-(дифенилметокси-оксоэтоксиимино)-4- -тиазолуксусной кислотой дает целевое соединение, т. пл. 180"С разл.П р и м е р 31, Калиевая соль ЗБ(+)-3-(азидофенилацетил) амино 1- -2-оксо-азетидинсульфокислоты.Метод 1.А.+Б 1 г-о-Азидо-И-оксо-азетидинил(бензолацетамид)1-3-амино- -азетидинон (2,15 г см. пример 5 А) и 2,1 г бикарбоната натрия растворяются в 50 мл смеси ацетон - вода (2:1). Добавляется по каплям (+)-с- -азидобензолацетилхлорид (5 г) при поддержании температуры при 0-5 С, рН поддерживается 6,8 бикарбонатом натрия. После перемешивания в течение 1 ч ацетон отгоняется, и остальной водный раствор доводится до рН 8,карбонатом натрия и экстрагируется тремя 50 мл порциями метиленхлорида. Упаривание высушенных органических слоев сульфата натрия дает 3,6 г целевого соединения в виде масла, которое кристаллизуется после растирания с простым эфиром, Перекристаллизация из смеси метиленхлорид - простой эфир дает целевое соединение, т. пл. 97-100 С.В, Калиевая соль ЗБ(+) -3-(азидофенилацетил)-амино -2-оксо-азетидинсульфокислоты,Раствор 2,45 г названного азетидинона и 3 г моносилилтрифторацетамида в 20 мл ацетонитрила выдерживается в течение 1 ч при 40 С, После охлаждения до 0 С раствор обрабатывается 1,88 г триметилсилилхлорсульфоната и перемешивается в течение 5 ч в атмосфере аргона. Наконец, добавляются 6,12 мл 2 н, раствора калий - 2-этилгексаноата в н-бутаноле, и перемешивание продолжается в течение 45 мин. Раствор выливается в 300 мл простого эфира, и осадок отфильтровывается. Профильтрованный раствор 1,2 г осадка в Фосфатном буфере (рН 5,5) хроматографируется на 100 мл НР, Элюирование производится в следующей последовательности: 20 мл буфера, 200 мл воды, 200 мл смеси вода - ацетон (9:1), 200 мл смеси вода - ацетон (3:1). Элюирование контролируется с помощью ТСХ (Вуйоп-тест на оки 272981 28си кремния). Отбираются 25-миллиметровые фракции, и из Фракций 15 и 16получается 280 мг целевого соединения. Вторая хроматография на колонкеданного вещества дает 120 мг целевого соединения, т, пл. 148 С (разл.).Рассчитано, Е: С 39,87; Н 3,04;И 21,14; К 11,80.1 О Найдено, 1: С 39,21; Н 2,52;И 21,33; К 13,01,Метод 11,Тетрабутиламмониевая соль (Б)-3-амино-оксо-азетидинсульфокислоты5 (2,03 г см. пример 6 А) и 0,9 г (+)-д.- -азидобензолуксусной кислоты растворяются в 30 мл ацетонитрила, далеедобавляются раствор 1,03 г дициклогексилкарбодиимида в 10 мл ацетонитщ рила, Температура поддерживается втечение 1 ч при 0 С и в течение 10 чпри комнатной температуре. После отфильтровывания выпавшего осадка растворитель отгоняется в вакууме и мас 25 лянистый остаток растворяется в 20 млацетона и обрабатывается 1,70 г перфторбутансульфоната калия в ацетоне.ДобавленИе 1 О мл простого эфира вызывает кристаллизацию целевого соединения, т. пл. 149 С (разл.).Метод 111оАзидофенилацетилхлорид (2,5 г)добавляется к раствору 4,06 г тетрабутиламмониевой соли 3-амино-оксо 35-1-азетидинсульфокислоты (см, пример6 А) и 5 г окиси пропилена в 30 млацетонитрила. После перемешивания втечение 2 ч растворитель отгоняетсяв вакууме и маслянистый остаток обрабатывается одним эквивалентом количества перфторбутансульфоната калияв ацетоне. После добавления простогоэфира кристаллизуется целевое соединение, которое отфильтровывают,т. пл. 148-149 С (разл,).П р и м е р 32. Калиевая сольЗБ(1 Ц -3-(4-метоксифенил)метокси 3 карбониламино Фенилацетил 1 амино- -2-оксо 1-аэетидинсульфокислоты. 50К раствору 2,03 г тетрабутиламмониевой соли 3-амико-оксо-азетидинсульфокислоты (2,03 г, см, пример 6 А) и 1,58 г Р-о 1.- (4-метоксифенил)метоксикарбонил аминобензолуксусной кислоты в 50 мл ацетонитрила по каплям добавляется раствор 1,03 г дициклогексилкарбодиимида в 10 мл ацето272981 О5 10 15 20 25 цитриля. 1 емперятуря поддер:яицетсяв течениеч равной 5"С и в течение6 ч - комнатной, Отделение образовавшейся дициклогексилмочевццы и отгонкарастворителя дает целевое соединениев виде маслянистого остатка, Обработка данного масла в ацетоне перфторбутансульфонатом калия и простымэфиром дает 2,4 г продукта, т, пл,108-111 С (разл,).П р и м е р ы 33-37. Выполнениепроцедуры примера 32 и замена (Б)-Ы(4-метоксифенил)метоксикарбонил 1 ямино 1-бензолуксусной кислоты(Л)-Ы- (4-метоксифенил)-метоксикарбонил 1 амино -2-тиофенуксусной кислотой дает калиевую сольЗБ(Г-3-1 (4-метоксифенил)метоксикарбонил)амино 1 -2-тиениляцетиламино-оксо-азетидинсульфокислоты,т, пл. 144-146"С (разл.); (+)-2-мино-д; (4-метоксифенил)метокси 1 карбонил 1-амино 1-4-тиазолуксусной кислотой -ЗЯ (+ )3-ЗЯ(2-амицо-тиазолил) - (4-метоксифенил)метокси-кярбониламино ацетилмино) -2-оксо--с(- Я (4-метоксифенил) -метоксикарбониламино)-2-фурануксусной кислотой - ЗБ (+ ) -3 - (2-фуранил) -- Г(4-метоксифенил)метоксикарбониламиноацетиламино-оксо-язетидинсульфокислоту, калиевую соль, т пл.124-126 С (разл,); (1. - Д, - (4-метоксифенил)метоксикарбоцилямино -бензолуксусной кислотой - (ЗБ (1.,)-31 Г(4-метоксифенил)метоксикарбониламино-фенилацетиламино-оксо-язетидинсульфокислоту, калиевую соль, т. пл. 172-175 С; (1.)- Ы -- (4-метоксифенил)-метокси)карбонилмино -2-тиофенуксусной кислотой - калиевую соль (ЗБ)(1,)-3-4-метоксифенил)метокси 1 кярбонил 1 амино 1-2-тиениляцетил амино-оксо-азетидинсульфокислоты, т. пл.146-148 С,П р и м е р 38, (38)-3- (Метилтио)тиоксометилтио 1 фенилацетиламино-оксо-азетидинсульфокислота, ее тетрабутиламмониевая соль,Раствор 1,03 г (2)-ц- (метилтио тиоксометил 1 тио бензолуксусной кислоты и 1,63 г тетрабутиламмониевой соли 3-амино-оксо-азетидинсульфо". кислоты, (см. пример 6 А) в 30 мл 30 35 40 45 50 55 ацетоццтриля обрабатывается 0,8 г дихлоргексилкярбодиимида, растворенного в О мп яцетоцитрила при 5 С. После перемешивация в течение при" мерно 6 ч, образовавшаяся дицикло" гексилмочевиня отфильтровывается и маточная яидкость упаривается, Остающийся маслянистый осадок хроматографируется на колонке кремнезема (этилацетят-метацол-вода 8,5:1:0,5 являются элюецтом), давая 1,3 г целевого соединения.П р и м е р 39 Калиевая соль 3(.".)-3- Ц (метилтио)тиоксометил тиофецил-яцетил ямицо -2-оксо-в -азетидинсульфокисло ты.Тетрабутиляммониевая соль 3(Б)- -3- 1(метилтио)тиоксометилтио)феццляцетилмино)-2-оксо-азетидинсульфокислоты (1,3 г, см, пример 38) растворяется в ацетоне и обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутацсульфонат калия. Добавление простого эфира дает кристаллизацию целевого соединения, которое отфильтровывается. Выход продукта 0,18 г, т. пл, 157 С (разл.)П р и м е р 40. Калиевая сольЗГ(11)-3- (4-этил,3-гиоксо-пиперзинин,кярбонилмино-тиениляцетил 1 мино -2-оксо-азетидинсульфокислоты,(П) - д, - (4-Зтил,3-диоксопи -перазинил)карбонилямицо 1-2-тиофенуксусная кислота (3,25 г), 4,20 гтетрабутиляммониевой соли 3-амино-оксо-азетидинсульфокислоты (см.пример 6 А) и 1,3 г И-оксибензотриазола растворяются в 25 мл ацетонитрила. Добавление по каплям 2,06 г дициклогексилкарбодиимида, растворенного в 1 О мл ацетонитрила при -10 С,занимает 20 мин., перемешивание продолжается около 16 ч, Образовавшаясямочевина отфильтровывается и растворитель упаривается в вакууме. Оставшееся масло растворяется в 50 мл ацетона и после обработки эквивалентнымколичеством перфторбутансульфонатакалия целевое соединение кристаллизуется, т. пл, 185-187 С (разл.).П р и м е р 41, Калиевая сольЗБ(+Я-З- (бромфенилацетил)амино 1-2-оксо-азетидинсульфокислоты.о-Бромфенилацетилхлорид (1,4 г)в 10 мл ацетонитрила добавляется покаплям к раствору 5 ммоль тетрабутиламмониевой соли 3-амино-оксо-азе272981 тидинсульфокислоты и 3 г окиси пропилена в ацетонитриле при 0 С, После перемешивания в течение 3 ч растворитель отгоняется, и оставшийся маслянистый остаток растворяетсяв 30 мл ацетона. Добавляется эквивалентное количество перфторбутансульфоната калия в ацетоне. Добавление простого эфира дает кристаллизацию целевого соединения, т. пл135-137 С (разл.)П р и ме р 42, Калиевая соль ЗБ(+)-3-1(аминокарбонил)амино 1 -2- -тиенилацетил 1 амино)-2-оксо-азетидинсульфокислоты.Метод 1.К раствору 2 г тетрабутиламмониевой соли (Б)-3-амино-оксо-азетидинсульфокислоты и 1,5 г окиси пропилена в ацетонитриле добавляется 1,1 г гидрохлорида (+)-2-амино-(2-тиенил)- -5-(4 Н)-оксозолона, После перемешивания в течение 3 ч при 0 С и в течение 1 ч при комнатной температуре растворитель отгоняется, и маслянистый остаток растворяется в 30 мл ацетона. При добавлении эквивалентного количества перфторбутансульфоната калия в ацетоне выкристаллизовывается целевое соединение. Очистка с помощью хроматографии на колонке НРс использованием воды в качестве элюента дает целевое соединение, т. пл.218-222 С (разл.).Метод 11. К суспензии 2 г (+)-0-(аминокарбониламино-тиофенуксусной кислоты, 10 ммоль тетрабутиламмониевой соли (Б)-3-амино-оксо-азетидинсульфокислоты и 10 ммоль И-оксибензотриазола в 50 мл ацетонитрила при О С добавляется при перемешивании 10 ммоль дициклогексилкарбодиимида, растворенного в 15 мл ацетонитрила. ПеремешиО вание продолжается 1 ч при -5 С и около 16 ч при комнатной температуре, После отфильтровывания дициклогексилмочевины растворитель упаривается и маслянистый остаток растворяется в 50 мл ацетона. Добавление эквивалентного количества перфторбутансульфоната калия в ацетоне дает кристаллический продукт. Очистка с помощью хроматографии на колонке НРс использованием воды в качестве элюента дает целевое соединение, т. пл.220-223 С.П р и м е р 43, ЗБ(+)-3- (метиламино )карбониламико-тиенил 32ацетил амино -2-оксо-азе тидинсульфокислота, калиевая соль.(Б)-3-амино-оксо-азетидинсульфокислоты (см. пример 6 А) растворяютсяв 20 мл ацетонитрила, далее добавляется 0,5 г дициклогексилкарбодиимида 10 при 0"С. После перемешивания в течение 8 ч дициклогексилмочевина отфильтровывается и после отгонки растворителя маслянистый осадок растворяетсяв 50 мл ацетона, далее добавляется 15, эквивалентное количество перфторбутансульфоната калия. Кристаллическийпродукт отфильтровывается и очисткавыполняется на НРс использованиемоводы В качестве элюента, т. пл. 205 С 20 (разл.).П р и м е р 44. ЗБ(+) -3-(Аминооксоацетил)амино 1-2-тиенилацетиламино)-2-оксо-азетидинсульфокислота, калиевая соль.25 Следуя процедуре примера 42 (метод 11), но замещая (+)-о(аминокарбонил)амино)-2-тиофенуксусную кислоту (+)-Ы-(аминооксоацетил)амино2-тиофенуксусной кислоты. получаютцелевое соединение, т, пл. 218-222 С. П р и м е р 45. ЗБ(В )-3- (4-Этил,3-диоксо-пиперазинил)-карОонилаамино)фенилацетилаамино)-2-онсо-азетидинсульфокислота калиеваясоль,Следуя процедуре примера 40, нозаменяя (Р) - с- 4-Этил,3-диоксо-пиперазинил)карбонил 1 амино 1-тио 40 фенуксусную кислоту (В) - Ы. в -этил,3-диоксо-пиперазинил)карбониламино)-2-бензолуксусной кислотой,получают целевое соединение, т. пл,155-157 С (разл.).45 П р и м е р 46. Калиевая соль3-(ацетиламино)-3-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты.Метод 1.50 А. 3- (И-Ацетил-Б-Хлор ) амино 1-2-оксо-азетидинсульфокислота смесьсолей натрия и калия.К раствору калиевой соли 3-(ацетиламино)-2-оксо-азетидинсульфоки слоты (172 мг, см, пример 23) в метаноле (17 мл), содержащему 43-ныйдекагидрат бората натрия, охлажденному до (-10) - (-15) С, добавляется33 2 третбутилгипохлорит (10 мкл), Смесь перемешивается на холоду в течение 1 ч 45 мин, выливается в 0,5 М раст".к вор моноосновного фосфата калия (50 мл), и рН снижается до 5,5, Растворитель удаляется в вакууме, а остаток растворяется в минимальном количестве воды и хроматографируется на НРАО, 100-200 меш, (140 мл), Элюирование водой дает масло (63 мг), которое кристаллизуется при стоянии. Растирание со смесью метанол - простой эфир, а затем с простым эфиром дает твердое вещество (53 мг) с т.пл. 124 С (медленное разложение),В, Калиевая соль 3-(ацетиламино)- -3-метокси-оксо-азетилинсульфокислоты.3-(И-Ацетил-К-хлор)амино)-2-оксо-азетидинсульфокислота в ниде ее смешанной соли (37 мг) растворяется в 1,5 мл сухого диметилформамида и добавляется к раствору метилата лития (50 мг) в метаноле (1 мл) при -78 С. После перемешивания в течение 15 мин при -78 С, добавляется 0,5 М раствор моноосновного фосфата калия (О мл) и раствор затем подкисляется до рН 4 с помощью 1 н, соляной кислоты, К раствору добавляется кислый тетрабутиламмонийсульфат (70 мг), и раствор экстрагируется четыре раза метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушатся сульфатом натрия, и растворитель удаляется в вакууме. Получают 55 мг масла. Хроматография на 5,5 г силикагеля дает маслянистый продукт (41 мг) в виде тетрабутиламмониевой соли (элюированной смесью 87. метанола, 927, метиленхлорида). Масло (31 мг) растворяется в воде и пропускается через ионообренную колонку (5 мл АС 50 У-Х 2, К -Формы, 200-400 меш., 0,6 мэкв/мл). Удаление воды в вакууме дает масло, которое кристаллизуется из смеси метанола и простого эфира. Растирание дважды с простым эфиром дает продукт в виде бесцветного порошка (11 мг); т. пл.182-183 С (разл.).Метод 11.А, Тетрабутиламмониевая соль 3- -амино".3-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты 47-ный декагидрат бората натрия в метанольном растворе (100 мкл) добавляется к суспензии 107-ного палладия на активированном угле (30 мг)72981 55 5 О 5 20 25 ЭО 35 40 45 50 в метаноле ,2 мл), н смесь перемешивается в атмосфере водорода в течение15 мин. Лобавляется тетрабутиламмони"евая соль З-метокси-оксо-З.- (Фенилметокси)карбонил )амина-азетидинсульфокислоты (60 мг, ск, пример49) в метаноле (2 мл), и смесь энергично перемешивается 15 мин в атмосфере водорода. Катализатор удаляетсяфильтрованием через цеолит на миллипоровом фильтре (0,5 ммк), и растворитель удаляется из фильтрата в вакууме, а остаток экстрагируется метиленхлоридомУдаление растворителяпри пониженном давлении дает 35 мгпелевого соединения в виде масла.В. Калиевая соль 3-(ацетиламино)-3-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты,К раствору тетрабутиламмониевойсоли 3-амино-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты (35 мг) в метиленхлориде (1 О мл) при 0 С добавляетсяокись пропилена (2 кл) и ацетилхлорид(74 мкл), Через 2 ч растворитель удаляется при пониженном давлении, а остаточное масло хроматографируетсяна силикагеле (4 г,. Элюирование 687-ным метанолом в метиленхлориде дает масло (8 мг), которое растворяютв воде и пропускают через ионообменную сколу (3 мл АО 50 М-Х 2, 1 Р-Форма,0,6 мэкв./мл), Удаление воды из элюата в вакууме дает требуемый продукт(10 мг).П р и м е р 47. Калиевая сольК-(3-метокси-оксо-сульфо-азетидинил) -2-фенилацетамида.Тетрабутиламмониевая соль 11-(3-метокси-оксо-сульфо-азетидинил)-2-фенилацетамида (91 мг, см, пример47) растворяется в воде и пропускается через ионообменную колонку (10 млАО 50 М-Х 2, К -Форма). Элюат концент 3рируется в вакууме, и остаточное масло затвердевает при помешивании сосмесью метанол - ацетон - простойэфир, После растирания дважды с простым эфиром продукт получается в видетвердого вещества (.53 мг).1/2 Н О12 15 2 6Найдено, Х: С 39,12; 11 3,65;И 7,60,П р и м е р 48, Тетрабутиламмониевая соль 3-метокси-оксо- (фенилметокси)карбонил 1 амино 1-1-азетидинсульфокислоты,Метод 1.А. Тетрабутиламмониевая соль 2-оксо- И-хлор-И-(фенилметокси)карбонилаюино-азетидинсульфокислоты,Тетрабутиламмониевая соль (Б)-2-оксо-Фенилметокси)карбониламино 1-1-азетидинсульфокислоты (0,9 г,см. пример 4), растворенная в 80 млметиленхлорида, добавляется к охлажденной до 0-5 С смеси 3,17 г декагидрата бората натрия и 11,8 мл 5,257 ного раствора гипохлорита натрия в70 мл воды, Реакционная смеь энергетично перемещивается 55 мин при охлаждении на ледяной бане. После разбавления смеси 0,5 И раствором моноосновного фосфата калия продукт экстрагируется метиленхлоридом (тремя150 мл порциями). Объединение экстрактов, сушка сульфатом натрия и удаление растворителя в вакууме дают целевое соединение в виде масла 0,94 г),В, Тетрабутиламмониевая соль 3-метокси-оксо- (фенилметокси)-карбониламино-азетидинсульфокислоты.К перемешиваемому раствору метилата лития (667 мг) в безводном метаноле, (10 мл) при -78 С добавляетсяраствор 2-оксо-И-хлор-Б-(фенилметокси)карбонил 1 амино.1-азетидинсульфоната тетрабутиламмония (0,94 г) всухом диметилформамиде (10 мл), После перемешивания смеси при -78 С втечение 1 ч она выливается в 0,5 Мраствор моноосновного фосфата калияи экстрагируется метиленхлоридом(тремя 150 мл порциями). Объединенные экстракты сушатся сульфатом натрия, и растворитель удаляется в вакууме. Получают масло (0,83 г), Послехроматографии масла на силикагеле(з, ароматика).Метод 11. К раствору калиевой соли 3-бензилоксикарбониламино-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты (400 мг) вводе добавляется 0,1 М раствор бисульфата тетрабутиламмония (10,9 мл,доведенного до рН 4,3 гидроокисьюкалия), смесь экстрагируется три раза метиленхлоридом, экстракты объединяются, сушатся сульфатом натрия,10 и растворитель удаляется в вакууме,давая пену (625 мг), имеющую спектральные характеристики, приближающиеся к характеристикам продукта метода 1.15 П р и м е р 49. Калиевая соль3-метокси-оксо- 1(фенилметокси)карбонил 1 амино)-1-азетидинсульфокислоты.Метод 1.20 А. Калиевая соль 2-оксо-1 И-хлор-И-(фенилметокси)карбонил 1-ампно 1-1-азетидинсульфокислоты.К раствору калиевой соли (Б)-2-оксо- 1 фенилметокси)карбонилами 25 но 1-1-азетидинсульфокислоты (1,00 г,см. пример 3) в метаноле (90 мл),содержащему 47-ный декагидрат боратанатрия, йри -1 О С добавляется трет-бутилгипохлорит (420 мкл), Послеперемешивания в течение 2 ч при -10 Сдобавляется 0,5 М раствор моноосновного фосфата калия (100 мл), и рНдоводится до 61 н, соляной кислотой.После концентрирования растворителяв вакууме до 30 мл водный раствор35хроматографируется на нРАС, 100-,200 меш. (200 мл). После пропусканияраствора моноосновного фосфата калия (50 г) в воде (1000 мл) с последующей промывкой водой (2000 мл) продукт элюируется смесью 107. ацетона -907 воды. Растворитель удаляется ввакууме, и целевое соединение кристаллизуется из воды, давая твердое4 вещество (530 мг), т. пл, 173-175 С.В. Калиевая соль 3-метокси-оксо- (фенилметокси)карбониламино 1-1-азетидинсульфокислоты,К раствору метилата лития (874 мг) 50 в сухом метаноле (10 мл) при -78 Сдобавляется калиевая соль 2-оксо- -И-хлор-Б(фенилметокси)карбонил 1 амиио.1-азетидинсульфокислоты(857 мг) в сухом диметилформамиде 55 (13 мп), После 15 мин при -78 Ссмесь выливается в 0,5 М раствор моносновного фосфатакалия (200 мл), и рН доводится до 5,5 1 н. соляной45 50 55 кислотой, Водная смесь промываетсяметиленхлоридом (тремя 100 мл порциями) и добавляется бисульфат тетрабутиламмония (1,169 г), Продукт зкстрагируется метиленхлоридом (тремя200 мл порциями), сушится сульфатомнатрия, фильтруется и концентрируетсяв вакууме. Остаточное масло хроматографируется на силикагеле (150 г),и продукт элюируется 2-4 Ж-ным метанолом в метиленхлорице, давая тетрабутиламмониевую соль продукта в видемасла (701 мг). Порция масла (51 мг)растворяется в воде и пропускаетсячерез ионообменную колоку (3 мл АС50 Ж-Х 2, 200-400 меш., К -форма,0,6 мэкв/мл). Концентрирование элюата в вакууме дает масло (30 мг), которое кристаллизуется при помешиваниис ацетоном: 11 (КВг): 1760,1725 смЯМР-спектр (Р 0), 8 : 3,48 (з, ЗН,ОСН ); 3,92 (з, 2 Н, Н ); 5,20 (з, 2 Н,СН); 7,42 (з, 5 Н, ароматика), т, пл.196-198 С,Метод 11,А, 1-Хлор-И-хлор-И-(фенилметокси)карбонил -2-азетидинон,Раствор 3-(Фенилметокси)карбониламина -2-азетидинона (440 мг, см, пример 2 С) в 40 мл 47-ной метанольнойбуры охлаждается до 0 С, В него добавляется 0,5 мл трет-бутилгипохлориота, Через 30 мин при 0 С раствор выливается в 200 мл холодной воды иэкстрагируется двумя 100 мл порциямиэтилацетата, Объединенный этилацетатный слой промывается водой, сушитсяи упаривается в вакууме, давая546 мг целевого соединения в видемасла.В. 3-Метокси- (фенилметокси)карбонил 1 амино 1-2-азетидинон,Раствор 730 мг (0,0025 моль) 1, - -хлор-Б-хлор-И-(фенилметокси) карбониламино-азетидинона в 5 мл тетрагидрофурана охлаждается до -78 С В него добавляется 4 мл метанола, содержащего 285 мг метилата лития, Посо ле 20 мин нахождения при -78 С добавляются 0,6 мл уксусной кислоты и 0,6 мл триметилфосфита. Раствор перемешивают 5 мин при -78 С, оставляоют подогреваться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 30 мин, Полученный раствор разбавляется этилацетатом, промывается 53- ным бикарбонатом натрия, водой,5 й-ным 5 1 О 15 20 25 ЭО 35 40 бисульфатом натрия, водой, насьпценнымраствором соли и сушится. Удалениерастворителя дает масло, которое наносится на четыре силикагельные пластины размером 20 х 20 см х 1 мм, Проявление смесью бензола и этилацетата 1:1и удаление основной УФ-активной полосы с Б = 0,25 дает 91 мг масла, которое кристаллизуется из эфира, Получают твердое вещество, Перекристаллизация из простого эфира дает целевое соединение, т, пл, 112-114 С,С. Калиева я соль 3-метокси-оксо- (фенилметокси)карбониламино --1-азетидинсульфокислоты,Раствор 25 мг 3-метокси- (Ленилметокси)карбониламино-азетидинона в 0,175 мл дихлорметана и таком же количестве диметилформамидаперемешивается 24 ч с 55,4 мг комплекса пиридин - трехокись серы. Полученная суспензия разбавляется 5 млхолодного 0,5 М моноосновного фосфата калия (доведенного до рН 4,5) иэкстрагируется этилацетатом. Водныйслой наносится на 40 мл НРАО-колонку. Злюирование дополнительнымколичеством буфера, водой и водноацетоновой смесью (9:1) дает 32 мгцелевого соединения в виде масла,Фкоторое медленно затвердевает. Кристаллизация из ацетона дает целевоесоединение с т, пл. 196-198 С ( разл),П р и м е р 50, Калиевая соль3-1,3-диоксо-фенил-З-(фенилметокси)пропил 1 амино-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты,А. Тетрабутиламмониевая соль 3 в ,3-диоксо-фенил-З-(фенилметокси)пропил амино -3-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты. Неочищенная тетрабутиламмониевая соль 3-амина-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты (431 мг, см. пример 74), содержащая буру, растворяется в 30 мл сухого ацетонитрила. Добавляется сухой пиридин (317 мкл), и раствор перемешивается хорошо при -10 С в атмосфере сухого азота. Добавляется по каплям с-бензилоксикарбонилфенилацетилхлорид (568 мг) в 3 мл сухого ацетонитрила, Тонкослойная хроматография показывает, что реакция завершается через 15 мин, Добавляется калийфосфатный буфер (0,5 М, рН 5,5, 17 мл), и большая часть ацетонитрила удаляется в вакууме. Остаток раэбавляется водой и3912экстрагируется три раза равными объемами метиленхлорида. Экстракт сушится над безводным сульфатом натрия иупаривается в вакууме, давая 1,032 гЪеочищенного продукта, который растворяется в 3 мл метиленхлорида и хроматографируется на кремнеземной колонке с использованием смеси метиленхлорид-метанол. Получают 470 мгцелевого соединения,В, Калиевая соль 3-1,3-диоксоФ-2-фенил-(фенилметокси)пропил 1 амино-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты,Тетрабутиламмониевая соль 3-Е,3-диоксо-фенил-(фенилметокси)пропил 1 амино 1-3-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты (470 мг) растворяется в 15 мл 307-ной смеси ацетон:водаи пропускается через колонку Дауэкс50 МХ 2 (К -форма) с использованием того же растворителя в качестве элюента. Весь элюат упаривается в вакууме,давая 345 мг аморфного твердого вещества, которое лиофилизируется воаморфный порошок, т. пл, 100-120 С.Вычислено, 7.: С 49,37; Н 3,94;М 5,76; Б 6,59Найдено, 7: С 49,08; Н 4,00;О8Б 5,58; Б 6,29.П р и м е р 51, Калиевая соль3(+)-3-(цианометил)тио 1 ацетил 1 амино-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты,К раствору тетрабутиламмониевойсоли 3-амино-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты (414 мг, см, пример 74) в сухом ацетонитриле (50 мл)опри -20 С добавляется диэтиланилин(210 мкл) и цианометилтиоацетилхлорид (169 мг). Через 10 мин растворитель удаляется при пониженном давлении, и добавляется 0,1 М растворсульфата тетрабутиламмония (22,8 мл),доведенный до рН 4,3 гидроокисью калия. Продукт экстрагируется тремя50 мп порциями метиленхлорида, сушится, фильтруется и концентрируетсяпри пониженном давлении. Маслянистыйостаток очищается на силикагеле(60 г), и продукт элюируется 47-нойсмесью метанол - метиленхлорид. Очищенный продукт пропускается черезиоьообменную смолу (16 мп АО 5011-Х 2(К -форма), 0,6 мэкв/мл 200-400 меш),Удаление воды дает 164 мг частичноочищенного продукта. Продукт допол 72981 40 нительно очищается на Диаионе АСНР(100 мл) с использованием воды в качестве элюента, Растворительудаляется при пониженном давлении, 5давая 126 мг продукта, который растирается с простым эфиром, Получают76 мг целевого соединения, т. пл.110-125 С.Вычислено, 7: С 27,66; Н 2,88;Б 12,10; Б 18,44.Найдено, 7: С 27,25; Н 3,00И 10,84; Б 17,53.П р и м е р ы 52-55. Следуя 15процедуре примера 42, методу 11, ноиспользуя вместо (+)-Ы-. (аминокарбонил )амино-тиофенуксусной кислоты.(+)-с(. - (аминооксоацетил)амино 1-2-фурануксусную кислоту получают калиевую соль ЗБ(+)-3- (аминооксоацетил)амино -2-фуранилацетил 1 амино 1-2-оксо-азетидинсульфокислоты, т.пл,212-215 С(разл,). В результате использования (+)-Д-(цианометил)аминооксоацетил амино)-2-.тиофенуксуснойкислоты получают калиевую соль 1.3 Б(+)-3-1 ГП (цианометил)амино 1 оксоацетил 1амино 1-2-.тиенилацетиламино)-2-оксоазетидинсульфокислоты, т, пл, 195- 30197 С (разл.); (В)-д. - (аминооксоацетил)амино 1 бензолуксусной кислоты -калиевую соль ЗБ(Вф) -3-(аминооксоацетил)аминофенилацетил)амино- -2-оксо-азетидинсульфокислоты,т. пл. 207-209 С.(В)-о-(аминокарбонил)амино 1 бензолуксусной кислоты - калиевую сольЗБ(В )- 3- ц (аминокарбонил)амино 1фенилацетиламино)-2-оксо-азетидинсульфокислоты, т. пл. 225 С (разл.).П р и м е р 56. Калиевая соль3 (+)-3-(2- метилтио)-1-оксопропиламино)-2-оксо-азетидинсульфокислотыСледуя процедуре примера 31, методу 11, но заменяя (+)-Ц.-азидобензолуксусную кислоту (+Т-(метилтио)- -пропановой кислотой, получают целевое соединение с т. пл. 173 С (разл.).П р и м е р 57. Калиевая соль 50 ЗБ(В")Д-ЦК 2,3-диоксо- (фенилметилен)амино 1-1-пиперазинилкарбонил 3 амино 3 фенилацетиламико-оксо-азетидинсульфокислоты.вой соли (0,8 г см. пример 6 А) растворяются в 20 мл ацетонитрила. Приперемешивании добавляется по каплям0,4 г дициклогексилкарбодиимида прио0 С, Перемешивание продолжается 18 ч.После фильтрования растворитель отгоняется, Остается маслянистый остаток,который растворяется в ацетоне и обрабатывается перфторбутансульфонатомкалия для осаждения целевого соединения. Очистка с помощью хроматографии на колонке на НРс использованием воды в качестве элюента даетцелевое соединение, т, пл. 193-194 С.П р и м е р 58. Калиевая сольЕЗБ(ЕЦ -3-1 Е(2-амино-тиазолил)Г(2-метокси-оксоэтокси)имино 1 ацетиламино)-2-оксо-азетидинсульфокислоты,(Е)-2-Амино; (2-метокси-оксоэтокси)имино 1-4-тиазолуксусная кислота (1,3 г) и (Б)-3-амино-оксо-азетидинсульфокислотная тетрабутиламмониевая соль (2,03 г, см, пример6 А) растворяются в 50 мл ацетонитрила. 1,03 г дициклогексилкарбодиими,да, растворенного в 5 мл ацетонитрила, добавляется по каплям при 0 С,После перемешивания в течение .5 ч иотфильтровывания дециклогексилмочевины растворитель отгоняется. Остающееся маслянистое вещество растворяется в ацетоне и обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия. Целевое соединение выделяется и очищается с помощью хроматографии на колонке на НРс использованием воды в качестве элюента, давая целевое соединение с т, пл,195-198 С. П р и м е р 59Калиевая соль ЗБ(В ")1-3- (3- (4-хлорфенил)ме"- тилен амино 1-2-оксо-имидазолидинил карбонил 1 аминофенилацетиламино- -азетидинсульфокислоты,Тетрабутиламмониевая соль (Б)-3- -амино-оксо-азетидинсульфокислоты (1,5 г, см. пример 6 А) в 100 мл абсолютного диглима (диэтиленгликольдиметиловый эфир), 1,5 г (В)-о.3- -(4-хлорфенил)метиленамино 1-2-оксоимидазолидинил карбонил амино) бензолуксусной кислоты, эквивалентное количество дициклогексилкарбодиимида и 0,5 г оксибензотриаэола перемешиваются в течение 12 ч, Раствори- тель удаляется в вакууме, а остаток 5 1 О 15 20 25 30 35 40 45 50 55 растворяется в 50 мл ацетона и Фильтруется. Ацетон отгоняется, и остаток растворяется в 200 мл метиленхорида. Раствор промывается водным бикарбонатом натрия, а затем воднымраствором хлористого натрия. Метиленхлоридный слой сушится над сульфатомнатрия, упаривается досуха и кристаллизуется добавлением простого эфира.Соединение перекристаллизовываетсяиз смеси ацетон - простой эфир, Полученный бепый кристаллический порошок растворяется в ацетоне и обрабатывается эквивалентным количествомперфторбутансульфоната калия в ацетоне, Целевое соединение выпадает восадок и отфильтровывается, давая1,4 г продукта с т. пл, 217-222 С.Рассчитано,: С 42,42; Н 3,88;И 13,49; Б 5,14,Найдено,: С 42,77; Н 3,62;1 12,72; Б .5,16,П р и и е р 60. Калиевая сольЗБ(В ")1-3-1 2-оксо-(фенилметилен)-амино 1-1-имидазолидинил 1 карбонил аминоФенилацетиламино)-1-азетидинсульфокислоты,Тетрабутиламмониевая соль (Б)-3-амино-оксо-азетидинсульфокислоты (2,25 г, см, пример 6 А) в 100 млсухого диметилформамид (ДМФ),эквивалентное количество дициклогексилкарбодиимида, 2,5 г (В)-д. - 12-оксо- (фенилметилен)амино 1-1-имидазолидинил 1 карбонил )аминобенэолуксуснойкислоты и 0,85 г оксибензотриазола перемешиваются при температуре окружающей среды в течение 12 ч. После этого ДИФ удаляется в вакууме, и остаток растворяется в 50 мл ацетона.Выпавшая в осадок мочевина отфильтровывается, и маточная жидкость обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия в20 мл ацетона, После добавления100 мл простого эфира целевое соединение выпадает в осадок и отфильтровывается. Очистка производится с помощью растворения соединения в смесиДИФ - ацетон и осаждения водой. Получают 1,5 г продукта, т. пл. 224226 С (разл,).Рассчитано,.: С 44,89; Н 4,28;И 14,38; Б 5,44Найдено,: С 44,97; Н 3,81;М 14,30; Б 5,13.-2-оксо-имидазолидинил)карбонил )амино) фенилацетил)амино -2-оксо-азетидинсульфокислоты.Тетрабутиламмониевая соль (Б)-3-амино-оксо-азетидинсульфокислоты (2,25 г, см. пример 6 А) и 60 млдиметилформамида перемешиваются втечение 12 ч с 1,9 г (В)-с.-( 3-(метилсульфонил)-2-оксо-имидазолидинил)карбонил 1 амино бензолуксуснойкислоты, 0,75 г оксибензотриазола и2,3 г дициклогексилкарбодиимида, Растворитель удаляется в вакууме, а остаток растворяется в 20 мл ацетона ифильтруется. Маточная жидкость обрабатывается 1,87 г перфторбутансульфоната калия и 20 мл ацетона. Последобавления простого эфира выпадает восадок 2,0 г целевого соединения,которое очищается с помощью перекристаллизации из воды и имеет т. пл.240-245 С (разл.).Рассчитано, %: С 35,22; Н 3,69;Б 12,84; Б 11,75,2Найдено, %: С 35,15; Н 3,35;Б 12,82; Б 11,26,П р и м е р 62, Калиевая соль13 Б(В )1-3- (оксофенилацетил)амино)-2-оксо-азетидинсульфокислоты.Тетрабутиламмониевая соль (Б)-3-амино-оксо-азетидинсульфокислоты (1,5 г, см, пример 6 А) и 100 млсухого диметилформамида перемешиваютпримерно 16 ч с 1,5 г дициклогексилкарбодиимида, 0,5 г оксибензотриазола и 0,6 г В-д.-оксибензолуксуснойкислоты, Растворитель удаляется в ва-,кууме, а остаток растворяется в 20 млацетона, Выпавшая в осадок мочевинаотфильтровывается, и маточная жидкость обрабатывается эквивалентнымколичеством перфторбутансульфоната.калия. После добавления простого эфира целевое соединение выпадает в осадок и отфильтровывается, давая 1,3 гнеочищенного продукта. Продукт очищается с помощью хроматографии с использованием НРи смеси вода -ацетон (9:1) в качестве элюента иимеет т. пл. 145-150 С (разл.).Рассчитано, %: С 38,03; Н 3,48;И 8,06; Б 9,23,Найдено, %: С 38,12; Н 3,23;И 8,10 Б 8,94,5 1 О 15 20 25 30 35 40 45 П р и м е р 63, Калиевая соль(ЗБ(Я-) -3-(оксифенилапетил)амино)-2-оксо-азетидинсульфокислоты.Выполнение процедуры примера 63и замена (В)-с 1;оксибензолуксуснойкислоты (Я)-с-оксибензолуксусной кислотой дает целевое соединение, т, пл,195-197 СРассчитано, %; С 39,04; Н 3,38;И 8,28; Б 9,48Найдено, %: С 38,85; Н 3,29;И 8,25; Б 9,17,П р и м е р 64, Калиевая соль(2,25 г, см. пример 6 А) в 100 мп сухого диглима, 2,4 г триэтиламина и0,3 г диметиламинопиридина охлаждаются до 0 С. (В)-с-(лоркарбонил)бензолметансульфокислота (1,8 г) в 20 млдиглима добавляется по каплям. Температура поддерживается в течение2 ч, растворитель отгоняется в вакууме, а оотаток растворяется в ацетоне. Нерастворенный осадок отфильтровывается, а маточная жидкость обрабатывается эквивалентным количествомперфторбутансульфоната калия. Последобавления простого эфира целевоесоединение выпадает в осадок и отфильтровывается, давая 1,4 г неочищенного продукта, т. пл, 240-245 С(разл,) после перекристаллизации изсмеси вода - ацетон,Рассчитано, %: С 29,99; Н 2,79;И 6,36; Я 14,56,Найдено, %: С 29,07; Н 2,35;И 6,16; Б 13,71,П р и м е р 65, Калиевая соль13 Б(Е -3-Ц(2-амино-тиазолил)(диэтоксифосфинил)метокси 1 имино.ацетил)амино-оксо-азетидинсульфокислоты, /Тетрабутиламмониевая соль (Б)-3- -амино-оксо-азетидинсульфокислоты (2,25 г, см, пример 6 А) в 100 мл сухого диметилформамида обрабатывается 1,87 г (Е)-2-амико-Ы. - И(диэтоксифенил)метокси)имино 1-4-тиазолуксусной кислоты, 0,75 г оксибензотриазола и 2,29 г дициклогексилкарбодиимида в течение 12 ч при переме1272981 464555 шивании. Выпавшая в осадок мочевинаотфильтровывается, и растворитсльудаляется в вакууме. Остающееся масло обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия в 20 мл ацетона, После добавления простого эфира целевое соединение выпадает в осадок и отфильтровывается, давая 2,77 г неочищенногопродукта, очистка которого с помощьюхроматографии с использованием НР и смеси вода - ацетон (9:1 1 в качестве элюента дает целевое соединение, т пл. 155-160 С (разл,).Рассчитано, 7.: С 2982; Н 3,66;Я 13,88; Р 5,92; Б 12,25Найдено, %: С 29,91", Н 3,36;Б 12,45; Р 5,40; Б 12,09,П р и м е р 66, Калиевая соль13 Б(Ь)1 -3-1(2-амино-тиазолил ) ГС 2-(1,1-диметилэтокси)-2-оксо-фенилэтокси 1 иминоацетил 1 амино -2-оксо-азетидинсульфокислоты,Тетрабутиламмониевая соль (Б)-3-амино-оксо-азетидинсульфокислоты(2,25 г, см. пример 6 А) в 60 мл диметилформамида перемешивается при комнатной температуре с 2,4 г (Е)-2-амино-(; 112-(1,1-диметилэтокси)-2-оксо-фенилэтокси 1 имино 1-4-тиазолуксусной кислоты, 1 г оксибензотриазолаи 1,5 г дициклогексилкарбодиимида втечение 12 ч, Растворитель удаляетсяв вакууме, и остаток растворяется в50 мл ацетона. Выпавшая в осадок мочевина отфильтровывается, и маточнаяжидкость обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия. После добавления простогоэфира целевое соединение кристаллизуется и отфильтровывается. Очисткасоединения производится с помощьюхроматографии на НР-колонке с использованием смеси вода - ацетон.(7:3) в.качестве элюента, давая 1 гпродукта, т, пл. ) 250 С (разл.),ЪП р и м е р 67, Калиевая соль ГЗБ(7)1 -3-Д(2-амино-тиазолил)1(1 Н- -тетразол-илметокси)имино 1 ацетил 1 амино-оксо-азетидинсульфокислоты. Тетрабутиламмониевая соль (Б)-3- -амино-оксо-азетидинсульфокислоты (1,9 г, см. пример 6 А) в 60 мл диметилформамида обрабатывается 1,4 г 5 10 15 20 25 30 35 40(Е)-2-амино".;(1 Н-тетразол-илметокси)имино -4-тиазолуксусной кислоты, 0,7 г оксибензотриазола и 1,4 гдициклогексипкарбодиимида при перемешивании в течение 24 ч, После того, как растворитель удалится в вакууме, остаток растворяется в ацетонеи выпавшая в осадок мочевина отфильтровывается. Маточная жидкость обрабатывается эквивалентным количествомперфторбутансульфоната калия в 10 млацетона. Целевое соединение осаждается добавлением 200 мл простогоэфира. Очистка производится с помощью хроматографии на колонке НРсиспользованием НР-смолы и воды вкачестве элюента, и дает 2,05 г продукта, т. пл, 250 С (разл.),П р и м е р 68, Калиевая соль13 Б(2)1 -3-(С(2-амино-тиазолил)1(фенилметокси)имино 1 ацетил 1 амино 1-2-оксо-азетидинсульфокислоты,Тетрабутиламмониевая соль (Б)-3-амино-оксо-азетидинсульфокислоты (1,5 г, см пример 6 А), 1,23 г(Е)-2-амина-Ы- (фенилметокси)имино)-4-тиазолуксусной кислоты, 0,57 гоксибензотриазола и 1,14 г дициклогексилкарбодиимида перемешиваются в60 мл диметилформамида при комнатнойтемпературе в течение 24 ч. Выпавшаяв осадок мочевина отфильтровывается,растворитель удаляется и остаток обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия в1 О мл ацетона. После добавления200 мл простого эфира целевое соединение выпадает в осадок, отфильтровывается и очищается с помощью НР колоночной хроматографии с использованием смеси вода - ацетон (9:1) вкачестве элюента, даваяг материала с т. пл. 200 С (разл,). П р и м е р 69. Калиевая соль 1 ЗБ(Е)1 -3-(2-амино-тиазолил)1(карбоксиметокси)имино ацетил 1 амино 1-2- -оксо-азетидинсульфокислоты (1:1).(ЗБ(Е)1 -3- (2-Лмино-тназолил) (Е(2- дифенилметокси)-2-оксоэтокси 1 имино 1 ацетил 1 амино-оксо-азетидинсульфокислота, калиевая соль (1:1 (1,3 г, см, пример 30) смешивается со5 мл анизола, При -15 С добавляется 25 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивается в течение 1 О мин. Медленно при "10 С добавляется простой эфир (100 мл), а затем 50 мл петролейного эфира. Осадок суспендиру 127298 48ется с охпаж и вием в 20 мп воды идоводится по рН 5,0 разбавленной гидроокисью калия. Продукт очищается сдомощью хроматографии на НР-О-колонке, давая 3,0 г целевого соединения, т, пл, 230-235 С (разл.).П р и м е р 70. Калиевая сольЗБ(Е)7-3- 1(2-амино-тиазолил)2-оксо-(фенилметокси)этокси 3 имино 1ацетил 1 амино-оксо-азетидинсульфокислоты,Следуя процедуре примера 28, нозаменяя (Е)-2-амино-с 1-2-(дифенилметокси)-1,1-диметил-оксоэтоксиимино 1-4-тиазолуксусную кислоту (Е) --2-амино-с-оксо-(фенилметокси)этокси 1 имино 1-4-тиазолуксуснойкислотой, получают целевое соединение, т. пл. -170 С (разл.),П р и м е р 71. Калиевая соль3-Б(Е)7-3-(2-амино-оксозтокси)имино 1(2-амино-тиазолил)ацетиламино-оксо-азетидинсульфокислоты,Выполнение процедуры, описаннойв примере 28, при замене (Е)-2-амино-о-(дифенилметокси)-1,1-диметил-оксоэтоксиимино-тиазолуксусной кислоты (Е)-2-амино-с-(2-амино-оксоэтокси)имино 1-4-тиазолуксусной кислотой дает целевое соединение с т. пл. 205-210 С (разл.),Рассчитано, 7: С 27,80; Н 2,50;И 19,50; Я 14,80.С 1 о Н, К 11 О, БгНайдено,: С 27,72; Н 2,69;И 19,47; Б 14,95.П р и м е р 72. Калиевая сольЗЯ(Е)1-3- (2-амино-тиазолил)(оксиимино)-ацетил 1 амино 12-оксо-азетидинсульфокислоты.Раствор 0,6 г 907-ного оксибензотриазола в 100 мл диметилформамида перемешивается в течение 1 ч с10 г 4 А молекулярных сит, фильтруется, и фильтрат добавляется к раствору 0,004 моль тетрабутиламмониевойсоли (Б)-3-амино-оксо-азетидинсульфокислоты (см. пример 6 А) в диметилформамиде. Добавляется (Е)-2-амино-с-(оксиимино)-4-тиазолуксусная кислота (0,89 г) с последующимдобавлением 0,91 г дициклогексилкарбодиимида, Смесь перемешивается около 6 ч, упаривается в вакууме, остаток растворяется в 20 мл ацетонаи фильтруется. Добавление раствораперфторбутансульфоната калия вызыва 5 О 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ет осаждение целевого соединения,Хроматография на НР-смоле дает0,44 г продукта, т. пл, 240"С.П р и м е р 73, Калиевая соль3-метокси-оксо-(2-тиенилацетил)амино 1-1-аэетидинсульфокислоты,А. Тетрабутиламмониевая соль 3-амино-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты.ЗОХ смеси ацетон-вода пропускается через колонку из Дауэкс 50 УХ 2О(К -Форма) и элюируется тем же растворителем. Общий элюат упариваетсяв вакууме, давая 95 мг продукта, который лиофилизуется. Получают аморфный порошок, т. пл. 120-135 ОС,Вычислено, 7: С 33,51; Н 3,09;И 7,82; Б 17,89.Найдено, 7: С 33,46; Н 3,08;И 7,92; Б 17,64,П р и м е р 74. Калиевая сольЗЯ(Е)1 -3- 1(2-амино-тиазолил)1(карбоксиметокси)имино 1 ацетил 1 амино 1-2-оксо-азетидинсульфокислоты.Калиевая соль ЗБ(Е)-3-(2-амино-тиазолил)2-оксо- фенилметокси этоксы 1 имино 1 ацетиламино 1-2-оксо-азетидинсульфокислоты (О,1 г, см.пример 71) растворяется в смеси 5 млэтанола и 5 мл воды и гидрируетсяпри комнатной температуре в присутствии 0,2 г 107-ного палладия на древесном угле. Через 2 ч катализаторотфильтровывается, и оставшийся раствор сушится при температуре ниже 0 С,давая целевое соединение, т. пл. 235 С(разл.).П р и м е р 75. Калиевая соль3-1(Б)- (аминокарбонил)амино 1-2-тиенилацетил)амино-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты, изомеры.К раствору тетрабутиламмониевойсоли 3-амино-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты (277 мг, см, пример 46, метод 11, часть А) в 15 млсухого ацетонитрила при -20 С добавляется пиридин (71 мкл) (0,888 ммоль)и гидрохлорид (Э)-2-амино-2-тиенил-(4 Н) -оксазолина (166 мг). Смесьперемешивается в течение 1 О мин идобавляется еще одна доза пиридина(71 мкл) и оксаэолина (166 мг). Ещечерез 10 мин растворитель удаляетсяпри пониженном давлении, а остатокрастворяется в смеси вода-ацетон ипропускается через ионообменную смолу (20 мл АС 50 И-Х 2, К -форма, 200 1 400 меш) Удаление воды из фракций 2-3 дает смесь диастереомеров (248 мг).Продукт очищается, диастереомеры отделяются на Диаионе АБ НР(30 мг) и элюируются водой. Изомер А элюируется во фракциях 23-28 (30 мг), а изомер В - во фракциях 35- 45 (30 мг) (8 мл фракции). Срецние фракции (10 мг) объединяются с фракциями от других опытов, Выделяется общее количество 35 мг изомера А и 59 мг изомера В, Анализ изомера А: т, пл, 158-165 СВычислено, % С 31 051 Н 3 291 И 13,18,Найдено, 7: С 30,95; Н 2,97;Б 12,98,Анализ изомера В: т. пл 160-170 С(разл.),Вычислено, %: С 31,05; Н 3,29;И 13,18; Б 15,05.Найдено, 7: С 31,17; Й 3,09;М 13,13; Я 15,09,П р и м е р 76, Дикалиевая сольЗ-метокси-оксо-1.(фенилсульфоацетил)амино 1 -1-азетидинсульфокислоты.К перемешиваемому раствору неочищенной тетрабутиламмониевой соли 3-амина-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты (366 мг, см. пример74 А) и 38 мг буры в 35 мл сухогоацетонитрила при -10 С в атмосфереазота добавляется 0,53 мл сухого пиридина с последующим двухминутнымдобавлением раствора моноэфиратасульфофенилацетилхлорида (348 мг) в8 мл ацетонитрила. Через 20 мин растворитель удаляется в вакууме иостаток обрабатывается 35 мл 0,5 Мс рН 5,5 калийфосфатного буфера.Добавляется кислый сульфат тетрабутиламмония (383 мг) и смесь экстрагируется три раза метиленхлоридом.Метиленхлоридный слой сушится сульфатом натрия и упаривается, давая685 мг неочищенного продукта.Неочищенный продукт объединяетсяс 115 мг неочищенного продукта отдругого опыта, и объединенное вещество очищается на колонке СИЛИКАРССс использованием метиленхлорида, а затем 2,4,6,8 и 10% метанолав метиленхлориде в качестве элюента,Продукт - смесь примерно б:1 рацеми 5027 298ческих диастереомеров в форме тетрабутиламмониевой соли, превращаетсяв калиевую соль с помощью пропускания через Дауэкс 50 И-Х 2 (К -форма)Эсмолы с использованием 207 ацетонав воде в качестве растворителя, Продукт лиофилизуется, давая 171 мгмгцелевого соединения, т, пл. 205210 С (разл.).О Вычислено, 7.: С 29,51; Н 2,89;11 5,74; Б 13,10,Найдено, 3: С 29,45; Н 2,74;11 5,61; Б 12,82,15 П р и м е р 77, Дикалиевая соль3-1.(карбоксифенилацетил)амино -3-метокси-оксо"1-азетидинсульфокислоты.Калиевая соль 3-1,3-циоксо-вменил-(фенилметокси)пропил 1 амино)- -3-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты (39 мг, см, пример 51) растворяется в метаноле (5 мл). Добавляются безводный карбонат калия25 (3,9 мг)и 10%-ный палладий на угле(19 мг), и смесь гидрируется при атмосферном давлении в течение 20 мин.Катализатор удаляется фильтрованием,и фильтрат упаривается в вакууме, да.З 0 вая стекловидный остаток (34 мг),который лиофилизуется до атмосферного порошка, т. пл. 178-190 С(разл),Вычислено, %: С 35,20; Н 3,8;М 6,32; Б 7,23Найдейо, %: С 35,51; Н 2,96;И 6,29; Б 6,92.П р и м е р 78. Калиевая сольЗБ(2) -3- (2-амино-тиазолил) Ц 2-(1,1-диметоксиэтокси)-1-(метилтио)- -2-оксоэтокси 1 имино ацетил 1 амино-оксо-азетидинсульфокислоты.Выполнение процедуры примера 73и замена (2)-2-амино-а-(оксиимино)45сульфоновой кислоты (см, пример 49 А)1 мл диметилформамида охлаждается до -78 С, и 0,73 н. и-бутоксид лития 3,8 мл) в п-бутаноле добавляется при -78 С. Через 15 мин добавляют 0,5 М моноосновный калиевый фосфатный буфер, и продукт экстрагируют в дихнорметане (3 порции по 40 мл), сушат над сульфатом натрия, Фильтруют и концентрируют в вакууме. Получают 179 мг соответствующей тетрабутиламмониевой соли целевого соединения.К раствору 109 мг тетрабутиламмониевой соли в ацетоне добавляют калиевую соль перфторбутилсульфоновой кислоты (60 мл) в ацетоне. Растворитель удаляют в вакууме и добавляют этилацетат, Продукт кристаллизуит собирают и сушат. Получают 66 мг целевого соединения, т. пл. 186,5 -187,5 С (разл.).Рассчитано, 7: С 43,89; Н 4,67; И 6,85; Б 7,81.Найдено, 7: С 43,69; Н 4,73;11 6,69; Я 7,75,П р и м е р 80. Калиевая соль 3+(Е)3 -3-метокси-1(метксиимино)2- Фенилметокси)карбонил амино 1- -4-тиазолил ацетил-амино)-2-оксо- -азетидинсульфокислоты.Суспензия тетрабутиламмониевой соли 3-амино-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты пример 46, метод 11, часть А) (0,175 ммоль) и бората натрия (0,0175 ммоль) в 2 мл днохлорметана при 0 С обрабатываются 28 мкл пиридина и 0,175 ммоль (Е)-о 1; -(метоксиимино)-2- (фенилметокси) карбонил амино 1-4-тиазолилацетилхлорида, Через 1 ч смесь разбавляется дихлорметаном и резко охлаждается водой. Органический слой промывается водой, насыщенной солью, сушится и упаривается в вакууме. Остаток очищается на силикагеле Маллинкродт СИЛИКАР СС(20 г), давая 43 мг соотвеч ствующеи тетрабутиламмониевой соли целевого соединения. Тетрабутиламмониевая соль (43 г) растворяется в 0,5 мл ацетона, к ней добавляется 20 мг перфторбутансульфоната калия в 0,5 мл ацетона. После добавления 3 мл простого эфира твердое вещество собирается и сушится в вакууме, давая 28 мг целевого .соединения, т. пл. 144146 С (разл.). Рассчитано, 7: С 39,20; Н 127;11 2,70; . 11,61,С, Н ИБО .Найдено, 1: С 38,81; Н 3,88;М 1,51; Б 11,14,П р и м е р 81. Калиевая соль13+(7, -3-метокси- 11(метоксиимино)112-(Фенилметокси)карбонил 1 амино 1-4-тиазолилацетиламино 1 - 2-оксо-азетидинсульфокислоты.Следуя процедуре примера 81, нозаменяя (Е)-с(.-(метоксиимино)-2- ( фенилметокси карбониламино-тиазолилацетилхлорид (7.)-о-(метоксиимино)5 -2- 11.(фенилметокси)карбониламино- -4-тиазолилацетилхлоридом, получаютцелевое соединение, т, пл. 168-172 С(разл.).Рассчитано, Е: С 39;13; Н 3,85;20 11 1170 8 1070С, Н И 0 Б К Н Огацетон.Найдено, Ж: С 38,92; Н 3,63;18 а 5 3 2И 11,34; Я 10,80,П р и м е р 82. Калиевая соль25 3 (Н)-о( - 1.Г(4-этил,3-диоксо-пиперазинил)карбониламиноФенилацетил 1 амино)-3-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты. З 0 К перемешиваемому раствору0,69 ммоль тетрабутиламмониевой соли 3-амино-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты (пример 46, метод 11, часть А) в 30 мл сухого ацетонитрилаЬЗ 5 при -20 С в атмосфере азота добавляется 242 мкл сухого пиридина с последующим добавлением раствора 352 мг (В)-с-(4-этил-диокси-пнперазинил)карбонил аминофенилацетилхло рида в 4 мл ацетонитрила. Через 1 чдобавляется 84 мкл пиридина с последующим добавлением 117 мг названного хлорангидрида кислоты в 1 мл ацетонитрила. Реакционная смесь перемеши вается в течение 20 мин, разбавляется 24 мл 0,5 М с рН 5,5 моноосновного калийфосфатного буфера и концентрируется в вакууме для удаления ацетонитрила. Водный остаток экстрагиру ется три раза хлористым метиленом,объединенные экстракты сушатся (Иа ЯО ) и упариваются, Остается 546 мг остатка. Пропусканне остатка через силикагельную колонку с исполь зованием метиленхлорида и затем 2, 4и 6 Х метанола в метиленхлориде дает две фракции (285 и 173 мг) соответствующей тетрабутиламмониевой соли це 53 12 левого соединения, Пропускание 173 мг фракции через 4,5 г смолы До 11 ех 50- Х 2 (К ) с использованием в качестве элюента смеси ацетон - вода дает 119 мг целевого соединения, 104 мг порция этого вещества наносится на колонку из смолы НРАС в воде. Последовательное элюирование водой, 5-ти и 07-ным ацетоном в воде дает 60 мг продукта в виде смеси (приблизительно 1:1) диастереомеров. Лиофилизация 60 мг фракции дает твердое вещество, т. пл. 171-172 С (разл.)П р и м е р 83, Тетрабутиламмониевая соль И-(3-бутокси-окса- -сульфо-азетидинил)-2-Фенилацетамид.Следуя процедуре примера 80, но заменяя тетрабутиламмониевую соль 2- -оксо-И-хлор-М(фенилметокси) карбонил 1 амино"1-1-азетидинсульфокислоты тетрабутиламмониевой солью Б- -хлор-И-(2-оксо-сульфо-азетидинил)-2-фенилацетамида (см. пример 47 А приготовления соответствующей калие-вой соли), получают целевое соединение в виде масла.ЯМР-спектр (СОС 1 ); 3,62 (Б., 2 Н, С Н СН ); 4,03 (АВд, 2 Н, 7 = / циклов/с ССН ); 6,98 (з, 1 Н, БН) и 7,30 млн.долей (з, 5 Н, СН).П р и м е р 84. Калиевая соль (В)-3-метокси-оксо- Цфенилацетил) амино)-1-азетидинсульфокислоты1 М раствор комплекса диметилформамид-триоксид серы приготавливают путем медленного добавления триметилсилилхлорсульфоната к диметилформамиду при 0 С с последующим вакуумированием при 0,1 мм в течение 30 мин и при 0-25 С. 50 мг (В)-Б-(3-метокси- -оксо-азетидинил)-фенилацетамида в атмосфере аргона растворяются в 0,2 мл безводного диметилформамида и охлаждаются до 0 С. Добавляют холодный 1 М раствор смеси диметилформамид" триоксид серы (0,428 мл). Смеь перемешивается в течение 2 ч и выливается в 15 мл 0,5 гмоноосновного калиевого фосфата. Раствор экстрагируется дважды дихлорметаном (выпивается) и )добавляется 73 мг бисульфата тетрабутиламмония. Экстрагирование дихлорметаном (три 10 мл порций) дает вязкое масло после высушивания и упаривания в вакууме. Хроматография на Ма 11 пегой 1-ССсиликагеле (50:1) с использованием 22-ного метанола в ди 72981 5101520 25 3035 40 45 50 55 хлорметане в качестве элюента дает34 мг тетрабутиламмониевой соли (В)-3-метокси-оксо-(фенилацетил)амино 1-1-азетидинсульфокислоты. Ионообмен на Дауэкс 50 М-Х 2 (К , 10 экв)дает целевую калиевую соль после лиофилизации водного элюента, т. пл.130 С (разл.) Ы 1 = +52 (С = 0,5вода),ЭП р и м е р 85. Калиевая соль(В)-З-ацетиламино."3-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты,А, 3-Ацетиламино-11-карбокси-метил(пропил)-(ЗВ)-3-метокси-оксоазетидин,К раствору (6 В-цис 1-7-ацетиламино- -7-метокси-метил-оксо-тиа- -азабицикло 1.4. 2. 0 )окт-ен-карбоновой кислоты (650 кг) и бикарбоната натрия (191 мг) в воде добавляется суспензия (11 мл) никеля Ренея промьпппенного сорта (0,6 г/мл), которая предварительно была промыта до нейтральности водой, Смесь помещается в масляную баню, предварительно нагреотую до 170 С, и доводится до температуры дефлегмации за 2-3 мин. При этом температура бани поддерживается при 150-170 С. После нагревания с обратным холодильником в течение 15 мин, реакция гасится охлаждением на ледя ной бане. Катализатор удаляется фильтрованием через цеолит, и фильтрат доводится (рН 11) до рН 2 с помощью 1 н, соляной кислоты; После экстрагирования водного раствора пять раз этилацетатом объединенные экстракты сушатся сульфатом натрия, раст35 55 12729 воритель удаляется в вакууме. Получают масло (487 мг). Хроматография на силикагеле дает продукт (элюированный в хлороформ) в виде масла(381 мг).В. 3-Ацетиламино- Г 1-(ацетилокси)-2."метил(пропил)-(ЗВ)-3-метокси- -2-оксоазетидин,Указанный азитидинон (464 мг) растворяется в сухом ацетонитриле (15 мл ) 1 О и раствор продувается аргоном в течение 15 мин. Добавляется ацетат меди (359 мг), масса перемешивается в течение одной минуты для растворения соли и добавляется тетраацетат свинца,(797 мг). Пока аргон продолжает барботировать через смесь, температура реакции поднимается путем погружения колбы на масляную баню, предварительно нагретую и поддерживаемую при 55-65 С в течение 15 мин. Смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, фильтруют ее через цеолит, и фильтровальное средство тщательно промывают ацетонитрилом, 25 Растворитель удаляетс я в вакууме из объединенного фильтрата и промывных жидкостей. Остаток берется в воду и экстрагируется четыре раза этилацетатом. Объединенные экстракты сушатся сульфатом натрия, и растворитель удаляется в вакууме, Требуемый продукт получают в виде масла (382 мг).С. (В)-И-(3-Метокси-оксо-азетидинил)ацетамид. Указанное масло растворяется в смеси метанол (1 О мл):вода (1 мл), охлаждается на бане из льда с метанолом при (-10) - (-15) С. Далее до бавляется карбонат,калия (194 мг) с последующим добавлением боргидрата натрия (53 мг). После перемешивания при (-15) - (-8) С в течение 110 мин растворитель удаляется в вакууме, остаток берется в воду, и раствор доводится до рН 6 с помощью 1 н. соляной кислоты. Исчерпывающая экстракция этилацетатом, сушка сульфатом натрия и удаление растворителя в вакууме да- я ет масло (224 мг). Хроматография масла на силикагеле, элюирование смесью 5 Х метанол, 953 метиленхлорид дает масло (169 мг). Целевое соединение кристаллизуется из смеси простого эфира и пентана, давая 131 мг вещества с т. пл. 106-112 С (спекание 103,5 С). 8 56О, Калиевая соль (В)-3-ацетиламино-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты,В атмосфере аргона 50 мг (В)-3- -ацетиламино-метокси-оксо-азетидина помещается в колбу и охлаждается до О С. Затем добавляется 1 М раствор комплекса диметилформамид - трехокись серы в диметилформамиде (0,95 мл), и раствор перемешивается в течение 15 мин. Содержимое колбы выливается в 40 мл 0,5 н. К НРО ра 2 створа и экстрагируется дважды 10 мл метиленхлорида. К водному раствору добавляется тетрабутиламмонийсульфат (1,2 эквивалента). Полученная смесь зкстрагируется четырьмя 10 мл порциями метиленхлорида. Экстракты затем сушатся над сульфатом натрия и концентрируются, давая 39 мг продукта. Тетрабутиламмониевая соль превращается в целевую калиевую соль пропусканием ее через колонку из Дауэкс 50- Х 2 (К ). Концентрирование водной+фракции дает 9 мг калиевой соли со спектром ЯМР, идентичным спектру про. дукта, полученного по ЕХ 461 выделением из природных источников (пример 165). П р и м е р 87, Калиевая соль(+)-3- ацидофенилацетил) амико-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты.Вычислено, 7,: С 36,90; Н 3,26;Б 17,45; Б 7,98.Найдено, Е: С 35,14; Н 3,07111 17,24 ф Б 8,02П р и м е р 88. Калиевая соль3-.(азидофенилацетил)амино -3-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты,изомер А.Смесь 1:3 рацемических дистереомеров, полученную по примеру 88 В,оставляют стоять в дейтерированнойводе при комнатной температуре. Кристаллизуется изомер А, После охлаждения маточная жидкость удаляется,и кристаллы (28 мг) сушатся в вакууме при 40 С, т. пл. 130 С (разл.),в виде монодейтерата.Рассчитано, Х: С 34,78; Н 3,641И 16,90; 5 7,74,Найдено, Х: С 31,66; Н 3,28;16,88; Б 7,70,П р и м е р 89. Калиевая соль3+ (В ) 3-3-Б 4-этил, 3-циоксо 1272981серы, Не обязательно использоватьпредварительно полученный комплекс,так как он может быть образован наместе, например, с использованием вкачестве реагентов сульфонилтриметилсилилового сложного эфира и пиридина.Реакцию сульфирования осуществляют в присутствии органического растворителя, такого как пиридин, или в Осмеси органических растворителей,предпочтительно в смеси полярногорастворителя, такого как диметилформамид, и галоидированного углеводорода, такого как дихлорметан,15Продукт, первоначально образованный при реакции сульфирования, представляет собой соль сульфированногобета-лактама. Когда сулъфирующим комплексом является пиридин - трехокись20серы, первоначально полученным продуктом является бета-лактамсульфированная пиридиниевая соль сульфированного бета-лактама, в которой М25ион пиридиния.Эти комплексы могут превращатьсяв другие соли сульфокислот с использованием общепринятых приемов, например, с помощью ионообменных смол,кристаллизации или экстракции ионныхпар, Эти технологические приемы превращения используются и при очисткепродуктов. Особенно целесообразнопревращение пиридиновой соли в калиевую соль с использованием фосфата 35калия или этилгексаноата калия; втетрабутиламмониевую соль с использованием кислого тетрабутиламмонийсульфата; или в цвиттерион (М -водород) с использованием муравьиной кис лоты.Реакция сульфирования, с помощьюкоторой происходит присоединениесульфогруппы к атому азота бета-лактамного ядра, может проводиться на 45различных стадиях синтеза, включаяее введение до образования бета-лактамного ядра, в присутствии упомянутых растворителей, обычно при комнатной температуре. Если присутствует амино-функция, она предпочтительно проводится с ее защитой, для чегомогут использоваться защитные группы,например бензилоксикарбонильная,трет-бутилоксикарбонильная, простая 55ацильная, такая как ацетил или бензоилфенилацетил, трифенилметильнаягруппа, Можно иметь амино-функцию в форме азидной группы. Требуемаяацильная группа (В,) может затем фиксироваться с помощью обычной реакцииацилирования.Когда В представляет собой алкокси, ацилирование наилучшим образомпроводится с помощью использованияхлорангидрида кислоты или бромангидрида кислоты. Реакция с карбоновойкислотой протекает наиболее легко вприсутствии карбодиимида, такого какдициклогексиларбодиимид, и вещества,способного образовывать активныйсложный эфир на месте, такого какИ-оксибензотриазол. В тех случаях,когда ацильная группа (В,) содержитреакционноспособную функциональность(такую как амино- или карбоксильнаягруппы), необходимо сначала защититьэти функциональные группы, затемосуществить реакцию ацилированияи, наконец, снять защиту получаемогоцелевого продукта,Если В - низший алкокси, такаянизшая алкокси-группа может вводитьсякак после, так и до сульфирования сиспользованием общепринятого приемахлорирования ацилированного атомаазота в 3-положении с последующейреакцией с низшим алкоголятом.Ацильные группы в описанной реакции содержат легко удаляемые защитные группы, которые, будучи удаленыпосле реакции, дают деацилированныйпродукт (-ИН ).2Бета-лактамное кольцо может образовываться с помощью реакции циклизации; реакция сульфирования можетпроводиться перед циклизацией, атакже после нее, т.е, ацильная группа, которая функционирует в даннойреакции как защитная группа,такжеможет быть легко удалена и дает после удаления -ИН-продукт.П р и м е р 1. (Б) - И-(2-Оксо-сульфо-азетидинил)-2-фенилацетамид, калиевая соль,Метод 1.А. 1- 1(1 В)-Карбокси-метил(пропилЦ 2-оксо-(38)-фенил 1 ацетил(амино Д 1 азетидин,Никель Ренея промывается водой при декантации в течение нескольких часов до тех пор, пока рН воды (5- 6-кратный объем от объема никеля Ренея) не станет 7,6.К раствору 9,0 г пенициллина С (Ма ) в 500 мл воды добавляется 54 г-1-пиперазинил)карбонил амино Фенилацетиламина)-3-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты,К перемешиваемому раствору 3-амино-метокси-оксо-азетидинсульФокислоты в виде ее тетрабутиламмониевой соли (0,69 ммоль, смотри пример 74 А) в 30 м, сухого ацетонитриланри -20 С в атмосфере азота добавляется 242 мкл сухого пиридина с последующим добавлением раствора 352 мг(Н)-сА. - Г(4-этил,3-диоксо-пипера-.зинил)карбонил амино Фенилацетилхлорида в 4 мл ацетонитрила, Через 1 чдобавляется 84 мкл пиридина с последующим добавлением 117 мг хлорангидрида кислоты в 1 мл ацетонитрила,Реакционная масса перемешивается в. течение 20 мин, разбавляется 24 мл0,5 М моноосновного калийфосфатногобуфера с рН 5,5 и концентрируется ввакууме для удаления ацетонитрила,Водный остаток экстрагируется три раза метиленхлоридом. Объединенный метиленхлоридный экстракт сушится сульФатом натрия и упаривается до остатка (546 мг). Пропускание данного вещества через колонку из СиликаАР СС с использованием метиленхлорида, азатем 2, 4 и 67.-ного метанола в метиленхлориде дает две фракции (285 мги 173 мг) очищенного продукта в формететрабутиламмониевой соли.Пропускание 173 мг порции через4,5 г.Дауэкс 50-Х 2 (К )-смолы с использованием данного материала наносится на колонку из НР 20-АО-смолы вводе. Последовательное элюированиеводой, 5-ти и 1 ОЕ-ным ацетоном в водедает 60 мг продукта в виде смеси(приблизительно 1:1) дистереомеров и21 мг продукта в виде смеси (приблизительно 9:1) диастереомеров. Лиофилизация 60 мг Фракции дает целевоеосоединение, т. пл. 171-172 С (разл.).Вычислено, 7: С 41,23; Н 4,37;И 2,65; Я 5,78Найдейо, Е: С 41,39; Н 4,12;Б 12,58; Я 5,63.Лиофилизация 21 мг фракции даетцелевое соединение с т, пл. 171"172.С72981 10 5 35 40 45 Обработка 285 мг Фракции тетрабутиламмониевой соли смолой Дауэкс 50- Х 2 (К ) дает 145 мг калиевой соли, которая объединяется с остальными 15 мг упомянутой 119 мг порции калиевой соли, полученной с использованием смолы Дауэкс. Пропускание данного материала через НР 20-АС, как уже описано, дает дополнительно 31 мг продукта в виде смеси (приблизительно 1:1) дистереомеров и дополнительные 42 мг продукта в виде смеси (приблизительно 9:1) диастереомеров, Общее количество смеси диастереомеров (1:1) составляет 91 мг, а общее количество смеси (9;1) диастереомеров составляет 63 мг.П р и м е р 90. Калиевая соль 13 Б(2) -3-1(метоксиимино)1 2-.(Фенилметокси)карбонил амино-тиазолил ацетил амино) -2-оксо-аэетидинсульфокислоты. К раствору тетрабутиламмониевой соли (Я)-3-амино-оксо-аэгтидинсульфокислоты (0,170 ммоль, см. пример 6 А) и бората натрия 0,170 ммольов 2 мл метиленхлорида при 0 С добавляется пиридин (64 мкл) и (7,)-о(-(метоксиимино)-2- 11(фенилметокси)карбониламино 1-4-тиаэолацетилхлорид(0,51 ммоль). Через 40 мин реакционная смесь раэбавляется метиленхлоридом и водой с последующим добавлением О, М тетрабутиламмонийсульфата,буферированного до рН (5,1 мл). Органический слой отделяется и промывается водой, доводится до рН 2,промывается водой, доводится до рН 7,затем промывается водой, насыщеннойхлористым натрием, сушится над сульфатом натрия, Фильтруется и концентрируется в вакууме. Остаток очищается на СиликАР СС-силикагеле (1 О г),и продукт элюируется смесью 107-ныйметанол - метиленхлорид,Тетрабутиламмониевая соль послерастворения в смеси ацетон - водапропускается через ноно+обменную смолу (8 мл, АС 50 Ч-Х 2, К "форма 100200 меш). Удаление воды в вакууме иэфракций 1-2 дает 40 мг целевого соединения. т. пл. 72-174 С (разл.)Вычислено, 7.: С 37,84; Н 3,33;М 12,99; Б 11,87,Найдено, 7: С 3,95; Н 3,30;Б 12,73; Б 11,53, 59 1272981(350 мг, см. пример 4) в метиленхлориде (3 мл) добавляется к суспензиибората натрия (1,27 г) в 5,257-номрастворе гипохлорита натрия (4,72 мл)и воды (20 мл) при 0 С. Через 1 ч додобавляется 0,5 М моноосновный фосфат калия (25 мл), и смесь экстрагируется три раза метиленхлоридом(50 мл порциями). Органические экстракты сушатся над сульфатом натрия,фильтруются и концентрируются в вакууме, давая 344 мг целевого соединения. В. Тетрабутиламмониевая соль (+)- -3-бутокси-оксо-(фенилацетил) амино-азетидинсульфокислоты.Раствор тетрабутиламмониевой соли 3-Цхлор(фенилметокси)карбонил 1 амино - -1-азетидинсульфокислоты (344 мг) в диметилформамиде (5 мл) добавляется к 0,73 н, н -бутилату лития в н -бутаноле (6 мл) и диметилформампде (1 мл) при -78 С в инертной атмосфере. Через 1 О мин смесь разбавляется 0,5 М раствором моноосновного фосфата калия (175 мл). После экстрагирования три раза метиленхлоридом органический экстракт сушится над сульфатом натрия, фильтруется, и растворитель удаляется в вакууме. Остаток очищается на СИЛИКАР СС-силикагеле (80 г), и целевое соединение (130 мг) элюируется 4-8 Х-ным метанолом в метиленхлориде.С. Калиевая соль (+)-3-бутокси--оксо-(фенилацетил 7 амино 1-1-азетидинсульфокислоты,Тетрабутиламмониевая соль (+)-3- -бутокси-оксо-(фенилацетил)амино 1-1-азетидинсульфокислоты (43 мг) растворяется в водноацетоновой смеси (9:1) и наносится на катионообменную колонку (Дауэкс А 0 МР 50 Ч-Х 2, 100- 200 меш, 5 г, Ко-форма). Продукт элюируется водой, и элюат концентрируется в вакууме, давая 20 мг целевого соединения. т, пл. 122-125 ОС,60Вычислено, 7: С 44,66; Н 4,96;Б 6,95; Б 794.С, Н И О ГК /2 Н,О15 1 1 О 2Найдено, 7: С 44,77; Н 4,76;И 6,76; Б 7,75.П р и м е р 92. Калиевая соль(+)-3-этокси-оксо-3-(фенилацетил)амино)-1-азетидинсульфокислоты,Тетрабутиламмониевая соль 3-хлор1 О (фенилацетил)амино)-2-оксо-азетидинсульфокислоты (200 мг, см. пример 92 А) в диметилформамиде (4 мл)добавляется к 0,5 н, этилату литияв этаноле (12,20 мл) при -78 С винертной атмосфере. Через 10 минсмесь разбавляется 0,5 М растворомодноосновного фосфата калия (15 мл).После экстрагирования три раза метиленхлоридом органический слой сушится над сульфатом натрия, фильтруется, и растворитель удаляется в вакууме. Остаток очищается на СИЛИСАРСС-силикагеле (20 г), и тетрабутиламмониевая соль продукта (40 мг) элю 25 ируется 2 Х-ным метанолом в метиленхлориде.Тетрабутиламмониевая соль растворяется в .водно-ацетоновой смеси (9:1)и помещается на катионообменную ко 30 лонку (Дауэкс АКР 50 УХ, 1 00200 меш., 5 г, К -Форма). Продуктэлюируется водой. Элюат концентрируется в вакууме, давая 25 мг целевогосоединения, т, пл. 94-96 С,Вычислено 7: С 42,62; Н 4,10;Б 7,65; Б 8,74,Найдено, 7: С 40,36; Н 3,66;И 6,77; Б 8,44,П р и м е р 93. Калиевая соль 13+(2) 1-3- ГИ 2-амино-тиазолнл) (метоксиимино)ацетил)амино)-3-метокси- -2-оксо-азетидинсульфокислоты.Тетрабутиламмониевая соль Замино-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты (см. пример 46 метод 11, часть А) растворяется в ацетонитриле (20 мп) и пиридине (1 мл) и добавляется к энергично перемешиваемой суспензии (2)-о-(метоксиимино)-2-амино- -4-тиаэолацетилхлорида в ацетонитриле (20 мл), охлажденной до 0-5 С. После перемешивания холодной смеси в течение 1 ч смесь разбавляется 0,5 М раствором одноосновного фосфата калия (100 мл)(рН смеси 4,8), и растворитель удаляется в вакууме. Смесьберется в минимальное количество воды, содержащей наибольшое количествоацетона. Хроматография на ионообменной смоле (АО 50 М-Х 2, 100-200 меш,К -форма, 200 мл) дает сырой продуктв виде калиевой соли после элюирования водой, Дальнейшая очистка наНР-смоле (200 мл) с использованием воды в качестве элюента дает59 мг продукта в виде порошка послерастирения со смесью ацетонитрилпростой эфир, а затем дважды простымэфиром. Продукт представляет собойаморфный порошок, который медленноплавится и разлагается при температуре выше 150 С.Вычислено, %: С 28,77; Н 2,90;11 16,78; Б 15,36; К 9,37,Найдено, 7: С 27,77; Н 2,82;Б 15,87; Б 13,63; К 10,11,П р и м е р 94, Калиевая соль1 ЗВ(В ) и ЗБ(Б ) -3- 11(аминокарбо-нил)амино 3 фенилацетил амико-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты.А, Внутренняя соль (+)-3-аминофенилацетил)амино 1-3-метокси"оксо-азетидинсульфокислоты.Калиевая соль (+)-3- Иазидофенилацетил)амино-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты (209 мг, см,пример 88) растворяется в 60 мл сухого метанола. Добавляются безводнаятрифторуксусная кислота (0,6 мл) и107-ный палладий на угле (105 мг)и смесь гидрируется в течение 1 чКатализатор удаляется фильтрованием,и фильтрат упаривается в вакууме,давая 21 мг неочищенного продукта.В. Калиевая соль СЗВ(В ") и ЗБ(Б")3-3-Я(аминокарбонил)амино 1 фенилацетил амино -3-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты.Калиевая соль (+)-3- (аминофенилацетил.)амино 1-3-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты (271 мг) растворяется в 6,5 мл воды. Добавляется цианат калия (87 мг), и смесь перемешивается при комнатной температуре втечение 3 ч. Раствор концентрируетсяв вакууме до 2 мл и хроматографируется на 100 мл колонке НРЛО сиспользованием воды в качестве элюента. После лиофилизации выделяетсяизомер А (29 мг), т. пл. 160 фС разл,Вычислено,Ж: С 36,44; Н 3,99;Б 13,07; Б 7,48.50 буфера, Водный слой промывается метиленхлоридом, и объединенный метиленхлоридный экстракт промывается водой, сушится сульфатом натрия и упаривается до остатка (508 мг), Остаток хроматографируется на 50 г СИЛИСАР ССс использованием метиленхлорида, а затем 2 и 4 Х-ного ме-. танола в метиленхлориде. Получают Найдено, 1: С 36,35; Н 3,79;И 12,81; Б 7,32.П р и м е р 95, Калиевая соль(ЗВ(8 ) и ЗБ(В )-3- Я(аминокарбонил,аминофенилацетил)амино)-З-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты.Наряду с калиевой солью ЗВ(В )и ЗБ( Б")7-3-(аминокарбонил) амино10 фенилацетиламино-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты, полученнойв примере 95, получают 21 мг калиевой соли (ЗВ(Б") и ЗБ(В") -3-Ц(аминокарбонил)аминофенилацетиламино-3-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты в виде лиофилизата, т. пл.160 С (разл.).Вычислено, Е: С 35,69; Н 4,14;1 12,81; Б 7,3320 сесквигидрат СИ 0 БКНаидено, /. С 35,98, Н 3,87;12,50; Б 7,32П р и м е р 96. Калиевая сольГЗ+(Б" Д.-З-метокси-З- Я(2-оксо- 25 (фенилметилен)амино -1-имидазолидинилкарбониламино 1-2-тиенилацетил )амино 1-2-оксо-азетидинсульфокислоты.К перемешиваемому раствору тетрабутиламмониевой соли 3-амино-метокси-оксо-азетидинсульфокислоты(306 мг неочищенного вещества, содержащего предположительно 274 мг органического вещества, полученного, какописано в примере 74) в 20 мл сухого 35оацетонитрила при -20 С в атмосфереазота добавляется 0,30 мл сухого пиридина с последующим добавлением484 мг (Б)-Е(2-оксо-фенилметилен) 40амино-имидазолидинилкарбонил 1 амино-тиенилацетилхлорида, частичнорастворенного и суспендированного в10 мл сухого ацетонитрила. Реакционную массу перемешивают и оставляютстоять до достижения ею температуры 45 о0 С в течение 1 ч.Реакционная смесь разбавляетсябольшим объемом метиленхлорида, азатем обрабатывается 22 мл 0,5 М срН 5,5 одноосновного калийфосфатного63 251 мг тетрабутиламмониевой соли целевого соединения,К данной соли (251 мг) в ацетонедобавляется раствор 107 мг калиевойсоли перфторбутансульфокислотй в нескольких миллилитрах ацетона. Добавляется этилацетат, осадок промывается три раза этилацетатом с центрифугированием, сушится в вакууме при40 С/1 мм в течение 2 ч, давая 95 мгтребуемой калиевой соли в виде смеси(+цис)-4-метил-оксо- Ц(фенилметокси)карбонил 1 амино 1-1-азетидинсульфокислоты.А, М-Бензилокси-трет.-бок-аллотреонинамид. Термин "бок" используется для обозначения бутоксикарбонила.Раствор 6,9 г д,1-трет-бок-аллотреонина и свободного амина, полученного из 5,3 г 0-бензилгидроксиламинххНС 1 приблизительно 0,033 моль, освобождение с использованием смесиэтилацетат - бикарбонат натрия , в80 мл тетрагидрофурана обрабатывается 4,82 г И-оксибенэотриазола и6,5 г дициклогексилкарбодиимида в20 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение примерно 16 чпри комнатной температуре суспензияфильтруется, концентрируется в вакууме и хроматографируется на 400 млколонке силикагеля. Элюирование5-100 -ным этилацетатом в хлороформе дает 6,8 г целевого соединенияв виде фракций (по 20 мл каждая)7"22,В. (+цис)-И-Бензилокси-трет-бутоксикарбониламино-метилазетидинон.Раствор 6,8 г Б-бенэилокси-треток-аллотреонинамида в 200 мл тет- .рагидрофурана перемешивается примерно 16 ч с 5,24 г трифенилфосфинаи 3,2 мл диэтилазодикарбоксилата,Растворители упариваются в вакууме,и остаток хроматографируется на500 мл колонке силикагеля. Элюирование метиленхлоридом с последующейкристаллизацией из простого эфира дает в целом 2,65 г азетидинона. Рех 272981 64роматография маточной жидкости исмешанных фракций дает дополнительно0,6 г продукта. Кристаллизация порции дважды из простого эфира (-20 С)дает аналитическую пробу целевогосоединения с т. пл. 140-142 С.С. (+цис)-3-трет-Бутоксикарбониламино-оксо-метилазетидинон,Раствор 3,2 г цис-И-бензилокси-трет-бутоксикарбониламино-метилазетидинона в 200 мл 957-ного этанола перемешивается в атмосфере водорода с 0,7 г 102-ного палладия наугле. Через 40 мин суспензия фильт 15 руется (потребление 249 мл) и фильтрат упаривается и растирается с эфиром, давая в виде двух съемов 2,05 гтвердого вещества, т. пл, 134-136 С,Р. (+цис)-3-трет-Бутоксикарбонил 20 амино-метилазетидинон,Раствор 2,05 г цис-трет-бутилоксикарбониламино-окси-метилазетидинона в 60 мл метанола суммарно обрабатывается 90 мл 4,5 М ацетата ам 5 мония (40, 20 и 30 мл порции) и 45 мл1,5 М трихлорида титана (20, 1 О и15 мл порции), Второе и третье добавления осуществляются через 15 и 20 минсоответственно. Через 135 мин растворразбавляется равным объемом 87-ногохлорида натрия и экстрагируется тремя 300 мл порциями этилацетата. Объединенный органический слой промывается смесью 57-ного бикарбоната натрия и насыщенной соли (по 100 мл),35сушится и упаривается. Растирание сэфиром дает двумя порциями 1,65 гтвердого вещества. Порция первого сбосбора перекристаллизовывается из простого эфира, давая аналитическую пробу. т. пл. 176-178,5 С.Е. (+цис)-3-Бензилоксикарбониламино-метилазетидинон.Раствор ,55 г цис-трет-бутокси.карбониламино-метилазетидинона в4 мл метиленхлорида и анизола, взятых раздельно, охлаждают до 0,5 С идобавляют 50 мп холодной трифторуксусной кислоты. Через 90 мин растворите 50 ли упариваются в вакууме (бензол добавляется и упаривается три раза),Остаток растворяется в 25 мл ацетона,начальный рН (2,5) доводится до 7 спомощью 5 Х-ного бикарбоната натрияи добавляется 2 мл бенэилхлорформата.Раствор оставляется на 4 ч при 0 Си рН 7, ацетон удаляется в вакууме, давая суспенэию, которая фильтрует 1272981 ббся. Фильтрат насыщается солью и экстрагируется метиленхлоридом, Твердое вещество растворяется в метиленхлориде и сушится. Органические слои объединяются, концентрируются, и остаток хроматографируется на 200 мл силикагельной колонке Элюирование смесью в соотношении 3."1 хлороформа и этилацетата дает 850 мг целевого соединения в виде фракций (по 100 мл каждая) 4-11, Кристаллизация небольшой пробы из простого эфира дает аналитическую пробу, т. пл. 165- 166 С.Р, (+цис ) -4-Метил-оксо- Ц фенилметокси)карбонил 1 амино)-1-азетидинсульфокислота, калиевая солне К суспензии цис-бензилоксикарбо"ниламино-метилазетидинона (075 г)в 7 мл диметилформамида (высушенный.;после просеивания через сито 4 А, ак,тивированный при 320 С в течение15 ч в потоке аргона) и метиленхлорида (высушенный основанием А 1 0 ),взятых раздельно, добавляется 1,66 гкомплекса пиридин-триоксида-серы.После 3 ч перемешивания при комнатной температуре в атмосфере азотадобавляется дополнительное количество (1,66 г) комплекса триоксида пиридин-сера. Реакционная смесь затемперемешивается при комнатной температуре в течение около 16 ч. Диметилформаяид удаляется в вакууме, давая4,6 г остатка, который растворяетсяв 300 мл 0,5 М раствора моноосновного фосфата калия (40 С в течение 1015 мин)Раствор охлаждается, пропускается через колонку со смолойНР(3 х 60 см) с 400 мл 0,5 М моноосновного Фосфата калия и 1 л дистиллированной воды при соотношении14:1 смеси вода - ацетон давая280 мг продукта в виде Фракций 13 и26 (по 100 мл каждая). Кристаллизация из смеси МеОН - петролейный эфирдает 7575 мг аналитической пробы.Т, пл. 214-215 С (разл.).Вычислено, %: С 40,90; Н 3,72;Л 7,95; Б 9,10; К 11,10,Найдено, 7.: С 40,43; Н 3,60;И 7,89;.Б. 8,69", К 10,82,П р ч м е р 98. Калиевая соль(3 Б-транс)-4-метил-а-акса- 11(фенилметокси)карбониламино 1 -1-аэетидинсульфокислоты,г Следуя процедуре примера 98, нозаменяя Й, 1-трет-бок-аллотреонин-трет-бок-треонином, получают целевое соединение, т, пл. 133-135 С,Вычислено, 7: С 40,90; Н 3,72;14 7,95; Б 9,10; К 11,10,Найдено, Е: С 40,72; Н 3,60;И 7,99; Б 8,80; К 10,82Л р и м е р 99, Калиевая соль(352,4 мг, см, пример 99) растворяется в 20 мл дистиллированной водыи обрабатывается 373,5 мг (1 ммоль)кислого тетрабутилсульфата аммония.После перемешивания при комнатнойтемпературе в течение 10 мин растворэкстрагируется три раза 10 мл порциями метиленхлорида после насыщенияхлористого натрия. Метиленхлоридныйслой сушится над сульфатом натрия иЗО упаривается в вакууме, давая 536 мгтетрабутиламмониевой соли, котораягидрируется с использованием 270 мг107.-ного палладия на активированномугле в 25 мл диметилформамида. Смесь35 фильтруется через цеолит,и промывается дважды 2,5 мл порциями диметилформамида, давая целевое соединение в растворе,40 В. Калиевая соль (ЗБ-транс)-4-метил-оксо-.(Фенилацетил)амино 1-1-азетидинсульфокислоты,Неочищенная тетрабутиламмониеваясоль (ЗБ)-3-амино-метил-оксо-азетидинсульфокислоты из части А(объединенный Фильтрат и промывныеводы) обрабатывается при 0 С 206 мгдициклогексилкарбодиимида, 153 мгИ-оксибензотриазола и 138 мг фенилуксусной кислоты. Реакционная смесьперемешивается при 0 С в течение 1.ч,а затем при комнатной темпераагуре втечение 2 ч. Получающийся в результате осадок отфильтровывается, фильтратупаривается в вакууме, остаток растворяется в 1 О мл ацетона и фильтруется. Фильтрат обрабатывается 25 млацетона, насыщенного иодом калия,272981 68 35 40 45 50 55 671а затем 200 мл простого эфира. Полу"чающееся в результате твердое вещество (752,7 мг) представляет собойсмесь калиевой и тетрабутиламмониевой солей целевого соединения; Твердое вещество растворяется в 50 мл0,5 М моноосновного фосфата калия инаносится на НР-колонку, Элюирование водой, а затем смесью вода -ацетон дает несколько фракций, которые объединяются и упариваются, давая очищенную тетрабутиламмониевуюсоль. Водный раствор данного материала пропускается через Дауэкс 50 Ч-Х 2(К -форма), давая целевую калиевуюсоль (121,4 мг). Растирание со смесью ацетон - гексан дает 104,6 мг целевого соединения, т, пл. 211-213 СВычислено, Е: С 41,72; Н 4,09;И 8,11; Б 9,28; К 11,32,полугидратНайдено, l: С 41,70; Н 4,01;М 8,07; Б 9,01 К 11,02,П р и м е р 100. Калиевая соль(цис)-4-метилоксо-(фенилацетил)амино 1-1-азетидинсульфокислоты. Приготавливается раствор 320 мг калиевой соли (+)-цис-метил-оксо- Г 1(фенилметокси)карбонил 7 амино 7- -1-азетидинсульфокислоты (см. пример 98) в 20 мл воды, содержащей 483 мг кислого тетрабутиламмонийсульфата, и доводится до рН 5,5. Экстрагирование шестью 25 мл порциями метиленхлорида дает 517,3 мг масла. Раствор данного вещества в 15 мл диметилформамида перемешивается с 400 мг 107-ного палладия на древесном угле в атмосфере водорода в течение 90 мин. Катализатор отфильтровьвается и фильтрат перемешивается с 150 мг фенилуксусной кислоты, 169 мг Б-оксибенэотриазола и 247 мг дициклогексилкарбодиимида в течение 7,5 ч. Растворитель удаляется в вакууме, и остаток растворяется в 20 мл ацетона и фильтруется. Фильтрат обрабатывается 25 мл 0,044 М йодида калия в ацетоне. Разбавление равным объемом простого эфира дает твердое вещество (330 мг), которое наносится на 50 мл НР-колонку в 20 мл 0,05 М одноосновного фосфата калия. Элюирование 200 мп воды, а затем смесью 1:9 ацетон-вода дает Нуйоп-положительный материал во фракциях (50 мп) 6-10. Упаривание О 15 20 25 30 фракций 7-9 дает 81 мг твердого вещества. Перекристаллизация из смесиацетонитрил-вода дает 46 мг целевого соединения, которое разлагаетсяпри температуре больше 205 С. Второйсбор (6 мг) получается иэ фильтрата,Дополнительные 5 мг получаются изфракций 6 и 10 с помошью упариванияи перекристаллизации.Вычислено, 7: С 42,84; Н 3,89;И 8,33; Б 9,53; К 11,62,С, НИО БКНайдейо, 1: С 42,75; Н 3,82;Б 8,32; Б 9,26; К 11,63,П р и м е р 1 О 1. Калиевая соль1.3 Б(Е),4 77-3-11.(2-амино-тиазолил)(метоксиимино)ацетил 1 амино 1-4-метил-оксо-азетидинсульфокислоты.А. Тетрабутиламмониевая соль (ЗБ-транс)-4-метил-оксо- Я(фенилметокси)карбонил 1 амино 1-1-азетидинсульфокислоты.Калиевая соль (ЗБ-транс)-4-метил-оксо(фенилметокси)карбонил 7амино-азетидинсульфокислоты(352,4 мг, см. пример 99) растворяется в 20 ыл воды, и добавляется кислый сульфат тетрабутиламмония(373,5 мг). Водный раствор экстрагируется три раза метиленхлоридом, иобъединенные экстракты сушатся надсульфатом натрия. После удаления растворителя получают 534,6 мг целевого соединения.В, Калиевая соль ЗБ о Р), 4 Я.-3-И 2-амино-тиазолил)(метоксиимино)ацетил 7 амино 7-4-метил-оксо-азетидинсульфокислоты. Раствор 534,6 мг тетрабутиламмониевой соли (ЗБ-транс)-4-метил-оксофенилметокси)карбонил 1 амино 3- -1-азетидинсульфокислоты в 20 мл диметилформамида гидрируется с 220 мг 107-ного палладия на активированном угле при атмосферном давлении в течение 2,75 ч; поглощение водорода составляет 26,3 мл. Смесь фильтруется и промывается дважды 2,5 мл диметилформамида, Фильтрат и промьвные воды (всего приблизительно 25 мл) перемешиваются в атмосфере азота с 161 мг (Е)-сС-(метоксиимино)-2-амино-тиазолуксусной кислоты, 136 мг Б-оксибензотриазола и 164,8 мг дициклогексилкарбодиимида, Смесь перемешивается в атмосфере азота примерно 16 ч.Диметилформамид удаляется в вакууме,и камедеобразный остаток растворяется в ацетоне и фильтруется для удаления мочевины. К фильтрату добавляется раствор, содержащий 272 мг(0,8 ммоль) калиевой соли перфторбутансульфокислоты в 0,8 мл ацетона.Суспензия разбавляется равным объемом простого эфира и Фильтруется,давая 325,5 мг неочищенного продукта, который очищается с помощью хроматографии на 75 мл НРАО. Элюирование 400 мл воды и 400 мл смеси(9:1) вода - ацетон 50 мл Фракциямидает 335 мг во Фракциях 3-10. Послерастирания со смесью ацетон - гексаниз фракций 3-5 получают 97,3 мг аналитического образца, Аналогичноерастирание фракций 6-10 дает дополнительно 90,4 мг продукта в видетвердого вещества.Вычислено, %:.С 29,92; Н 3,01;И 17,45 Б 15,97 К 974,Найдено, %: С 30,32; Н 3,49М 15,82; Б 13,95; К 10,45,ЯИР-спектр (В ): 1,57 (ЗН д.,т = 7); 3,97 (ЗН, з); 4,30 (1 Н, дублет квартета, Т = 7,3), 4,70 (1 Н,д , Х = 7); 6,95 млн.долеи (1 Н, в ) 10 30 П р и м е р 102, Ликалиевая соль ЗБ-МЬ), 4 13 Д- (2-амино-тиазолил)(1-карбокси-метилэтокси)имино 1 ацетиламино 1-4-метил-оксо- -1-азетидинсульфокислоты. 35А. И-Бензилокси-трет-бок-треонинамид,Раствор 8,76 г трет-бок-треонинаи свободного амина из 6,4 г гидрохлорида 0-бензилоксиамина (высвобождение смесью этилацетат-бикарбонатнатрия) в 100 мл тетрагидрофуранаобрабатывается 6,12 г И-оксибензотриазола и 8,24 г дициклогексилкарбодиимида в 20 мл тетрагидрофурана.Смесь перемешивается в атмосфере азота в течение 26 ч, фильтруется иупаривается в вакууме. Остаток хроматографируется на 300-граммовой силисиликагельной колонке (элюированиехлороформом и смесью хлороформ -этилацегат 3:1), давая 7,2 г соединения. Кристаллизация из смеси простого эфира и гексана дает 4,18 гцелевого соединения, 55В. (ЗБ-транс)-И-Бензилокси"3-трет-бутоксикарбониламино-метилазетидинон.Раствор 12,67 г амида Б-бензилокси-трет-бок-треонина, 11,5 г трифенилфосфина и 6,23 мл диэтилазодикарбоксилата в 380 мл тетрагидрофуранаперемешивается в атмосфере азотапримерно 16 ч. Раствор упариваетсяи хроматографируется на 900-граммовой колонке из силикагеля, Элюирование смесью хлороформа и этилацетата(3:1) дает 3,69 г соединения, которое кристаллизуется из смеси простого эфира и гексана, давая 9,18 гцелевого соединения,С. (ЗБ-транс)-3-трет-Бутоксикарбониламино-окси-метилазетидинон.Раствор 9,18 г (ЗБ-транс)-И-бензилокси-трет-бутоксикарбониламино-метилазетидинона в 300 мл 95%-ного этанола перемешивается в атмосфере водорода с 1,85 г 10%-ного палладия на активированном угле. Через141 мин суспензия Фильтруется и упаривается в:вакууме, Остаток перекристаллизуется из смеси простой эфиргексан, давая 5,12 г целевого соединенияБ, (ЗБ-транс)-3-трет-Бутоксикарбониламино-метилазетидинон.Раствор 4,98 г (ЗБ-транс)-3-трет"-бутоксикарбониламино-окси-метилазетидинона в 200 мл метанола обрабатывается 132 мл 4,5 М ацетатааммония, а затем 66 мл 1,5 М треххлористого титана и перемешиваетсяв течение 4,5 ч, Водный растворразбавляется равным объемом 8%-ногохлористого натрия и экстрагируетсяэтилацетатом, давая 3,48 г неочищенного продукта. Перекристаллизацияиз смеси простой эфир-гексан дает3,3 г целевого соединения.Е. (ЗБ-транс)-3-Бензилоксикарбониламино-метилазетидинон,Раствор 3,3 г (ЗБ-транс)-3-трет-бутоксикарбониламино-метилаэетидинона в 10 мл каждого из дихлорметана и анизола охлаждается до 0 С и добавляется 112 мл трифторуксусной кислоты. Раствор перемешивается в течение 90 мин и упаривается в вакууме (добавляется бензол и упариваегся три раза). Остаток растворяется в 70 мл ацетона, и раствор доводится до рН 75%-ным раствором бикарбоната натрия. Добавляется всего 5,33 г бензилхлорформата на протяжении 1 ч при рН 6,5-7,5. Смесь перемешивается 30 мин при рН 7, разбавляется 100 мл(4:1) дает 2,19 г соединения. Кристаллизация из смеси эфира и гексанадает 1,125 г целевого соединения.Р, Тетрабутиламмониевая соль (ЗБ-транс)-4-метил-оксо-фенилметокси карбонил 1 амино -1-азетидинсуль.фокислоты.Раствор 600 мг (ЗБ-транс)-3-бензилоксикарбониламино-метилазетидинона в 2 мл диметилформамида охлаждается до 0 С и добавляется 4 мл0,8 М трехокиси серы в диметилформамиде. Раствор перемешивается при ккомнатной температуре азота в течение 1 ч и выливается в 80 мл холодного 0,5 М одноосновного фосфата калия (доведенного до рН 5,5), Растворэкстрагируется тремя 50 мл порциямиметиленхлорида и добавляется 868 мгбисульфата тетрабутиламмония. Голученный раствор экстрагируется четырьмя 75 мл порциями метиленхлорида,Объединенный органический слой промывается 87-ным водным хлористым натрием, сушится и упаривается в вакууме, давая 1,54 г целевого соединения,С. Калиевая соль ЗБ-Зд(Е), 48.-3- (2-амино-тиазолил)-(1-дифенилметоксикарбонил-метилэтокси)имино 1-ацетил-амино 1-4-метил-оксо-азетидинсульфокислоты,Раствор 1,54 г тетрабутиламмониевой соли (ЗБ-транс)-4-метил-оксо- 11(фенилметокси)карбониламино 1-1-азетидинсульфокислоты в 45 мл диметилформамида перемешивается в атмосфере водорода с 800 мг 10%-ного пал.ладия на древесном угле в течение2 ч. Катализатор отфильтровывается,и фильтрат перемешивается около 16 чс 1,24 г (Е)-2-амино-о 1-(1-дифенилметоксикарбонил-метилэтокси)имино-4-тиазолуксусной кислоты, 0,4 гБ-оксибенэотриазола и 580 мг дициклогексилкарбодиимида. Суспензия упаривается в вакууме, и остаток растирается с 20 мп ацетона и фильтруется, Фильтрат (плюс 2 мл промывныхвод) обрабатывается 868 мг перфторбутансульфоната калия в 3 мл ацетона,Разбавление 75 мл эфира дает твердое-15 С. Хроматография на 300 мл нР АО-колонке дает 694 мл целевого соевещество, которое отделяется декантацией маточной жидкости, растиранием с эфиром, и фильтрованием, давая0,91 г целевого соединения. Маточнаяжидкость разбавляется дополнительно100 мл эфира, давая второй сбор -0,45 г целевого соединения.Н, Дикалиевая соль ЗБК(Е),47-3- (2-амино-тиаэолил)(1-карбокси-метилэтокси)имино 1-ацетиламино-метил-оксо-азетидинсульфокислоты.Суспензия 140 мг калиевой солиЗБ-ЗсС(Е), 4 Р )-3- (2-амико-тиазолил)(1-дифенилметоксикарбонил-метилэтокси)имидоацетил 1 амино 1-4-метил-оксоазетидинсульфокислоты(первого сбора) в 0,5 мл анизола перемешивается при -12 С в атмосфере,азота. Далее добавляется 2,5 мл холодной (-10 С) трифторуксусной кислоты. Через 10 мин добавляется 10 млэфира и 5 мл гексана, и полученнаясуспензия перемешивается в течениео5 мин при -12 С, затем подогреватьсядо комнатной температуры. Твердоевещество отделяется центрифугированием и промывается дважды простым эфиром. Раствор данного твердого вещества в 5 мл холодной воды немедленнодоводится до рН 5,5 с помощью 0,4 н.гидроокиси калия, а затем наноситсяна 80 мл НРАС-колонку. Элюирование водой дает 72 мг целевого соединения во фракциях (10 мл) 7-11 послеупаривания добавляется ацетонитрили упаривается три раза) и растиранияс простым эфиром, т, пл, примерно250 С (разл.),Вычислено, 7.: С 30,51; Н 2,95;Ц 13 ф 69 Б 12 з 53; К 15,28СЗ Н 5 ИОВБаКдНайдено, 7: С 29,63; Н 3,20;1 12,96; Б 11,94; К 12,78ЯМР-спектр (Эо); 1,46 (з, ЬН)11,58 (1 Н, Д, з = 7); 4,28 (1 Н, дублет квартета, з = 7, 2,5); 4,67 (1 Н,й, з = 2); 6,95 млн,долей (з, 1 Н).Остальные 1,22 г калиевой солиЗБ-Зд.(Е), 4 фЯ-(2-амино-тиазолил)(1-дифенилметоксикарбонил-метилэтокси)амино 1-ацетил амино-ме-тил-оксо-азетидинсульфокислоты105. (Н)-о-(4-Этил,3-диоксо- -1-пипераэинил)-карбониламино-оксибензолуксусная кислота 107. (В)-о-(4-Этил,3-диоксо-пиперазинил)-карбониламино 1-1,4-циклогексадиенуксусная кислота 108. (В) Ц 2,3-Диоксо-(фенилметилен)амино 1-1-пиперазинилкарбонил 1-амино)4-оксибензолуксусная кислота 109. (Е)-2-Амино-Ы-метилэтокси имино-тиазолуксусная кислота 110. (Е)-2-Амино-с-(феноксиимино)- -4-тиазолуксуснаякислота 111. (В)-о 1- (3-(4-Оксифенил) метиленамино-оксо-имидазолидинил карбонил аминобензолуксусная кислота 73динения во фрациях (60 мл) 6-9 послеобработки, как описано вьппе. П р и м е р ы 103-132. Выполнение процедуры примера 11 при заменеКолонка 1104, 2-Амино.ъ(-2-(1,1-диметилокси)-1-метил-оксоэтоксиимино- -4-тиазолуксусная кислота 106, (.1)-/ (4-Этил,3-диоксо-пиперазинил)-карбониламина-фурануксусная кислота 127298 74(ЗБ)-2-оксо-.(2-оксо-фенил - 1-имидазолидинил)карбониламино 1 фенилацетил 1 амино 1-1-азетидинсульфокислота, калиевая соль, т, пл, 217222 С (разл.).Рассчитано,: С 44,91; Н 4,31;И 12,47; Б 5,7Найдено,: С 45,06; Н 3,92;И 12,69; Б 5,4,СЗБ(Н") -2-оксо- Щ 2-оксо-(фенилметил)-1-имидазолидинилкарбонил 1 аминофенилацетиламино -1 5 1272 (90 мл) никеля Ренея. Колба, снабженная обратным холодильником, погружается в баню при 155 С. Начавшаяся дефлегмация продолжается в течение 15 мин. Колба немедленно охлаждается на бане из смеси льда с водой, и никель Ренея удаляется с помощью фильтрования. рН доводится до 3 использованием разбавленной НС 1, водный раствор концентрируется 150 мл 0 и охлаждается. При процарапывании маслянистый слой кристаллизуется. После промывки водой и сушки в вакууме в течение 3 ч при 50 С получают 3,83 г целевого соединения. 15В, 1-1 Ацетилокси-метил(пропил)1 - -2-оксо-(ЗБ)-Фенилацетил-(амина)ц азетидин.Азот пропускается в течение 15 мин через перемешиваемую суспензию 608 мг 20 (2 ммоль) указанного соединения в 20 мл сухого ацетонитрила Водяная баня при 40-45 С используется в течейие нескольких минут для растворения всей кислоты, Водяная баня уда ляется, и добавляется порошкообразный моногидрат ацетата меди(182 мг, 1 ммоль) с последующим добавлением после перемешивания в течение 1 мин 886 мг (2 ммоль) тетраацетата свинца. 30 Смесь перемешивают при комнатной температуре 20 мин, Ацетонитрильный раствор декантируется с осадка, и твердые вещества промываются этилацетатом. Объединенный ацетонитрил - З 5 этилацетатный раствор упаривается до остатка, который берется в смесь этилацетата и воды. Этилацетатный слой промывается последовательно водой (3 раза), водным биокарбонатом 40 натрия (рН 7) и опять водой. Этилацетатный слой сушится над сульфатом натрия и упаривается до остатка (515 мг), который используется без дополнительной очистки в следующей 45 реакции.С, 2-Оксо-(ЗБ)-фенил 1 ацетил(амино)11 азетидин.К раствору 911 мг (2,86 ммоль) .указанного соединения в 21 мл мета иола добавляется 3,5 мл воды с последующим добавлением 383 мг(2,86 ммоль) карбоната калия. Смесьперемешивается в атмосфере азота втечение 1 мин, а затем добавляется 55160 мг (4,30 ммоль) боргидрада натрия. Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в тече 981 Ьние 20 мин, Метанол удаляется в вакууме, и остаток берется в этилацетат и небольшое количество воды,Смесь доводится до рН 2,5. Этилацетатный слой промывается при рН 7,0водным бикарбонатом натрия, а затемнебольшим объемом воды и, наконец,сушится над сульфатом натрия и упаривается, давая неочищенный продукт(493 мг). Добавление небольшого количества этилацетата дает 250 мг(43 -ный выход) требуемого кристаллического продукта. Дополнительныеколичества продукта могут быть получены с помощью кристаллизации илихроматографии,1). (Б)-И-(оксо-сульфо-азетидинил)24 енилацетамид, калиеваясоль.Комплекс пиридинБО (215 мг,1,35 ммоль) добавляется к перемешиваемому раствору 251 мг (1,23 ммоль)указанного продукта в 2 мл сухогодиметилформамида и 2 мл сухого метиленхлорида в атмосфере азота прикомнатной температуре. Смесь перемешивается в течение 3 ч. Растворители удаляются в вакууме, и остатокберется в смесь метиленхлорид - вода. рН доводится до 6,5 с использованием 2 н.гидроокиси калия. Водныйслой промывается метиленхлоридом(3 раза), Фильтруется и упариваетсядо остатка. Остаток перемешиваетсяв 20 мл метанола, и сульфат калияудаляется фильтрованием, Фильтратупаривается до остатка, который перемешивается с 10-15 мл метанола.Твердые вещества собирают и получают49 мг целевого соединения примера,т.пл, 189 С (разл).Вычислено,: С 40,99; Н 3,44;Я 8,69; Б 9,93,Найдено,: С 45,96; Н 3,83;Б 9,86; Б 8,99.Соединение имеет спектральные характеристики, идентичные продукту,полученному по методу 11,Метод 11.Раствор 660 мг (Б)-2-оксо-ЗГ(фенилметокси)карбониламинф 4-азетидинсульфокислоты, калиевой соли (см.пример 3) в 13 мл воды перемешивается в атмосфере водорода-в течение2 ч с 200 мг 103-ного палладия надревесном угле. Катализатор отфильт,ровывается и фильтрат разбавляетсяП р и м е р ы 133-134, Выполнение процедуры примера 70, но замена калиевой соли д.ЗБ(Е)3-3-(2-амино- -тиазолил)2-(дифенилметокси)-2-окКолонка 1133, ЗБ(Е)1-3- Ш 2-Амино-тиазолил)-12-(1,1-диметилэтокси)-1-(метилтио)-2-оксоэтокси имино 1 ацетил амино"1-2-оксо-азетидинсульфокислота, калиевая соль (см. пример 78)134. ЗБ(Б" ) -2-Оксо- 2-оксо-З-, (Ьенилметокси)-карбонил)амино)- -1-имидазолидинилкарбонил 1 аминофесоэтоксиимино 1 ацетиламино-оксо- -1-азетидинсульфокислоты соединениями,перечисленными в колонке 1, дает соединения, перечисленные в колонке 11,Колонка 11ЗБ(ЕЦ -3- (2-амино-тиазолил)- -карбокси(метилтио)метокси 1 имино 1 ацетиламино 1-2-оксо-азетидинсульфокислота калиевая соль (1:2), т. пл, 165 С (разл.).3(Б)-3-(3-амино-оксо-имидазолидинил)карбониламино)фенилацетил 1 амино-оксо-азетидинсульфо 81272981 82нилацетил амино-азетидинсульфокис- кислота, калиевая соль, т. пл. 250 С лота калиевая соль (см, пример 127). (разл.).П р и м е р 135, ( 3(2), 4 о)-3 - (2-Амино-тиазолил)(метоксиимино)ацетил амино-метил-оксо-азетидинсульфокислота, калиеваясоль.Раствор 51,8 мг калиевой соли(цис)-4-метил-оксо(фенилметокси)карбониламико -1-азетидинсульфокислоты и 51 мг бисульфата тетра-Н-бутил-аммония в 5 мл воды экстрагируется метиленхлоридом (четырьмя10 мл порциями), давая 81 мг масла,Масло перемешивается в атмосфереводорода в течение 2 ч с 40 мг 107 ного палладия на древесном угле в4 мл диметилформамида. Катализаторотфильтровывается и промывается 1 млдиметилформамида. Фильтрат и промывные воды объединяются и перемешиваются около 16 ч с 31 мг (2)-2-амино-Ы-(метоксиимино)-4-тиазолуксуснойкислоты, 27 мг И-оксибензотриазола,и 31,5 мг дициклогексилкарбодиимида.Раствор упаривается в вакууме, и остаток растирается с 3 мл ацетона.Получающаяся суспензия центрифугируется, и жидкость обрабатывается 51 мгперфторбутансульЖоната калия. Разбавление 5 мл простого эфира и фильтрование дает твердое вещество. Хроматография на НРАО (40 мл) даетКуйоп-положительный материал но фракциях (20 мл) 3-5 (элюирование водой).Упаринание и растирание с простымэфиром дает 23 мг продукта в видегигроскопического твердого вещества.Вычислено, 7: С 29,91; Н 3,01;Б 17,44Со .1101Найдено, l: С 29,30; Н 3,31;11 16,66ЯМР-спектр (Р ); 1,40 (ЗН, д.,,Т = 7); 3,97 (ЗН, Ю); 4,46 (1 Н, явный пентет, Н = 7), 5,37 (1 Н, д, 3- 7); 6,97 млн.долей (1 Н, з) .П р и м е р 136. (38-цис)-З-Ами.но-метил-оксо-азетидинсульфокислота.А. трет-бок-Аллотреонин,Суспензия 6,72 г 1-аллотреонинан 70 мл 507.-ного водного диоксанаобрабатывается 9,45 мл триэтиламинаи 18,1 г трет-бутилпирокарбоната.Получающаяся смесь перемешиваетсяпри комнатной температуре н течение3035 40 4550 бавляются метоксиамингидрохлорид (5,22 г) и 8,67 г 1-этил-З,З-(диметиламинопропил)карбодиимида НС 1, Смесь перемешивается при комнатной температуре н течение 4 ч, а затемнасьпцается натриевокалиевым тартратом. Получающаяся смесь экстрагируется этилацетатом (четырьмя 150 мл порциями), органический слой сушится над безводным сульфатом натрия и отпаринается от растворителя, давая 7,38 г целевого соединения и ниде твердого вещества.С. 0-Метансульфонил-И-метокси-трет-бок-аллотреонинамид.И-Метокси-трет-бок-аллотреонинамид (7,32 г) растворяется н 40 мл пиридина и охлаждается до -20 С н атмосфере азота. Метансульфонилхлорид (3 мл) добавляется по каплям с помощью шприца на протяжении 15 мин, Получающаяся смесь медленно нагревается до 0 С и перемешивается при даноной температуре в течение 3 ч. Добавляется этилацетат (500 мл), и раствор промывается 250 мл охлажденного льдом 3 н. раствора НС 1, затем 100 мл 57-ного раствора бикарбоната натрия. Этилацетатный слой сушитсянад безводным сульфатом натрия и отпаривается от растворителя, давая 8,64 г целевого соединения в виде белого твердого вещества,4 ч, а затем разбавляется 70 млводы и 40 мл этилацетата. Послетщательного встряхинания слои разделяются, и органический слой промывается 30 мл 2:1 смеси вода - солевой растворОбъединенные водные Ослои затем подвергаются обратнойэкстракции 70 мл этилацетата, Водныйслой охлаждается на ледяной бане, и107-ного раствор бисульфата калиядобавляется до рН 2,3, Подкисленньп 15раствор экстрагируется этилацетатом(четырьмя 150 мл порциями). Объединенные органические слои сушатся надбезводным сульфатом натрия и отпариваются от растворителя, давая 9,13 гцелевого соединения.В, И-Метокси-тре-бок-аллотреонинамид,трет-бок-Аллотреонин (9,13 г)растворяется н 85 мл воды и 41 мл1 н. раствора гидроокиси калия. До 83 1272Р, (ЗБ-цис)-3-трет-Бутоксикарбонил-амино-метокси-метилазетИдинон.Амид 0-метансульфонил-И-метокси-трет-бок-аллотреонина (8,64 г)растворяется в 530 мл ацетона:и добавляется 11 г твердого карбонатакалия. Смесь медленно нагревается до65 С в атмосфере азота и перемешивается при данной температуре в течение одного часа. Реакционная смесь 10затем фильтруется через цеолит, иосадок на фильтре промывается этилацетатом. фильтрат концентрируется,и остаток берется в 250 мл этилацетата. Этилацетатный раствор промывается 100 мл 1 н, раствора соляной кислоты и 100 мл 53-ного раствора бикарбоната натрия. Этилацетатный слой сушится над безводным сульфатом натрияи отпаривается от растворителя, давая 206,63 г неочищенного продукта.Е. (ЗБ-цис)-3-трет-Бутоксикарбониламино-метилазетидинон,Натрий (1,35 г) растворяется в при 25 мерно 300 мп жидкого аммиака прио-50 С, и по каплям с помощью шприца добавляется 5,87 г (ЗБ-цис)-3-трет-бутоксикарбониламино-метокси- -метилазетидинона в 35 мл тетрагидрофурана. Для полоскания используются дополнительные 10 мл тетрагидрофурана. Перед концом добавления добавляется примерно 00 мг дополнительного количества натрия. Смесь перемешива ется еще в течение пяти минут затем резко охлаждается добавлением 3,35 г твердого хлорида аммония в виде одной порции. Аммиак отгоняется струей азота, и к остатку добавляется 250 мл 40 этилацетата. После фильтрования и промывания твердого вещества этилацетатом объединенный фильтрат отпаривается от растворителя, давая 4,82 г целевого соединения. 45У. Тетрабутиламмониевая соль (ЗБ- -цис)-3-трет-бутоксикарбониламино- -метил-оксо-азетидинсульфокислоты е(ЗБ, 4 В)-3-трет-Бутоксикарбонил амино-метилазетидинон (4,98 г) растворяется в 30 мл диметилформамида. Добавляется комплекс пиридинтрехокись серы в количестве 11,9 г, и смесь перемешивается при комнатной температу ,ре в атмосфере азота. После 14-часового перемешивания добавляется еще 1,8 г комплекса пиридина и трехокиси981 84 серы, и перемешивание продолжается в течение 80 ч, Реакционная смесь выливается в 700 мл 0,5 М раствора од-, ноосновного фосфата калия и промывается метиленхлоридом (тремя 300 мл порциями). К водному раствору добавляется тетра-н-бутиламмонийбисульфат (8,45 г), и смесь экстрагируется метиленхлоридом (четырьмя 300 мл порциями). Объединенные метиленхлоридные слои сушатся над безводным сульфатом натрия и отпариваются от растворителя, давая 10,76 г целевого соединения в виде камеди.О. (ЗБ-цис)-3-Амино-метил-оксоазетидинсульфокислота.10,76 г тетрабутиламмониевой соли (ЗБ-цис)-3-трет-бутоксикарбониламино- -4-метил-оксо-азетидинсульфокислоты растворяется в 50 мл 95-973-ной муравьиной кислоты и перемешивается в течение 4 ч в атмосфере азота. Добав. ляется небольшое количество продукта от предыдущей реакции в качестве затравки, и смесь перемешивается еще в течение одного часа. Смесь хранится в холодильнике (морозильнике) око" ло 16 ч, и замороженная смесь нагревается до комнатной температуры и перемешивается в течение дополнительного часа. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывается и промывается метиленхлоридом, давая 282 мг целевого соединения. фильтрат разбавляется 1 л метиленхлорида и выдерживается при -20 С в течение 4 ч. Осадок, который образуется, перекристаллизуется из. смеси вода-метанол-ацетон, давая дополнительно 167 мг целевого соединения.ЯМР-спектр (Р О): 1,63 (ЗН д.У = 6,5 цикл./с); 1 В (нуйол) 1776 смП р и м е р 137, Калиевая соль (ЗБсКг), 4 ЫЛ- 1.1.(2-амино-тиазолил)-(метоксиимино)ацетиламино--4-метил-оксо-азетидинсульфокислоты.Раствор 201 мг (Е)-2-амино"х-(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты и 153 мг моногидрата Б-окси-бензотриазола в 3 мп диметилформамида обрабатывается 206 мг дициклогексилкарбодимида. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 20 мин в атмосфере азота, и добавляется раствор 180 мг (ЗБ-цис)-3-амино-метил-оксо-азетидинсульфокислоты85и 0,14 мл триэтиламина в 2 мл диметилформамида (дополнительно 1 мл диметилформамида используется для поло", скания), Смесь перемешивается около 16 ч. Суспензия упаривается в ваку-. уме, растирается с 12 мл ацетона, центрифугируется, и жидкость обрабатывается 338 мг перфторбутансульфоната калия. Разбавление 10 мл прос-. того эфира и фильтрование дают твердый продукт, который хроматографируется на 200 мл НР-смолы при элюировании водой, Фракции (20 мл каждая) 18-30 объединяются и лиофилизуются, давая 274 мг целевого соединения в виде гигроскопического твердого вещества.Вычислено, 7: С 29,91; Н 3,01;Б 17,44Найдено, 7: С 30,03; Н 3,21;Б 17,06 ЯИР-спектр (Р , ); 1,40 (ЗН. д6,5); 3,98 (ЗН, з); 4,48 (1 Н,дубл. триплета, Ю = 6,4 5,5); 5,36-5 С (лед/солевой раствор), и добавляется 130 мл (избыток) тионилхлорида с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакции между 0и 10 С. После повторного охлаждениядо -5 С добавляется 59,5 г 1-треонина,смесь нагревается до комнатной температуры и перемешивается в течение16 ч. Далее смесь концентрируется ивакуумируется при 10 "торр в течение2 ч, давая вязкое масло. Данный материал используется на следующейстадии.В. Трелнинамид,Неочищенный продукт части А растворяется в 2,5 л метанола и охлаждается до -5 С (лед/солевой раствор).Раствор насыщается газообразным аммиаком, охлаждающая баня удаляетсяи герметизированный сосуд оставляется стоять в течение 3 дней. Послеудаления всего непрореагировавшегоаммиака через аспиратор добавляется100 г бикарбоната натрия и 50 мл во 27 2981 86 50 5 5 О 15 20 25 30 35 40 45 ды и смесь отпаривается до вязкогомасла.С. Амид бензилоксикарбонилтреонина.Неочищенный продукт части В (ужесодержащий требуемое количество бикарбоната натрия) разбавляется дообъема 1 л водой. К данному быстроперемешиваемому раствору добавляется 94 г (88 мл 907-ной чистоты вещества) бензилоксикарбонилхлорида ввиде раствора с 80 мл тетрагидрофурана на протяжении 1 ч. Реакционнаясмесь затем перемешивается в течениедополнительных 16 ч и экстрагируется этилацетатом (одна 500 мл порция,две 250 мл порции). Объединенныеэкстракты сушатся над сульфатоммагния и концентрируются. Кристаллический остаток затем растворяетсяв 250 мл горячего этилацетата, Добавляется ЗОО мл гексана с последующим кипячением до тех пор, пока раствор не станет чистым. Охлаждениеи фильтрование кристаллической массыпосле сушки дают 104 г целевого соединения.Д, О-Мезилат бензилоксикарбонилтреонинамида.В атмосфере аргона 100 г бензилоксикарбонилтреонинамида растворяетсяв 400 мл безводного пиридина и охлаждается на бане из льда и соли. К перемешиваемому раствору добавляется36,8 мл (54,5 г) метансульфонилхлорида на протяжении 15 мин. После 2 часового перемешивания добавляетсяеще 0,3 эквивалента метансульфонилхлорида, Реакционная смесь затем перемешивается в течение 1 ч и выпивается в смесь 1,5 л льда и 2 л воды,Полученная суспензия перемешиваетсяоколо 30 мин и фильтруется, Сушканеочищенного продукта при 60 С в те-.чение около 16 ч в вакуумной печи дает 109 г целевого соединения,Е. Тетрабутиламмониевая соль И- -сульфонил-бензилоксикарбонилтреонинамид-О-мезилата.Раствор 2-пиколина (17,8 мл) в 90 мл метиленхлорида охлаждается до -5 С (лед/солевой раствор). 5,97 мл Хлорсульфокислоты добавляются с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру реакцйи ниже 5 С. Полученный раствор добавляется через трубочку к суспензии 7,65 г 0-мези лата бензилоксикарбонилтреонинамида87в 120 мл метиленхлорида, Полученная гетерогенная смесь нагревается с обратным холодильником около 16 ч, давая светлый раствор, Раствор выливается в 500 мл фосфатного буфера с рН 4,5 (0,5 М) и далее разбавляется 120 ю метиленхлорида. Отделенный органический слой затем промывается один раз 100 мл буферного раствора, и объединенные водные фазы обрабатываются 10,2 г кислого сульфата тетран-н-бутиламмония и экстрагируются метиленхлоридом одной 300 мл порцией и двумя 150 мл порциями). После сушки объединенных органических экстрактов над сульфатом натрия раствор концентрируется, давая 12,7 г пены.Р. (3-Б-транс)-3-Амино-метил- -оксо-азетидинсульфокислота,Смесь, содержащая 5,52 г карбоната калия в 20.мл воды и 160 мл 1,2- -дихлорэтана, доводится до кипения с обратным холодильником, Далее добавляется 15,5 ммоль тетрабутиламмониевой соли 0-мезилата 11-сульфонилбензилоксикарбонилтреонинамида в 20 мл 1,2-дихлорэтана (20 мл используется в качестве полоскания), После нагревания с обратным холодильником в течение 30 мин смесь выливается в разделительную воронку, разбавляется 50 мл воды и 100 мл метиленхлорида, и Фазы разделяются. Полученная органическая Фаза сушится над сульфатом натрия и концентрируется, давая неочищенную тетрабутиламмониевую соль (ЗБ-транс)-3-бензялоксикарбониламино-метил-оксо-азетидинсульфоКолонка 1 27298188,кислоты, Неочищенный азетидинон обрабатывается в 250 мл этанола 0,8 г57-ного палладия на древесном углев качестве катализатора, и водородбарботируется через раствор, Через90 мин смесь фильтруется через цеолит с использованием 50 мп этанолав качестве полосканияДобавление1,2 мл муравьиной кислоты к данномуО раствору вызывает немедленное осаждение целевого цвиттериона, которыйотфильтровывается после перемешивания в течение 1 ч, давая после сушкипри 10 торр в течение 1 ч 1,1 г5 продукта. Второй сбор продукта получаются после концентрирования фильтрата и повторного добавления муравьиной кислоты, что дает 1,3 г целевого цвиттериона, т. пл,218 С20 (разл.). ГЫ ) = 41, (С = 1, Н 0),ЯМР-спектр (В ); 1,58 (ЗН, Д,- 7); 4 80 (2 Н, м).Рассчитано, 7.: С 26, 66; Н 4,44115,55; Б 17,77,25 С 4 Н 8 И ОБНайдено, 7: С 26,62; Н 4,72;И 15,47; Б 17,49,П р и м е р ы 139-142, ВыполЗ 0 нение процедуры примера 138 при замене (ЗБ-цис)3-амино-метил-оксо- -азетидинсульфокислоты (ЗБ-транс)- -3-амино-метил-оксо-азетидинсульфокислотой и (Е)-2-амино-Ы-(метоксииимино)-4-тиазолуксусной кислО- ты кислотами, перечисленными в колон" ке 1, дает соединения, перечисленные в колонке 11.Колонка 1145П р и м е р 146, Калиевая соль ЗЯ- ГЗб.(Е), 4 сС)-3- Г(2-амино-ти-. азолил) (1-карбокси-.1-метилэтокси) имино"ацетил 1 амино 1-4-метил"оксо- -1-азетидинсульфокислоты (1:2). 50А. Калиевая соль ЗЯ-ЗсА(2) 4 оф- -3- С(2-амино-тиазолил (1-дифенилметоксикарбонил-метилэтокси)имино 3 ацетиламино 1-4-метил-оксо-азетидмнсульфокислоты. 55Раствор 440 мг (Е)-2-амино.ч- Н 1- -карбокси-метилэтокси)имино 3-4-тиазолуксусной кислоты и 153 мг моногидрата Н-оксибензотриазола в 3 млдиметилформамида обрабатывается206 мг дициклогексилкарбодиимида,Смесь перемешивается при комнатнойтемпературе в течение 30 мин в атмосфере азота, Далее добавляется раствор 180 мг (ЗБ-цис)-3-амино-метил-оксо-:аэетидинсульфокислоты (см.пример 137) и 0,14 мл триэтиламина в2 мл диметилформамида (дополнитель-но 1 мп диметилформамида используется для прополаскивания), и смесь перемешивается примерно 16 ч, Суспен 9291272981зия упаривается в вакууме и растира-,ется с 12 мл ацетона. СуспензияФильтруется, и твердое вещество промывается ацетоном (двумя 3 мл порциями). Объединенный Фильтрат и промывные воды обрабатываются 338 мг перфторбутансульфоната калия. Разбавление 30 мл простого эфира дает камедеобразное твердое вещество, котороемедленно затвердевает Твердое веще- Оство фильтруется и промывается простым эфиром, давая 656 мг целевогосоединения.В. Калиевая соль ЗБ-ГЗЫ(2), 4 Ы 73-3 - 1,2-амино-тиазолил) (1 - карбок-5си-метилэтокси) имино 1 ацетил амино-4-метил-оксо-азетидинсульфокислоты (1:2).Суспензия 656 мг калиевой солиГЗБ-Зс(2), 47 -3-И (2-амино-тиазолил)- 1(1-дифенилметоксикарбонил-метилэтокси)имидо 3 ацетил)амино 7-4-метил-оксо-азетидинсульфокислоты в 2,3 мл перегнанного анизолаохлаждается до -12 С. Далее добавляется 11,5 мл трифторуксусной кислотыопредварительно охлажденной до -10 С.Раствор перемешивается в течение15 мин, добавляются 46 мл простогоэфира, а затем 23 мл гексана, После15-минутного нахождения при -10 С иперемешивания в течение 15 мин прикомнатной температуре твердое вещество отфильтровывается и промываетсяпростым эфиром, давая 457 мг оченьгигроскопичной смолы, Данное вещество растворяется в 6 мл холодной водыи сразу доводится до рН 5,6 0,4 н,раствором гидроокиси калия. Растворнаносится на 200 мл НР-смолу, элюируется водой. Фракции (50 мл каждая)7-11 объединяются и лиофилизируются,давая 239 мг целевого соединения вМиде твердого вещества.Вычислено, 7.: С 29,99; Н 3,10;И 13,45; Я 12,32,Найдено, 7: С 29,94; Й 3,30;Н 13,30; Б 11,93,ЯМР-спектр (О о): 1,44 (ЗН, дЛ = ,5); 1,46 (6 Н, з); 4,48 (1 Н,дубл. триплета, Ю = 7,5, 6,5); 5,34(1 Н, з). П р и м е р 147. (+)-3-Амино- ,4-диметил-оксо-азетидинсульфокислота. А. (+)-4,4-Диметил-оксо-азетидин-трет-бутилдифенилсилан.Раствор 40,5 мл трет-бутилхлоридфенилсилана в 112 мл диметилформамида охлаждается до 0 С. К данному раствору добавляется 22 мл триэтиламина. К охлажденному раствору триэтиламина по каплям на протяжении 10 мин добавляется раствор 12,87 г 4,4-диметил-азетидинона в 25 мл диметилформамида. Полученный мутный раствор перемешивается в течение 18 ч при а5 С в атмосфере аргона. Данная смесь выливается в 400 мл ледяной воды и экстрагируется тремя 150 мл порциями 2:1 смеси простой эфир - этилацетатОбъединенные экстракты промываются четырьмя 100 мл порциями 0,5 М одно- основного калийфосфатного буфера, одной 150 мл порцией раствора бикарбоната натрия, двумя 150 мл порциями воды и одной 150 мл порцией насыщенного раствора хлористого натрия. Раствор сушится над сульфатом натрия и концентрируется в вакууме, давая 33,03 г целевого соединения в виде твердого вещества.В, (+) в -Азидо,4-диметил-оксо- -1-азетидин-трет-бутилдифенилсилан,Раствор 4,25 мл 1,6 М (в гексане) -бутиллития и 11 мл сухого тетрагид" рофурана приготавливается при -50 С в атмосфере аргона в 100 мл трехгорлой колбе. Добавляется раствор 0,083 г трифенилметана в 1 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор охолаждается до -60 С, и по каплям с помощью шприца в него добавляется 1,0 мл диизопропиламина. Смесь перемешивается в течение 15 мин, а затем охлаждается до -78 С. Медленно с помощью шприца добавляется раствор 2,3 г (+)-4,4-диметил-оксо-азетидин-трет-бутилдифенилсилана в 8 мп тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивается 20 мин при -78 С, в течение которых происходит осаждение тяжелого вещества и равномерное перемешивание становится затруднительным. По каплям добавляется раствор 1,33 г-толуолсульфонилазид в 5 мп тетрагидрофурана, Полученную смесьо составляют перемешиваться при -78 С в течение 20 мин, далее по каплям до" бавляют 2 мл триметилсилилхлорида. Реакционная смесь подогревается до температуры окружающей среды и перемешивается в течение 1 ч. Затемсмесь охла кдается до 0 С, и выливается в 150 мл этилацетата при ООС.Для того, чтобы сделать как водный,так и органический слой светлыми(чистыми), добавляется остаточноеколичество 0,5 М одноосновного калийфосфатного буфера. Два слоя разделяются, и органический слой промывается тремя 150 мл порциями 0,5 М раствора одноосновного фосфата калия,одной 150 мл порцией раствора хлористого натрия, одной 150 мл порцией насьпценного раствора хлористого натрияи сушится над сульфатом натрия, Раствор концентрируется в вакууме до2,83 г масла, которое после растирания с гексаном дает 1,67 г целевогосоединения в виде твердого вещества.С, (+)-З-Азидо,4-диметил-оксо-азетидин.В 50 мл трехгорлой колбе в 25 млацетонитрила растворяется 1,52 г(+)-З-азидо,4-диметил-оксо-азетидин-трет-бутилдифенилсилана, К перемешиваемому раствору добавляется0,25 М 487-ной фтористоводороднойкислоты, Данная смесь перемешиваетсяпри температуре окружающей среды.Каждые 60 мин добавляются 0,5-милли;метровые порции 487-ной фтористоводородной кислоты до тех пор, пока через 6,5 ч не будет добавлено 3,25 мл487-ной фтористоводородной кислоты,Реакционная смесь затем охлажп;аетсядо 0 О, нейтрализуется насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагируется120 мл этилацетата. Органический слойзатем промывается 100 мл воды, 100 млнасыщенного раствора хлористого натрия и сушится над сульфатом натрия.Сухой раствор концентрируется в вакууме, давая 1,34 г масла, Данное нечистое масло хроматографируется на 27 гсиликагеле при элюировании гексаном,а затем 337-ным этилацетатом в гексане, давая 0,358 г целевого соединенияв виде твердого вещества,Р. Тетрабутиламмониевая соль (+)-З-азидо,4-диметил-оксо-азетидинсульфокислоты. К 0,100 г (+)-З-азидо,4-диметил- -2-оксо-азетидина при 0 С добавляется в атмосфере аргона 2,8 мл 0,5 М комплекса диметилформамида с трехокисью серы. Смеси дают возможность подогреться до температуры окружающей среды и перемешивают ее в течение50 55 Раствор гидрата И-оксибензотриазола (50 мг) и (Ь)-2-амино-Ы-(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты (0,323 ммоль) в 0,5 мл диметилформамида обрабатываетСя 67 мг дициклогексилкарбодиимида в атмосфере аргона при температуре окружающей среды. Полученная смесь перемешивается в течение 1 ч. За это время добавляется 45 мин, Раствор выливается в 20 мл0,5 М одноосновного калийфосфатногобуфера с рН 5,5, Данное вещество промывается тремя 20 мл порциями мети ленхлорида (отбрасывается), и к водному раствору добавляется 0,237 гкислого тетрабутиламмонийсульфата.Вещество экстрагируется четырьмя20 мл порциями метиленхлорида, и объединенные органические экстракты промываются 20 мл 8%-ного раствора хлористого натрия, Метиленхлоридныйраствор сушится сульфатом натрия иконцентрируется в вакууме, давая0,31 г масла, которое по данным ЯМРпредставляет собой 507. диметилформамид и 507 целевого соединения.Е. (+)-З-Амино,4-диметил-оксо-аэетидинсульфокислота.Раствор 0,155 г тетрабутиламмониевой соли (+)-З-азидо,4-диметил-оксо-азетидинсульфокислоты в0,6 мл метанола гидрируется над 107 ным палладием на активированном углев течение 20 мин при давлении 1 атм.Катализатор отфильтровывается и прополаскивается метиленхлоридом, который объединяется с метанольным раствором. Данный чистый раствор обраба тывается 0,123 мл 977.-ной муравьинойкислоты. После добавления кислотыраствор сразу же становится мутным.После стояния в течение 1 ч при 5 Ствердое вещество отфильтровывается,давая 0,0664 г целевого соединения,т. пл, 200-202 С (разл,).ЯМР-спектр (Б ); 1,64 (ЗН, з):1,68 (ЗН, з); 4,42 (1 Н, з).ИК-спектр (КВг): 1765 см 40 Рассчитано, Х: С 30,92; Н 5,20;И 14,43; Я 16,50.С,НВ О, БНайдено,: С 28,79; Н 5,70;И 13,28; Я 15,44.45 П р и м е р 148. Калиевая соль13+(Ь)1-3-(2-амино-теазолил)(метоксиимино)ацетил 1 амино 1-4,4-диметил-оксо-аэетидинсульфокислоты,(+)-З-амино,4-диметил-оксо- -азатидинсульфокислота (57 Мг, см. пример 153) в виде твердого вещества с последующим добавлением по каплям триэтиламина (0,05 мл). Реакционная смесь перемешивается при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Диметилформамид удаляется под глубоким вакуумом при 30 С, а остаток суспендируется в 4 мл ацетона и филь-. труется, Осадок на фильтре промывается дополнительными 4 мп ацетона и к фильтрату добавляется перфторбутансульфонат калия (85 мг) с последующим добавлением простого эфира. Растирание полученной смолы с простым эфиром дает 40 мг рыжевато-коричневого твердого вещества, которое хроматографируется на 70 мл НРР АС- -колонке. Элюирование водой дает 20 мг целевого соединения во фракциях (5 мл) 16-40 после упаривания, растирания со смесью 1:1 ацетон-гексан и сушки, т. пл. 225 С (разл.).Вычислено, Е: С 31,80; Н 3,40; И 16,86; Я 15,43.Найдено, 7: С 29,48; Н 3,48; Б 14,98; Я 13,35,П р и м е р 149. Калиевая соль (+)-4,4-диметил-оксо-З-(фенилацетил)амино 1-1-азетидинсульфокислоты. Раствор И-оксибензотриазолгидрата (45 мг) и фенилуксусной кислоты (40 мг) в 0,5 мл диметилформамида обрабатывается дициклогексилкарбодиимидом (61 мг) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды. Полученная смесь перемешивается в течение 1 ч. Далее в виде твердого вещества добавляется (+)-З-амино,4-диметил- -2-оксо-азетидинсульфокислота (52 мг, см. пример 153) с последую" щим добавлением по каплям триэтиламина (0,04 мл). Реакционная смесь перемешивается при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Диметилформ. амид удаляется под глубоким вакуумом при 30 С, а остаток суспендируется в ацетоне и фильтруется, К фильтрату добавляется перфторбутансульфонат калия, простой эфир, и смесь охлаждается. Получающееся твердое вещество промывается ацетоном, гексаном и сушится, давая целевое соединение в виде порошка.г Вычислено, 7,: С 44,55; Н 4,32;И 8,00; Я 9,15; К 11,16,13 1 йНайдено, /: С 43,83; Н 4,16;И 7,96; Я 8,76; К 11,43,ЯИР-спектр (13 ); 1,33 (я, ЗН);1,58 (я, ЗН); 3,68 (я. ЗН); 4,70(15 мл), охлажценному на бане из льдаи метанола при (-15) - (-20) С, добавляется триэтиламиновая соль (2-ами"но-тиазолил)-глиоксиловой кислоты20 (2,14 г). После перемешивания в течение 0,5 ч к холодному раствору смешанного ангидрида добавляется раствор (ЗБ-транс)-3-амино-метил-оксо-азетидинсульфокислоты (1,08 г, см.25 пример 139) и триэтиламина (1,92 мп)в сухом диметилформамиде (5 мл), иреакционная смесь перемешивается приа5 С в течение 24 ч, Растворитель удаляется в вакууме, остаточное темноемасло растворяется в воде и хроматографируется на смоле Дауэкс 50 х 2- 400 (К -форма, 200 мл). После элюирования водой (15 мл фракций) неочищенный продукт собирается во фракциях 13-27 (3,37 г). Хроматография наНР-смоле (200 мл), элюированиеводой (15 фракций) дает требуемыйпродукт во фракциях 18-26. Удалениеводы в вакууме дает целевое соедине,ние в виде аморфного порошка.Вычислено, 7: С 29,02; Н 2,44;Б 5,04; Б 17,22; К 10,50,С Н Б О ЯК (372,42)Найдено, : С 28,87; Н 2,62;45 Б 14,85; Я 15,09; К 10,81П р и м е р 151. ЗБ(В")1-3 - Е( аминоце тил ) амино фенилацетиламино -2-оксо-азетидинсульфокислота, калиевая соль, трифторацетатная5 О (11) сольДеблокирование калиевой солиЗЯ(В")1-3- (4-метоксифенил)метоксикарбонил 1 амино 1 ацетил аминофенилацетил)амино 1-2-оксо-азети"динсульфокислоты (см. пример 127) сиспользованием трифторуксусной кислоты и анизола дает целевое соединение, т. пл. которого 165 С (раэл.).7 1272 равным объемом ацетона и охлаждается на ледяной бане. На протяжении 30 мин добавляются фенилацетилхлорид (восемь 40 мкг порций) и 10%-ный раствор бикарбоната калия (рН поддерживается между 5,2-5,8). Через 40 мин раствор концентрируется в вакууме для удаления ацетона и наносится на 200 мл НР-колонку. Элюирование водой, а затем смесью вода - ацетон 10 (9:1) дает,160 мг неочищенного продукта после ТСХ-проверки Вуйоп-положительных фракций, с последующим сливанием и упариванием. Кристаллизация иэ смеси метанол - простой эфир дает 15 101 мг целевого соединения примера, т. пл. 210 С (разл).Вычислено, %: С 39,86; Н 3,65; И 8,45; Б 9,68; К 11,80.20Найдено, %: С 40,01; Н 3,37; И 8,59; Б 9,59; К 11,98.ЯМР-спектр (О 0): 3,66 (с, 3);3,67 (дублет дублетаТ = 6,4); 3,90 (т 1 = Ю); 4,90 (дублет дублета, ,1 = 6,4); 7,36 млн, долей (м. 5).Метод 111.К раствору (Б)-3-амико-оксо- -азетидинсульфокислоты, тетрабутиламмониевой соли (121 мг, см, пример ЗО 6 А) в сухом метиленхлориде (3 мл) добавляется 40 мг фенилуксусной кис- лоты и 61 мг дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивается в течение 48 ч при комнатной температуре и 35 фильтруется для удаления дициклогексилмочевины. Растворитель удаляется в вакууме, и оставшееся соединение осаждается добавлением 5 мл ацетона, насыщенного йодистым калием, Плава ющий сверху слой декантируется, остаток промывается ацетоном (3 раза). После сушки получают 48 мг продукта, имеющего спектральные характеристики, идентичные продуктам методов 1 и 11,Метод 7.Раствор 2,83 г (Я)-2-оксо-(фенилметокси)карбонил 1 амино-азетидинсульфокислоты, пиридиновой соли (см. пример 2) в 36 мл воды перемешивается 50 в атмосфере водорода с 707,5 мг 10%- ного палладия на активированнм угле (175 мл водорода поглощается). Через 2 ч суспензия фильтруется, фильтрат охлаждается до 0 С и разбавляется 55 46 мл ацетона (первоначальный рН 4,25 доводится до рН 6,7 холодным 107.-ным раствором бикарбоната калия). Раст" 981 8вор 2,4 мл фенилацетилхлорида в 1 О млацетона добавляется по каплям напротяжении 15 мин. рН поддерживаетсямежду 5,2 и 5,8 с помощью одновременного добавления холодного 10%-ногораствора бикарбоната калия. Через45 мин суспензия разбавляется 93 мл0,5 М фосфата калия (рН 4,2) и концентрируется для удаления ацетона,Суспензия фильтруется и промываетсяводой. фильтрат и промывные воды объ"единяются и наносятся на 450 НРколонку. Элюирование 1 л 0,5 М фосфата калия (рН 4,2), 1 л воды, а затем2,5 л смеси вода - ацетон (9:1) дает1,285 г целевого соединения примерав виде фракций 14-19 (фракции 1-15составили 20 мл, фракции 16-21 составили 00 мл). Спектральные данныеидентичны данным, полученным в предыдущих методах.П р и м е р 2. (Б) 2-Оксо-фенилметокси)карбонил 1 амино)-1-азетидинсульфокислота, соли пиридина(1;),Метод 1.А. 1- (1 В)-Карбокси-метил(пропил) -2-оксо-(ЗБ)-фенилметокси)-карбонил брамино)-аэетидин.Суспензия 6-аминопенициллановойкислоты (12,98 г, 0,06 моль) в140 мл воды, содержащая 5,18 г бикарбоната натрия (перемешиваемая втечение приблизительно 10 мин беэполного растворения), добавляетсяодной порцией к хорошо перемешиваемой механической мешалкой суспензииникеля Ренея (промытого водой дорН 8,0, 260 мл суспензии - 130 мг)в 70 С масляной бане. Через 15 минсуспензия охлаждается, фильтруется,фильтрат обрабатывается 5,18 г бикарбоната натрия и раствором 11,94 г(0,07 моль) бензилхлорформата в12 мл ацетона. Через 30 мин растворподкисляется до рН 2,5 и экстрагируется метиленхлоридом, Органическийслой сушится, упаривается и растирается со смесью простой эфир-гексан.Получают 6,83 г целевого соединенияпримера.В. 1-1(Ацетилокси)-2-метил(пропил) -2-оксо-(ЗБ ) - Я(фенилметокси) -97 1Рассчитано,.: С 34,22; Н 3,45; И 10,64; Б 6,09; Р 10,83.Найдено,: С 34,86; Н 3,41; Б 10,69; Б 6,08; у 10,51.П р и м е р 152. Калиевая соль (ЗЯ-транс)-3-метокси-метил"оксо- -3- (1(фенилметокси)карбониламино 1- -1-азетидинсульфокислоты.А. (ЗЯ-транс)-4-Иетил-метокси- -2-оксо-1(Фенилметокси)карбонил аминоаэетидин.Раствор 2,5 г (0,0106 ммоль) (ЗН- -транс)-4-метил-оксо-(Фенилметокси)карбонил амино 3-азетидина (приготовленного из Б-треонина с выходом 12,6 ., в основном, как описано для рацемического цис-изомера в примере 98 С) в 112 мл 4 -ной буры во метаноле охлаждается до 0 С и добавляется 3,5 мл третутилгипохлорита, Через 20 мин раствор выливается в 1 л холодной воды и экстрагируется двумя 750 мл порциями холодного этилацетата. Органический слой промывается холодной водой (двумя 750 мл порциями), насыщенной солью, сушится и упаривается, давая 3,05 г неочищенного И,И-дихлорамида. Раствор 426 мг метилата лития в20 сл сухого метанола охлаждается доо-78 С и разбавляется 40 мл сухоготетрагидрофурана. На протяжении 30 счерезшприц добавляется раствор указанного хлорамида в 20 мл тетрагидрофурана (-78 С), После 20-минутногонахождения при -78 С добавляется по.2 мл уксусной кислоты и триметилфосФита. После 40-минутного нахожденияпри комнатной температуре растворвыливается в 500 мл воды и экстрагируется этилацетатом (двумя 300 млпорциями). Органический слой промывается водой, сушится и упаривается,давая масло. Хроматография на 200 млсиликагельной колонке при элюированиисмесью 3:1 хлороформ-этилацетат даетобщее количество ,25 г целевого соединения.В, Калиевая соль (ЗБ-транс)-3-метокси-метил-оксо-(фенилметокси)карбонил)амино 1-1-азетвдинсульфокислоты,Раствор 800 мг (000303 моль)272981 98 20 щенного продукта во фракциях (100 мл)13-16 (элюирование 1 л воды, а затемсмесью 9:1 вода - ацетон). Растирание 114 мг данного материала с прос 25 тым эфиром дает 104,мг аналитическогообразца.Вычислено,: С 39,06; Н 4,04;И 7,01; Б 8,03; К 9,78Найдено : С 38,91; Н 3,62;И 6,91; Б 8,06; К 9,51,ЯМР-спектр (Р ); 1,33 (ЗН, д.,,43 млн. долей (5 Н, я).35 П р и м е р 153, Калиевая соль (ЗБ-транс)- 3-метокси-метил-оксо- -3-1(фенилацетил)амино 1-1-азетидин 40 сульфокислоты,45 50 55 5О5 охлаждают до ОС и добавляют 4 млкомплекса диметилформамида и трехокиси серы. Послеч выдерживания при0 С и 4 ч выдерживания при комнатнойтемпературе раствор выливается в80 мл 0,5 М одноосновного фосфатакалия, доведенного до рН 5,5 и экстрагируется метиленхлоридом (двумя50 мл порциями, отбрасывается). Водный слой обрабатывается 1,04 г сульфата тетрабутиламмония и экстрагируется дихлорметаном, давая 1,42 гмасла, Данное масло растворяется вацетоне и обрабатывается 1,04 г перфторбутансульфоната калия в 10 млацетона, Разбавление 250 мл простогоэфира и интенсивное растирание масля"нистого твердого вещества дает 584 гнеочищенного продукта. Хроматография на НРАО (200 мл) дает 418 мг очиТетрабутиламмониевая соль (ЗБ- -транс)-3-амино-метокси-метил- -2-оксо-азетидинсульфокислоты приготавливается с помощью каталитического гидрирования калиевой соли (ЗЯ- -транс)-3-метокси-метил-оксо- - (фенилметокси)карбоннламино--азетидинсульфокислоты (см. пример 58) после превращения тетрабутиламмониевой соли. Следуя процедуре примера 88, но используя тетрабутиламмониевую соль (ЗЯ-транс)-3-амино- -3-метокси-метил-оксо-азетидинсульфокислоты и фенилацетилхлорид, получают целевое соединение,Вычислено, Е: С 42,61; Н 4,31; Б 7,65.О ЯК99Найдено: С 39,67; Н 4,09;Б 7,30,ЯМР-спектр (Р ); 1,29 (ЗН, д.,д = 7); 3,45 (ЗН, з); 3,73 (2 Н, з);4,36 (2 Н, дублет дублетаТ = 6);7,38 млн, долей (5 Н, з.).П р и м е р 154. Калиевая сольЗБ д.-( Е ), 4-3-И 2-амино-тиазолил)2-(дифенилметокси)-2-оксоэтокси 1 имино 1 ацетип 3 амино-метил-оксо-азетидинсульфокислоты.Выполнение процедуры примера 138,но с заменой (Е)-2-амино-с.-(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты (Е)-2-амино.ч 3. в -(дифенилметокси)-2-оксоэтоксиимино-тиазолуксуснойкислотой и обработка сначала (ЗБ-цис)-3-амино-метил-оксо-азетидинсульфокислоты триэтиламином дает целевое соединение с т. пл. 155160 С (разл.)Рассчитано,: С 47,12; Н 3,63;Б 1,45; Б 10,48,З 15Найдено, %: С 46,91; Н 4,03;И 11,36; Б 9,52.П р и м е р 155. Дикалиеваясоль ЗБ-Зд.(Е), 4 Ц-(карбоксиметокси)имино-(2-амино-тиазолил)ацетил 1 амино 1-4-метил-оксо-азетидинсульфокислоты,Деблокировка калиевой соли ЗБ - ЗЫ(Е), 4 19.1 -3-1 (2-амино-тиазолил) 2-(дифенилметокси)-2-оксоэтокси 1 имино 1 ацетил 1 амино-метил-оксо-азетидинсульфокислоты (см, пример 170) с использованием трифторукссусной кислоты и анизола дает целевое соединение, которое разлагаетсяпри температуре выше 250 ОС,П р и м е р 156. Калиевая соль(Б)-3- (2,6-дихлор-пиридинил)тиоацетил 3 амино 1-2-оксо-азетидинсульфокислоты.Ацилирование тетрабутиламмониевой соли (Я)-3-амино-оксо-азетидинсульфокислоты (см. пример бА) 4-нитрофениловым эфиром (2,б-дихлор- -пиридинил)тио 1 уксусной кислоты с по. следующей обработкой перфторбутанКолонка 1159, 2,6-Диметоксибенэойная кислота160. (Е)-2-Амино-с-(4-(днфенилметокси)-4-оксобутокси 3 имино 1-4-тиазолуксусная кислота 100272981сульфонатом калия дает целевое соединение с т, пл. 212-.".14 С.Рассчитано,: С 27,15; Н 2,27;Б 9,50; Б 14,50.Найдено, %: С 27,38; Н 1,97;И 9,66; Б 14,55,П р и м е р 157, Калиевая сольЗБ(В Ц -3-(4-амино,3-диоксо 1 О -1-пиперазинил)карбониламино 1 фенилацетиламино"1-4-метил-оксо-азетидинсульфокислоты.Калиевая соль фенилметилового эфира ЗБ(Б")1 -14-2- (4-метил-оксо 15 -1-сульфо-азетидинил)амино 1-2-оксо-фенил-этил 1 амино 1 карбонил 1-2,3-диоксо-липеразинил 1 карбаминовойкислоты (см, пример 149) гидрируетсяс использованием газообразного водо 20 рода и 10 -ного палладия на активированном угле в качестве катализатора, давая целевое соединение с т. пл.165 С (разл.).Рассчитано,.: С 39,32; Н 4,36;25 М 15,61; Б 5,85Найдено,: С 38,92; Н 4,03;Б 16,02; Б 6,11,П р и м е р 158, Натриевая соль30 (1:2)ЗБ(Е -3-(2-амино-тиазолил)(1-карбокси-метилэтокси)имино 1 ацетиламино)-2-оксо-азетидинсульфокислоты.Тетрабутиламмониевая сольЗБ(Ь)- .35(разл.) после превращения в двунатриевую соль с помощью водной гидроокиси натрия и очистки на НР,П р и м е р 159-162, Выполнениепроцедуры примера 11, но с заменой(Е)-2-амино-с(-11,окси(фенилметокси)фосфинилметокси 1 имино 1-4-тиазолуксусной кислотой, указанной в колонке1 у дает соединения перечисленные вколонке 11.Колонка 11Калиевая соль (Б)-3-(2,6-диметоксибензоил амино 1-2-оксо-азетидинсульфокислоты, т, пл, 180 С (разл.).Калиевая соль 1 ЗБ(Е)-2- Г(2-амино-тиазолил) Й 4-(дифенилметокси)- -4-оксобутокси 1 имино 1 ацетил 1 амино 11272981102 1 О 1 162, Ы.-4-0 кси-(4-кормил-пиперазинил)пиридо(2,3-д)пиримидин- -илкарбонил 1 амино 1 бензолуксусная кислота 25 30 35 40 45 161. 2- (Фенилметокси)карбониламинометил 3 бензойная кислота П р и м е р 163, (Транс)-3-Амико-этил-оксо-азетидинсульфоки- слотаА, трет-бок-И-Метокситреозтилсеринамид.Трео-В,1,-этилсерин (1,33 г) растворяется в 1 О мл 2 н, гидроокиси калия и 5 мл трет-бутанола, После добавления 2,46 г ди-трет-бутилпирокарбоната двухфазная смесь перемешивается в течение 4 ч при температуре Окружающей среды. Добавляется 0-метилгидроксиламмонийхлорид (1,25 г) и рН доводится до 41 н, соляной кислотой. Добавляется гидрохлорид 1-этил(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1,92 г), и рН сно ва доводится до 4, После перемешивания в течение 1 ч реакционная смесь насыщается хлористым натрием и экстрагируется четырьмя 50 мл порциями этилацетата. Этилацетатные экстракты объединяются и сушатся над сульфатом магния. Удаление растворителя в вакууме дает 1 г целе-, вого соединения.В. трет-бок-ИетансульфонилБ- -метокси-Л"треопропионамид.трет-бок-И-Метокси-треоэтилсеринамид (10,5 г) растворяется в 65 мл пирндина. По каплям при ОаС добавляется метансульфонилхлорид (4,65 мл). После перемешивания в течение 3 ч при температуре окружающей среды реакционная смесь выпива-оксоазетидинсульфокислоты,т. пл. 125-130 С (разл.).Рассчитано, %: С 48,22; Н 4,53;М 11,25; Б 10,30Найдейо, %: С 47,16; Н 40,1;М 10,94; Б 9,42,Калиевая соль (Б)-2-оксо-2 - Ц(фенилметокси)карбонил 1 амино)метил 1 бензоиламино 1-1-азетидинсульфокислоты, т. пл. 234,5 С (разл.)Рассчитано, %: С 48,39; Н 3,85;М 8,91; Б 6,80С 1 Н 18 КИ 01 БНайдено, %: С 47,81; Н 3,75;Л 8,86; Б 6,31,Калиевая соль (ЗБ)-3-ГГ 5-окси-(4-формил-пиперазинил)пиридо(разл,). ется в 200 г льда в 300 мл 2 н. соляной кислоты. рН доводится до 4 концентрированной соляной кислотой. После экстракции тремя 85 мл порци,ями этилацетата объединенные экстракты сушатся над сульфатом магния и концентрируются в вакууме. Остаток обрабатывается четыреххлористым углеродом и снова концентрируется, Перемешивание с простым эфиром с последующим фильтрованием дает 6,9 г целевого соединения.С. (транс)-3-трет-Бутоксикарбониламино-этил-метокси-азетидинон,1Безводный карбонат калия (4,5 г) и 125 мл сухого ацетона доводят до температуры кипения с обратным холодильником и добавляют 3,4 г трет бок- -0-метансульфонил-И-метокситреопропионамида в 25 мл ацетона. Через час реакционная смесь охлаждается и фильтруется. фильтрат концентрируется в вакууме, Маслянистый остаток перемешивается с гексаном, давая 2,2 г целевого соединения,Э, (транс)-3-трет-Бутоксикарбониламино-этил-азетидинон,(транс)-3-трет-Бутоксикарбониламино-этил-метокси-азетидинон (3 г) добавляется к 170 мл жидкогооаммиака при 78 С в азоте. Далее добавляют 1,68 г натрия пятью порциями прн перемешивании в течение более5 мнн. Перемешивание продолжается 30 мин. Затеи медленно добавляется(транс)-3-трет-Бутоксикарбонилами но-этил-оксо-азетидинсульфокислота, тетрабутиламмониевая соль (6,75 г) в 40 мп 983-ной муравьиной кислоты перемешивается в течение 3 ч при температуре окружающей среды, До бавляется дихлорметан (60 мл), и смесь охлаждается около 16 ч. Полученный осадок отделяется фильтрованием и затем сушится в вакууме, давая 0,85 г целевого соединения, т. пл. 55 185 С (разл.).П р и м е р 164, Дикалиевая соль (транс, Ь)-3-(2-амино-тиазолил) хлористый аммоний до тех пор, пока реакционная смесь не приобретет голубой цвет. После удаления аммиака в атмосфере азота твердое вещество экстрагируется двумя 100 мл порцйями этилацетата. Удаление растворителя с последующей сушкой в вакууме дает 2,7 г целевого соединения.Е Тетрабутиламмониевая соль (транс)-3-трет-бутоксикарбониламино -4-этил-оксо-азетидинсульфоновой кислоты,К .2 мл абсолютного пиридина в 20 мл сухого дихлорметана добавляется триметилсилилсульфонилхлорид 15 (3,7 мл) в 5 мл сухого дихлорметана.о Добавление завершается при -30 С в атмосфере азота в течение более 1 О мин, После перемешивания в течение 30 мин при температуре окружающей 20 среды колба вакуумируется, давая комплекс пиридин - трехокись серы (транс)-3-трет-бутоксикарбониламино- -4-этил-азетидинон (2,67 г). 20 мл сухого пиридина добавляются в колбу, 25 которую затем помещают на масляную баню, подогретую до 90 С. Через 15 мин получают светлый раствор и выливают его в 200 мл 1 М раствора двух- основного калиевого фосфата. После ЗО добавления 27 г двухосновного калиевого фосфата и 100 мл воды получают чистый раствор, Раствор экстрагируется двумя порциями по 60 мл этилацетата. Добавляют тетрабутиламмониевый кислый сульфат к водному слою, водный слой экстрагируют тремя порциями по 100 мл дихлорметана и объединенные органические слои сушат над сульфатом магния. Концентрирование в вакууме дает 6,9 г целевого соединения1-карбокси-метилэтокси)имино 1 ацетиламино 1-4-этил-оксо-азетидинсульфокислоты,А. Дикалиевая соль (транс, Ь)-3 - (2-амино-тиазолил)(1-дифенилметоксикарбонил-метилэтокси)имино 1ацетиламино 1-4-этил-оксо-азетидинсульфокислоты,Ф(транс)-3-Амино-этил-оксо- -1-азетидинсульфокислоты (0,55 г) и 335 мг триэтиламина растворяются в 50 мл сухого диметилформамида. Добавляется (К)-2-амино-Ц;(1-цифонилметоксикарбонил-метилэтокси)- -имино 1-4-тиазолуксусная кислота (1,14 г) при перемешивании при 0 С с последующим добавлением 450 мг оксибензотриазола и затем 069 г дициклогексилкарбодиимида. После перемешивания около 16 ч при 0 С колба вакуумируется. Сухой ацетон (25 мл) добавляется к твердому веществу при перемешивании,. Смесь фильтруется и добавляется 0,94 г перфторбутансульфоната калия и к фильтрату с последующим добавлением 100 мл простого эфира. После стояния в течение 1 ч при 0 С твердое вещество отфильтровывается, промывается простым эфиром и сушится в вакууме, давая 1,58 г целевого соединения.6. транс, К)-3-(2-амино-тиазолил)(1-карбокси-метилэтокси) имино)ацетил 1 амино 1-4-этил-оксо- .-азетидинсульфокислота, дикалиевая соль.К суспензии 1,31 гтранс, Е )-3- -(2-амино-тиазолил)(1-дифенилметоксикарбонил-метилэтокси)имино 3 ацетил 1 амино 1-4-этил-оксо- -азетидинсульфокислоты в виде дикалиевой соли в О мл анизола добавляется 5 мл трифторуксусной кислотыо на протяжении 10 мин при -15 С, После перемешивания в течение 2 ч прио-30 С добавляется 80 мл сухого эфира, и полученный осадок отфильтровывается и затем обрабатывается 5 мл воды. рН доводится до 5,5 с помощью 1 н. гидроокиси калия при 0 С, и смесь фильтруется для удаления не превращенного исходного материала. Фильтрат хроматографируется на НРс водой в качестве элюента. Лиофилизация дает 185 мг целевого соединения, т. пл. 160 С (разл.).-3- 2-амино-тиазолил)Г.4-(дифенилметокси)-4-оксобутокси 1 имино)ацетил 1 амино 1-2-оксо-азетидинсульфокислоты (см. пример 166) с использованием трифторуксусной кислоты и анизола дает целевое соединение, т, пл,более 200 С.П р и м е р 166. Внутренняя соль-оксо- 12- (фенилметокси)карбониламино)метил 1 бензоил 1 амино 1-1-азетидинсульфокислоты с помощью газообразного водорода, палладия на активированном угле и соляной кислоты даетцелевое соединение, т, пл, 162-165 С.П р и м е р 167. Калиевая соль1 О 15 В, с-(трет-Бутоксикарбониламино)- -,В-циклогексилокси-"И-метокси-трео-пропионамид,20 Ы.-(трет-Хутоксикарбониламино)-р-циклогексил-окситреопропионоваякислота 20,2 г и 7,6 г 0-метилгидроксиламин хлоргидрата суспендируются в350 мл и 175 мл трет-бутанола. рН сме си доводится до 4,0 с помощью карбоната калияДобавляется 1-этил-(3-димети 1 аминопропил)карбодиимид(16,4 г) и рН поддерживается при 4при перемешивании в течение 1,5 ч. З 0 трет-Бутанол удаляется в вакууме, оставшийся водный раствор насыщаетсяхлористым натрием и дважды экстрагируется 100 мл порциями этилацетатаОрганические слои объединяются, сушатся сульфатом натрия и упариваютсядосуха. Остающиеся кристаллы отфильт, пл. 125-127 С. 40 45 50 55 17,8 г, и смесь нагревается при перемешивании до 60 С. При этой температуре получается чистый раствор и добавляется 21,0 г ди-трет-бутилпироварбоната. 1 еремешивание при 60"С продолжается еще в течение 1,5 ч. Растворитель удаляется в вакууме и добавляется 50 мл воды, Водный слой экстрагируется этилацетатом при рН 2,который достигается добавлением 3 ч,НС 1. Органический слой отделяется,сушится над сульфатом натрия и упаривается досуха. Остающееся кристаллическое вещество отфильтровывается спетролейным эфиром, давая 20,4 г целевого соединения, т, пл. 113-115 С..тровываются с петролейным эфиром.Получают 18,6 г целевого соединения,С. Ы -(трет-Бутоксикарбониламино)- -р-циклогексил-ф-(метансульфонилокси -Б-метокси-трео-пролионамид.о-(трет-Бутоксикарбониламино)-3- -циклогексил-Р-оксо-И-метокси-трео-пропионамид (18,3 г) растворяется при перемешивании в 00 мл сухого пиридина. Раствор охлаждают при перемешивании до 0 С и добавляют по каплям 9,3 г метансульфонилхлорида. Через час при 0 С добавляют дополнительно 3,3 г метансульфонилхлорида и перемешивание продолжается в течение более одного часа. Раствор выливается в 300 мл ледяной воды, добавляет- ся 20 мл этилацетата и рН доводится до 3 с помощью разбавленной серной кислоты. Органический слой отделяется, сушится сульфатом натрия и растО. (ЗЯ-транс)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-4-циклогексил-оксо- -азетидинсульфокислота, тетрабутиламмониевая соль.Пиридиновая соль (ЗЯ-транс)-3- -(трет- бутоксикарбониламино)-4-циклогексил-оксо-азетидинсульфокислоты (11,3 г) растворяется в 250 мл воды. Тетрабутиламмониевый кислый сульфат 9,0 г добавляется при перемешивании, и рН доводится до 6,5 с помощью 1 н, гидроокиси калия. Водный раствор экстрагируется дважцы 200 мл порциями метиленхлорида, Органические порции сушатся сульфатом натрия, фильтруются и растворитель отгоняется, получают 8 г целевого соединения, т. пл. 135-138 С.Н, (ЗЯ-транс)-3-Амино-циклогексил-оксо-азетидинсульфокислота,(ЗЯ-транс)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-4-циклогексил-оксо-азетидинсульфокислота, тетрабутиламмониевая соль (3,8 г) перемешивается в 20 мл муравьиной кислоты втечение 3 ч, далее добавляются 20 млметиленхлорида. Выпавшее в виде осадка целевое соединение (1,0 г) отфильтровывается, т, пл, 217-219 С.Рассчитано, 7.: С 43,53; Н 6,50;И 11,38; Я 13,91,Найдено,: С 43,36; Н 6,61;И 11,04; Я 12,58,П р и м е р 170. Калиевая соль13-Зс(Ь), 4 Д.-3- 2-амино-тиазолил-(метоксиимино)ацетил 1 амино 1-4-циклогексил-оксо-азетидинсульфокислоты.(ЗЯ-транс)-3-Амино-циклогексил -2-оксо-азетидинсульфокислота (0,25 г) растворяется в 30 мл сухого диметилформамида и 0,12 г триэтиламина при перемешивании. После получения чистого раствора добавляются (Е)-2-амино-(метоксиимино)-4-тиа золуксусная кислота (0,2 г), 0,16 г оксибензотриазола и 0,42 г дициклогексилкарбодиимида. Перемешивание продолжается в течение 48 ч при температуре окружающей среды, Выпавшая в осадок мочевина отфильтровывается, и растворитель удаляется в вакууме. Остаток растворяют в 1 О мл ацетона и добавляют 0,41 г перфторбутансульфоната калия. После добавления 50 млпростого эфира соединение выпадаетв осадок и фильтруется. Хроматогра 107 1272981 108воритель удаляется в вакууме. Оставшееся твердое вещество собираетсяпетролейным эфиром, при этом получается 19,0 г целевого соединения,т. пл. 150-152 С.5О. (ЗЯ-транс)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-4-циклогексил1-метокси-азетидинон.о( -(трет-Бутоксикарбониламино)-р-циклогексил-,В-(метансульфонилокси)- 1 О-И-метокси-трео-пропионамид (18,7 г)растворяется в 500 мл сухого ацетона. Затем добавляется карбонат калия (9,8 г), и суспензия нагревает."ся до температуры нагревания с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 ч. Нерастворимоенеорганическое вещество отфильтровывается, растворитель удаляется в вакууме, оставшееся масло растворяется 20в 30 мл этилацетата, После добавления петролейного эфира целевое соединение осаждается и отфильтровывается (12,9 г), т. пл, 110-112 С,Е, (3-Я-транс)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-4-циклогексил-азетидинон.(ЗЯ-транс)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-4-циклогексил-метокси-азетидинон (1 г) добавляется к3050 мл жидкого аммиака при перемешивании. В течение 5 мин 5-6-ю порциями добавляется натрий (0,154 г). После этого дополнительное количествонатрия (0,025 г) добавляется, и перемешивание продолжается еще 5 мин.Добавляется хлористый аммоний 0,89 г,и аммиак удаляется. Остаток экстрагируется теплым этилацетатом. Органический экстракт упаривается досуха, 40и остающиеся кристаллы целевого соединения фильтруются с петролейным Фкэфиром, давая 0,5 г, т. пл, 130 -132 С.Г. Пиридиновая соль (ЗЯ"транс)-3- 45(5,3 г) растворяется в 20 мл хлористого метилена и 80 мл диметилформамида, После добавления 60 ммоль комплекса пиридин -триоксид серы растворперемешивается в течение 6 ч при 55комнатной температуре. Удаление растворителя в вакууме дает 11,3 г целевого соединения в виде масла.)9 1фия и колонке с. использованием НР 20 и смеси водаацетон (9:11, вкачестве элюента дает 0,36 г продукта, т. пл. 200-205 С (после лиофили".зации,.П р и м е р 171, 1 ЗБ - .Зс(1.),4 3) 1-3- (Г(2-Амино-тиазолил ) Г 1-карбакси-метилэтокси)имино 1 ацетиламино)-4-циклогексил-"2-оксо-азетидинсульфокислота, дикалиевая сольА, Калиевая соль 13 Б-(3 с(Е), 4)3.И-2-амино-тиазолил)Г(1-дифенилметоксикарбонил-метилэтокси)имино 1ацетил амино)-4-циклогексил-оксо-азетидинсульфокислота.(0,2 г, см. пример 175) растворяетсяв 30 мл диметилформамида и 0,09 гтриэтиламина при перемешивании Добавляют оксибензотриазол (0,12 г),0,30 г (Е)-2-амино-с. - Г(1-дифенилметоксикарбонил-метилэтокси)имино 1-4-тиазолуксусной кислоты и 0,3.3 гдициклогексилкарбодиимида, и перемешивание при температуре окружающейсреды продолжается в течение 12 ч,Выпавшая в осадок мочевина отфипьт-.ровывается и маточная жидкость упаривается досуха. Остающееся маслорастворяется в 5 мл ацетона, обрабатывается 0,3 г перфторбутансульфоната калия и выливается в 100 мп про.простого эфира при перемешивании.Калиевая соль ГЗБ-ГЗс(Е), 4 Д 31 -3 - ГГ(2-амино-тиазолил)- Г(1 дифенилметоксикарбонил-метилэтокси)-амино)ацетил 1 амино 1-4-циклогексил-оксо-азетидинсульфокислоты (0,61 г)выпадает в осадок и отфильтровывается.В. Цикалиевая соль ГЗБ-ГЗд(Е),4 Р ) -3- Г(2-амино-тиазолил)Г(1-карбокси-метилэтокси)иминоацетиламино 1-4-циклогексил-оксо-азетидинсульфокислоты,Калиевая соль (ЗБ-(Зф Е) 4)33-3 - ГЦ 2-амина-тиазолил)-1-дифенилметоксикарбонил-метилэтокси)иминс 1ацетил 1 амино 1-4-циклогексил-оксо-азетидинсульфокислоты (0,61 г)суспендируется в 6 мл анизола, охолаждается до -15 С, 5 мл трифторукссусной кислоты добавляют по каплямпри перемешивании. Температура сохраняется той же в течение 1 ч, а затем понижается до -30 С. Добавляетсяоколо 100 мл сухого простого эфира с27298 110 10 152025 30 35 40 4550 55 такой скоростью, чтобы температура не превышала -10 С. Выпавшее в осадок соединение отфильтровывается и хроматографируется с использованием НР-смолы и смеси вода - ацетон (9;1) в качестве элюента. Получают 0,3 г целевого соединения, т. пл.111-120 С, разл. (после лиофилизации ),.П р и м е р 72 Калиевая соль ГЗБ-(Зс., (Х)4 ч 1 -4-циклогексил- -ГГГГЗ (2-фуранилметилен)амино)-2- -оксо-имидазолидинилкарбонил 1 амино 1 фенилацетиламино)-2-оксо-азетидинсульфокислоты.(ЗБ-транс)-3-Амино-циклогексил- -2-оксо-азетидинсульфокислота (0,1 г) (см. пример 175) растворяется в смеси 30 мл сухого диметилформамида и 0,05 г триэтиламина при перемешивании. Добавляются (Г (2-фуранилметилен)амино 1-2-оксо-имидазолидинил 1 карбонил 1 амино 1 фенилуксусная кислота (О,4 г), 0,06 г оксибензотриазола и 0,17 г дициклогексилкарбодиимида, и раствор перемешивается 5 дней при комнатной температуре.Растворитель удаляется в вакууме, остаток растворяется в 10 мл ацетона и выпавшая в осадок мочевина отфильтровывается, Маточная жидкость перемешивается с 0,15 г перфторбутансульфоната калия и разбавляется в 50 мл эфира. Осадок фильтруется и хроматографируется Р-смолой с использованием смеси вода - ацетон (9;) в качестве элюента, Получают 0,14 г продукта, т. пл, 195-200 С, разл, (после лиофилизации).П р и м е р 173. Калиевая соль ГЗБ-Зд-(Б ). 4 /333-4-циклогексил- - Г(3-(4-этил,3-диоксо-пиперазинил) - 1,3-диоксо-фенилпропил-амино)-2-оксо-азетидинсульфокислоты.(ЗБ-транс)-3-Амино-циклогексил- -2-оксо-азетидинсульфокислота (0,1 г, см. пример 175) растворяется в 30 мл диметилформамида и 0,5 г триэтиламина при перемешивании. Добавляются (В)оС- ГГ(4-этпл,3-диоксо-пиперазинил)карбонил 1 аминобензолуксусная кислота, 0,06 г оксибензотриазола и 0,17 г дициклогексилкарбодиимида, и смесь перемешивается около 16 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняется в вакууме и оставшееся масло растворяется в 10 мл ацетона. Выпавшая в осадок5 20 мочевина отфильтровывается, маточная жидкость перемешивается фс 0,15 гперфторбутансульфоната калия и разбавляется 50 мл простого эфира. Осадок отфильтровывается и хроматографируетсв со смолой НРс использованием смеси вода - ацетон (9:1) вкачестве элюента, Получают 0,15 г целевогб соединения, т, пл. 175-180 С(45 мл) охлаждается до 0 С в атмосфере аргона и обрабатывается триэтиламином (10,4 мл) и затем (+)-2-оксо-фенил-азетидином, После нескольких часов стояния при температуре 0 Сполученная смесь обрабатывается до 35полнительным количеством триэтиламина (1 мл) и трет-бутилхлордифенилсилана (2,11 г). Перемешивание продолжают в течение 65 ч при 5 С. Реакционная смесь выливается в ледяную воду (300 мл) и экстрагируется смесьюпростой эфир-этилацетат 3:1 (три порции по 125 мл). Органические экстракты промываются фосфатным буферомс рН 4,5 (три порции по 50 мл), насыщенным раствором бикарбоната нат"рия (50 мл), водой (две порции по50 мл), насыщенным раствором хлористого натрия и сушатся сульфатом натрия. Фильтрование и концентрированиев вакууме дает твердое вещество, которое промывается гексаном, даваяпосле сушки (высокий вакуум) 15 гцелевого соединения в виде твердоговещества.В. (+)-(транс)-3-Азидо-оксо 1-4-фенил-аэе тидин-трет-бутилдифенилсилан. 50 мл колба, снабженная мешалкой,вводом для газа и перегородкой, сушится пламенем под током аргона изагружается Н -бутиллитием (0,65 мл1,6 И раствора в гексане), которыйохлаждается до -40 С и растворяетсяов тетрагидрофуране (2 мл). По каплямдобавляется диизопропиламин 0,16 млПолученная смесь перемешивается вотечение 30 мин и охлаждается до -78 С.По каплям на протяжении примерно5 мин добавляется раствор (+)-(транс)-2-оксо-фенил-азетидин-трет-бутилдифенилсилана (400 мг) в тетрагидрофуране (1,5 мл). После перемешивания в течение дополнительных 20 минраствор обрабатывается н -толуолсульфоксидом (204 мг) в тетрагидрофуране(0,5 мл), Полученная смесь перемешивается 1 О мин при -78 С и обрабатьгвается по каплям хлортриметилсиланом(0,4 мл). После дополнительного 10 минутного перемешивания охлаждающаябаня удаляется, и реакционная смесьперемешивается при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч. Затемпри охлаждении при 0 С добавляетсяэтилацетат (20 мл) с последующим добавлением фосфатного буфера с рН 4,5(8 мл). Органический слой промывается дополнительно буфером (двумя 8 млпорциями), 5 -ным раствором бикарбоната натрия (тремя 1 О мл порциями),50 -ным раствором хлористого натрия(10 мл), насыщенным раствором хлористого натрия (10 мл) и сушится сульфатом натрия. Фильтрование и концен"фтрирование в вакууме дает 500 мг мас"ла, которое хроматографируется совспьппкой с 5 -ной смесью этилацетат "гексан, давая целевое соединение(253 мг).С. (+)-(транс)-3-Азидо-оксо-фенилазетидин,Раствор 17 г неочищенного (+)-(транс)-3-азидо-оксо-фенил-азетидин-трет-бутилдифенилсиланарастворяется в метаноле (240 мл) иообрабатывается по каплям при 0 Сконцентрированной НС (35 мл), Охлаждающая баня удаляется, реакционная смесь перемешивается при температуре окружающей среды в течениео1 ч, и повторно охлаждается до 0 С,после чего добавляется насыщенныйраствор бикарбоната натрия до нейтральности. Получающаяся смесь экстрагируется этилацетатом (одной 300 мл3 1порцией и четырьмя 100 мл порциями ),и органические экстракты промываютсясмесью (1;1) 5%-ного бикарбоната натрия и 50 -ного раствора хлористогонатрия, насыщенным раствором хлористого йатрия и сушится над сульфатомнатрия. Фильтрование и концентрирова"ние в вакууме дает 15 г тяжелогомасла, которое хроматографируетсяна 100 г силикагеля с использованиемсмеси 20 этилацетат - гексан, давая 460 мг целевого соединения.Э. Тетрабутиламмониевая соль (+)-(транс)-3-азидо-фенил-азетидинсульфокислоты,Раствор (+)-(транс)-3-азидо"2-оксо-фенил 1-азетидина (300 мг) в диметилформамиде (3 мл) охлаждаетсяодо 0 С под током аргона и обрабатывается по каплям комплексом диметилформамида и трехокиси серы (4,78 мп0,5 М раствора в диметилформамиде).Охлаждающая баня удаляется, реакционная смесь перемешивается при температуре окружающей среды в течение2 ч и выливается в 80 мл 0,5 М одноосновного Фосфата калия (рН 5,5).Раствор экстрагируется дихлорметаном(отбрасывается) и добавляется 541 мгбисульфата тетрабутиламмония. Получающаяся смесь экстрагируется дихлорметаном, органические экстракты промываются 1 О .-ным раствором хлористого натрия, и сушится сульфатом натрия, Фильтрование и концентрированиев вакууме дает 800 мг масла; приблизительно 40 желаемого продукта, остальное - диметилформамид. Смесь ис"пользуется без очистки на следующейстадии,Е. (+)-(транс)-3-Амино-Фенил-азетидинсульфокислота. Раствор тетрабутиламмониевой соли (+)-(транс)-З-амино-фенил-.-азетидинсульфокислоты в 4 мл метанола гидрируется над 30 мг окиси платины при 1 атм и комнатной температуре. Через 15 мин система откачивается и вводится свежый водород. После дополнительных 45 мин реакция завершается, и система продувается азотом. После нескольких дней нахождения при комнатной температуре в смеси дихлорметан - метанол (4:1, 200 мл) агрегирование катализатора завершается и осуществляется фильтрование. Фильтрат концентрируется в вакууме до 18 мл и добавляется27 298 0,2 мл 97 -ной муравьиной кислоты.После охлаждения при 5 С в течениенескольких часов получающееся твердое вещество отфильтровывается ипромывается дихлорметаном, давая после сушки 150 мг целевого соединенияв виде твердого вещества.Вычислено,: С 44,62; Н 4,17;М 11, 57; Б 13,23,Найдено,: С 43,36; Н 4,31;Н 11,09; Б 13,02,1 О П р и м е р 176. Калиевая соль (+)-(транс)-2-оксо-Фенил-(фенилацетил)амино 3-1-азетидинсульфокислоты,А, Тетрабутиламмониевая соль (+)- -транс-оксо-фенил-1(Фенилацетил)амино 1-1-азетидинсульфокислоты. 15 20 Раствор моногидрата И-оксибензотриазола (52 мг) и фенилуксусной кислоты (46 мг) в диметилформамиде (0,3 мл) обрабатывается твердым дициклогексилкарбодиимидом (70 мг) в атмосфере аргона при 0 С. Охлаждающая баня удаляется, и полученная смесь перемешивается при температуреокружающей среды в течение 1 ч, Пос 30ле разбавления дополнительным формамидом (0,3 мл) добавляется (+)- -(транс)-3-оксо-фенил-азетидинсульфокислота в виде твердого вещества (75 мг) (см. пример 181),с поЗ 5 следующим добавлением по каплям триэтиламина (0,05 мл), Реакционнаясмесь перемешивается при температуреокружающей среды в течение 23 ч,фильтруется и осадок на Фильтре про 40 мывается диметилформамидом. фильтратдобавляется к 20 мл 0,5 одноосновного фосфата калия (рН 4,5), смесь промывается тремя 8 мл порциями этилацетата (отбрасывается) и добавляет 45 ся 105 мг тетрабутиламмонийбисульфата (0,31 ммоль). Полученная смесьэкстрагируется дихлорметаном (тремя15 мл порциями). Экстракты промываются 10 .-ным раствор ом хлористого нат 50 рия (двумя 15 мл порциями), насыщен ным раствором хлористого натрия(+)-транс-оксо-фенил- .(фенилацетил)амино-азетидинсульфокислоты в 1,5 мл ацетона обрабатывается41 мг (0,121 ммоль) перфторбутансульфоната калия. Разбавление 12 мл простого эфира дает стекло, которое после растирация с простым эфиром дает43 мг твердого вещества, содержащегооколо 207, примесей, в составе которыхимеется тетрабутиламмониевая часть.Твердое вещество растворяется в 503- 15-ном водном ацетоне и пропускаетсяОчерез Даузкс 50 Ы-Х 2 К -ионообменнуюсмолу (1 мл), Удаление растворителядает твердое вещество, которое промывается ацетоном, гексаном и сушит1ся (60 С, глубокий вакуум) . Выход цецелевого соединения 15 мг,Вычислено, Е: С 51,23; Н 3,80;И 7,03; Я 8,05; К 9,81,Найдейо, 7: С 50,44; Н 4,20;И 7,01; 8 7,59; К 9,40,П р и м е р 177. Калиевая соль(69 мг) в диметилформамиде (0,3 мл)обрабатывается твердым дициклогексилкарбодиимидом (70 мг) под токомаргона при температуре окружающейсреды. Получающаяся смесь перемешивается в течение 1 ч, добавляется ввиде твердого вещества (+)-(транс)- 4-3-амино-оксо-фенил-азетидинсульфокислота (75 мг, см, пример 181)с последующим добавлением по каплям 45триэтаноламина (0,05 мл). Реакционная смесь перемешивается при температуре окружающей среды в течение23 ч. Диметилформамид удаляется вусловиях высокого вакуума при 30 С, 50и остаток растирается с 2 мл ацетона и фильтруется, Осадок на фильтрепромывается дополнительным количеством ацетона (две 3 мл порции), и добавляется перфторбутансульфонат ка- улия (86 мг) к фильтрату. Разбавление 10 мл простого эфира дает камедеобразное твердое вещество, которое растирается, промывается ацетоном и гексаном, при этом после сушки получается 82 мг целевого соединения в виде твердого вещества.Вычислено, l: С 40,26; Н 3,16; И 15,65; 8 14,33; К 8,74,Найдено, Х: С 38,60; Н 3,19; И 15,07; 8 13,87; К 7,5.П р и м е р 178. Калиевая соль (цис)-2-оксо-фенил- Ифенилацетил)амино-азетидинсульфокислоты.А. И-Бензилиден,4-диметоксибензиламин.12,0 г 2,4-диметоксибензиламинхлоргидрата добавляется к 100 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия, и смесь экстрагируется 125 мл этилацетата. Органический слой сушится над безводным сульфатом натрия и отпаривается от растворителя, давая 0,2 г 2,4-диметоксибензиламина в виде масла. Этот амин растворяется в 150 мл бензола; добавляется 6,47 г бензальдегида и 0,6 г моногидрата пара-то,луолсульфоновой кислоты, Смесь нагревается при температуре дефлегмации с удалением воды с помощью сепаратора Дина. Старка и через два часа вычисленное количество воды (1,1 мл) удаляется. Смесь охлаждается до комнатной температуры. После дальнейшего охлаждения из бензольного раствора выпадает некоторое количество осадка. Бензол удаляется при пониженном давлении и добавляется к остатку 60 мл петролейного эфира. Маслянистый слой отделяется с дополнительным количеством осадка. Бензол (10 мл) добавляется для того, чтобы сделать слой гомогенным и остающийся осадок фильтруется. Фильтрат отпаривается, растворитель дает 14,2 г целевого соединения в виде масла.В. (+)-(цис)-4"вменил-(2,4-диметоксибензил)-2-оксо-азидоазетидин.о-Азидоуксусная кислота (1,62 г) растворяется в 25 мл метиленхлорида в атмосфере азота. К этому раствору добавляется 3,24 г триэтиламина.1,02 г (4,0 ммоль) имина И-бенэилиден,4-диметоксибензиламина растворяется в 10 мл метиленхлорида. Смесь охлаждают в водяной бане и медленно добавляют 3,36 г трифторуксусного ангидрида. Раствор приобретает тем - ный цвет. После перемешивания в ледяной бане смесь нагревается до ком(0,0213 моль) тетраацетата свинца. Суспензия погружается в 65 С масляную баню и перемешивается при барботировании через суспензию потока азота до тех пор, пока не потребуется исходное вещество. Суспензия фильтруется, и твердые вещества промываются этилацетатом. Объединенный фильтрат и промывные воды упариваются в вакууме, Остаток растворяется в 100 мп этилацетата и 00 мл воды и рН доводится до 7. Этилацетатный слой отделяется, сушится и упаривается. Получают 6,235 г целевого соединения примера. 15С. (Б)-(2-Оксов .азетидинил) карбаминовая кислота и ее винилметиловый эфир.Раствор 3,12 г (0,0093 моль) указанного ацетата в 70 мл метанола и 20 7 мл воды охлаждают до -15 С и добавляют в него 1,33 г карбоната калия и 349 мг боргидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают при -15 - 0 С. После завершения реакции (иачерез 2 часа) смесь нейтрализуется до рН 7 с помощью 2 н, НС 1 и концентрируется в вакууме. Концентрат доводится до рН 5,8, насьпцается солью и экстрагируется этилацетатом (3 ра за). Органический слой сушится и упаупаривается в вакууме, Остаток объединяется с веществом от аналогичного эксперимента и растирается с простым эфиром. Получают 3,30 г целево- З 5 го соединения примера.Р. Пиридиновая соль (Б)-2-оксо- -3- (фенилметокси)карбонил 1 амино- -1-азетидинсульфокислоты.Метод 1. 46Раствор 440 мг (0,002 моль) указанного азетидинона в 2 мл каждого из сухого метиленхлорида и сухого диметилформамида перемешиваетсяв течение 2 ч в атмосфере азота с 45350 мг (0,0022 моль) комплекса пиридин - трехокись серы. Масса растворителя затем удаляется в вакууме, и остаток растирается с этилацетатом, Получают 758 мг твердого вешества, о которое представляет собой в основном целевое соединение примера.ЯИР-спектр (Во-СРВ). 3,63 (1 Н, дублет дублета, 7 = 6,4), 3,90(1 Н, т., Л " 6), 4,85 (1 Н, дублет 55 дублета, Л = 6,4), 5,10 (2 Н, с.), 7,27 (5 Н, 3 ), 8,0-9,0 млн, долей (мультиплеты 5 Н). Метод 11Хлорсульфонилтриметилсилиловыйсложный эфир (18 р 87 г) добавляетсяпо каплям при -20 С к 7,9 г безводного пиридина при перемешивании в атмосфере азота. Когда добавление завершится, перемешивание продолжается30 мин при комнатной температуре, итриметилхлорсилан затем удаляется ввакууме. Раствор 20 г указанного азетидинона (метод ., часть С) в 20 млдиметилформамида и 120 мл метиленхлорида добавляется и перемешиваетсяпри температуре окружающей среды3,5 ч. Растворитель отгоняется в вакууме, и маслянистый остаток Кристаллизуется добавлением этилацетата.Получают 31 г целевого соединенияпримера. Данные ЯМР-спектра идентичныданным продукта метода 1,П р и м е р 3. Калиевая соль(Б)-2-оксо- 11,(фенилметокси)карбонил 1амино)-1-сацетндинсУльфокислоты,Метод 1,Пиридиновая соль (Б)-2-оксо-1(фенилметокси)карбонил 1-амико)-1-азетидинсульфокислоты (135 мг; см.пример 2) растворяется в 2 мл 0,5 Ммоноосновного фосфата калия (доведенного до рН 5,5 с помощью 2 н. гидроокиси калия) и наносится на 25 млНРАО-колонку. Колонка элюируется100 мл буфера, 200 мл воды и 100 млсмеси 1:1 ацетон - вода. Фракции(25 мл) 14-15 являются в высокойстепени Вуйоп-положительными. Упаривание дает 80 мг вещества, котороепредставляет собой в основном целевое соединение примера. Спектральныеданные идентичны данным продукта,полученного ниже,Метод 11.Пиридиновая соль (Б)-2-оксо-(фенилмеесксн)карбанил 1 амнна 1-1-азетидинсульфокислоты (600 мг, см,пример 2) растворяется в 2 мл водыи смешивается с 4 мл моноосновногокалийфосфатного буфера при рН 5,5.Образуется твердое вещество. Суспензию охлаждают до 0 С, фильтруют,промывают холодным буфером, холодным507.-ным этанолом, этанолом и простымэфиром. Получают 370 мг целевого соединения примера, содержащего по данным анализа избыток калиевого иона;Раствор 280 мг соли в 10 мл воды наносится на 100 мл НР-колонку. Ко 1лонка элюируется 200 мл воды, а затемнатной температуры и перемешиваетсяв течение дополнительных 15 мин. Раствор затем промывается водой (60 мл),57"-ным раствором БаНСО (две порцииьпо 50 мл) и 1 н. раствором НС 1 (60 мл),Органический слой сушится над безводным сульфатом натрия и отпариваетсяот растворителя, давая 1,72 г неочищенного продукта в виде темной камеди. Камедь обрабатывается несколько 10раз активированным углем, Полученнаякоричневая смесь хроматографируетсяна 40 г силикагеля,.элюированном смесью 1:1 петролейного эфира и этилацетата, Объединенные фракции дают 15кристаллы после быстрого вымораживания на бане из сухого льда с ацетоном. Используя их в качестве затравки, продукт перекристаллизовывают изсмеси петролейного эфира и этилацетата, получая 817 мг целевого соединения в виде игл, которые плавятся после подогревания их до комнатной температуры.С, (+)-(цис)-4-фенил-оксо-азидоазетидин,(737 мг) растворяется в 25 мл ацетонитрила и нагревается до 80-83 С в 30атмосфере азота. К получающемуся раствору добавляются на протяжении 1 ч943 мг персульфата калия и 750 мгвторичного кислого фосфата калия,оба растворенных в 25 мл воды. После добавления смесь далее нагревается при 80-83 С в течение 7 ч. Смесьохлаждается, и рН доводится до 6-7добавлением твердого вторичного кислого фосфата калия. Большая часть 40ацетонитрила удаляется при пониженном давлении, и получающаяся смесьэкстрагируется 60 мл хлороформа,Хлороформный слой промывается водой(60 мл), сушится над безводным сульфатом натрия и отпаривается от растворителя, давая неочищенный продуктв виде масла. Неочищенный продуктхроматографируется на 40 г силикагеля при элюировании смесью 1:1 петролейный эфир-зтидацетат. Объединенные фракции дают кристаллы, и продукт перекристаллизуется из смесипетролейный эфир - этилацетат, давая 267 мг целевого соединения. 55Р. Тетрабутиламмониевая соль (+)-(цис)-4-фенил-оксо-азидо-азетидинсульфокислоты.(+)-(цис)-4-Фенил-оксо-азидоазетидин (162 мг) охлаждается до 0 Св токе азота, и по каплям с помощьюшприца добавляется 3,5 мл приблизительно 0,5 М раствора комплекса диметилформамида. и трехокиси серы. Получающийся светлый раствор перемешивается при 0 С в течение 15 мин, Смесьзатем выливается в 50 мл 0,5 М раствора одноосновного фосфата калия ипромывается метиленхлоридом (тремя50 мл порциями). К водному растворудобавляется тетра-н-бутиламмонийбисульфат (292 мг) и смесь экстрагируется метиленхдоридом (шестью 50 млпорциями). Объединенные метиленхлоридные слои сушатся над безводнымсульфатом натрия и отгоняются отрастворителя, давая 272 мг целевогосоединения в виде смолы,Е. Калиевая соль (+)-(цис)-2-оксо-фенил- 1(фенилацетил)амино 1 в.1-азетидинсульфокислоты.Тетрабутиламмониевая соль (+)-(цис)-4-фенил-оксо-азидо-азетидинсульфокислоты (293 мг) растворяется в 4 мл этанола и гидрируетсяс использованием 80 мг окисноплатинового катализатора при давлении1 атм, После перемешивания в течение1 ч катализатор отфильтровывается че"рез фильтр Миллипор" с цеолитом;некоторые частицы катализатора проходят через фильтр, давая черныйфильтрат. Этанол удаляется при пониженном давлении, и остаток растворяется в 4 мл диметилформамида. Добавляются Б-оксибензотриазол моногидрат(81 мг), 78 мг фенилуксусной кислотьи 117 мг дициклогексилкарбодиимида, исмесь перемешивается примерно 16 чв атмосфере азота. Суспензия упаривается в вакууме и растирается с1 О мл ацетона. Полученная суспензияФильтруется через фильтр "Миллипор"с цеолитовой насадкой, и коричневыйФильтрат обра.батывается 193 мг перфторбутансупьфоната калия. Последобавления 20 мл простого эфира отделяется смола. Жидкость удаляется,и смола промывается простым эфиром,Смола растворяется в 10 мл метанола.После добавления простого эфира образуется некоторое количество осадка. Смесь фильтруется, и окрашенныйфильтрат обрабатывается дополнительным количеством эфира. Образовавшийся осадок отфильтровывается и пере 120127298111910 15 20 25 30 35 40 45 50 55 кристаллизовывается дважды из смесипростой эфирметанол, давая 26 мгцелевого соединения.Вычислено, %: С 46,99; Н 4,41,И 6,45.С Н ОХЯК 2 НОНайдено, %: С 47,24; Н 4,19;М 6,34,П р и м е р 179. Калиевая соль(метоксиимцно)ацетил 3 амино-оксо-фенилазетидинсульфокислота.Калиевая соль (цис)-2-оксо-фенил- (фенилацетил)амино 3-1-азетидинсульфокислоты (560 мг, см. пример 184, часть Р) растворяется в5 мл этанола и гидрируется с использованием 110 мг оксиноплатиновогокатализатора при давлении 1 атм,После перемешивания в течение одногочаса катализатор отфильтровываетсячерез фильтр Миллипор с цеолитом;частицы катализатора проходят черезфильтр, давая черный Фильтрат. Этанол удаляется при пониженном давлении, и остаток растворяется в 4 млдиметилформамида, Добавляются моногидрат М-оксибензотриазола (168 мг)221 мг (Е)-2-амино-К-(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты и 227 мгдициклогексилкарбодиимида, и смесьперемешивается около 16 ч в атмосфере азота. Суспензия упаривается ввакууме и растирается с 15 мл ацетона. Полученная суспензия фильтруетсячерез Ииллипор с цеолитом, и филырат обрабатывается 372 мг перфторбутансульфоната калия. После добавления15 мл простого эфира отделяется смола. Жидкость удаляется, и смола промывается простым эфиром, Смола растворяется в 5 мл воды и наносится на150 мл смолы НРпри элюированииводой. Фракции (30 мл каждая) 16-34объединяются и лиофилизуются, давая201 мг целевого соединения в видетвердого вещества,Вычислено, %: С 36,73; Н 3,49;Ы 14,28; Я 13,07; К 7,97,Найдено, %: С 36,65; Н 3,00И 13,99; Я 13,48; К 8,30. П р и м е р 180. (Цис)-3-Амино- -2-оксо-(2-фенилэтенил)-1-азетидинсульфокислота.А. М-(3"Фенил-пропенилиден)-4- -метоксианилин. Пара-анизидин (12,32 г) растворяют в 160 мл метиленхлорида, и добавляют 20 г безводного сульфата магния. Смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют 13,22 г транс-циннанальдегида. Смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 2 ч, а затем фильтруют. Фильтрат упаривается, давая продукт в.виде твердого вещества, Неочищенный продукт перекристаллизуется из смеси метиленхлорида и петролейного эфира, давая 20,96 г целевого соединения в виде твердого вещества.В. (+)-(цис)-3-Азидо-(4-метоксифенил)-2-оксо- (2-фенилэтенил)азетидин,2-Азидоуксусная кислота (24,26 г) растворяется в 100 мл метиленхлорида и охлаждается в ледяной бане. К данному раствору добавляется 48,57 гтриэтиламина и 14,24 г И-(3-фенил-пропенилиден)-4-метоксианилина, растворенного в 250 мл метиленхлорида.К получающемуся раствору добавляется50,41 г трифторуксусного ангидридапо каплям на протяжении одночасового периода. После перемешивания втечение одного часа на ледяной банесмесь подогревается до комнатнойтемпературы и перемешивается пример"но 16 ч, Затеи смесь разбавляется250 мл метиленхлорида и промываетсяводой (750 мл), 5%-ным раствором бикарбоната натрия двумя 750 мл порциями и 1 н. раствором НС 1 (750 мл).Органический слой сушится над безводным Сульфатом натрия и отпаривается от растворителя, давая твердоевещество. Неочищенный продукт перекристаллизуетсяиз этилацетата, давая11,39 г целевого соединения в видетвердого вещества.С, (+)-(цис)-3-Азидо-оксо-(2-фенилэтенил) азетидин,К раствору 10,22 г церийаммонийнитрата в 13 мл воды при 0 С добавляется 1,99 г (+)-(цис)-3-азидб-(4-метоксифенил)-2-оксо-(2-фенилэтенил)-азетидина, растворенного в65 мл ацетонитрила в течение 15 мин(дополнительные 1 О мл ацетонитрилаиспользуются для полоскащя), Смесьперемешивается еще 15 мин при 0 С,разбавляется 750 мл этилацетата, промывается водой (шестью 600 мл порциями), сушится над безводным сульфатом натрия и отпаривается от раство81 222 мл воды и подкисляется до рН 2 1 н. раствором соляной кислоты. Добавляется небольшое количество ацетонитрила для растворения осадка, и полученный раствор наносится на 5 мл смолы НР, элюируется 150 мл воды, затем смесью 103 ацетон - водаФракции (по 15 мл каждая) 2-13 объединяются и упариваются. Получают 10 мг целевого соединения в виде пены.П р и м е р 181. Калиевая соль (+) в (цис) - .3- 1(2-амино-тиазолил) (метоксиимино)ацетиламино 1-2-оксо- -4-12-фенилэтенил-азетидинсульфокислоты.Раствор 68 мг (2) -2-амино-с-(иетоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты и 51 мг Ю-оксобензотриазолмоногидрата в 2 мл диметилформамида обрабатывается 69 мг дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 30 мин в атмосфере азота (цис)-3-амино-оксо- -4-(2-фенилэтенил)-1-азетидинсульфокислота (90 мг, см, пример 186), добавляются 34 мг триэтиламина, и смесь перемешивается в течение 20 ч в атмосфере азота. Суспензия упаривается в вакууме и растирается с 10 мл ацетона. Суспензия фильтруется, и филь- трат обрабатывается 113 иг перфторбутансульфоната калия. Разбавление 30 мл простого эфира и фильтрование дает 169 мг твердого продукта, который растворяется в небольшом количестве приблизительно 307 смеси ацетонитрила и воды и наносится на 34 ил НР-смолы с элюированием 150 мл воды, затем 107-ной смесью ацетона и воды. фракции 16-19 (15 мл каждая) объединяются и отпариваются от растворителя, давая 110 мг целевого соединения в виде твердого вещества.Вычислено, 7: С 40,23; Н 3,57; Н 13,80; Б 12,63; К 7,70Найдено, 3: С 40,03; Н 3,05; И 13,61; Б 12,31; К 7,56П р и м е р 182, (цис)-3-Амино- -4-(метоксикарбонил)-2-оксо-азетидинсульфокислота.А. Метиловый эфир 1(4-метоксифенил)амино 3 уксусной кислоты. 12729 5 Тетра-н-бутиламмэниевая соль (+) - -(цис)-3-азидо-оксо-(2-фенилэтенил) -1-азетидинсульфокислоты (300 мг) растворяется в 4 мл тетрагидрофурана и быстро перемешивается. К смеси добавляется 600 мг цинковой пыли с последующим добавлением 0,8 мл 1 н, раствора моноосновного фосфата калия.Смесь нагревается до 45 С при этой температуре в течение 3 ч. Затем смесь фильтруют, и фильтрат помещают в 40 мл метиленхлорида и 10 мл воды. Водный слой далее экстрагируется метиленхлоридом (три 40 мл порции), и объединенные слои метиленхлорида отпариваются от растворителя; при этом получается 256 мг пены, Неочищенный продукт растворяется в небольшом количестве смеси (307. ацетон - вода) и наносится на смолу Дауэкс (К ) 55 (7,5 мл, 0,7 мэкв/ил), элюируется 40 мл воды. Элюент упаривается, давая 151 мг пены, которая растворяется в рителя, давая масло. Неочищенный продукт хроматографируется на 90 г силикагеля при элюировании сначала250 мл 307-ной смеси этилацетат -петролейный эфир, затем 507-ной смесью этилацетат - петролейный эфир.Фракции (50 мл каждая) 11-16 объединяются и упариваются, давая 802 мгцелевого соединения в виде масла,П. Тетра-н-бутиламмониевая соль 1 О(+)-(цис)-3-Азидо-оксо-(2-фенилэтенил)-азетидин (334 иг) растворяется в 3 мл диметилфориамида, идобавляется 868 мг комплекса пиридина и трехокиси серы, Смесь перемешивается при комнатной температуре втечение 40 ч в атмосфере азота а затем выливается в 200 мл 0,5 М раствора однаосновного фосфата калия и промывается 300 мл метиленхлорида Кводному раствору добавляется тетра-й-бутиламмонийбисульфат (530 мг), исмесь экстрагируется метиленхлоридом 25(четырьмя 50 мл порциями). Объединенные органические слои подвергаютсяобратной промывке водой (двумя 100 млпорциями), сушатся над безводнымсульфатоэ магния и отпариваются отрастворителя, давая 824 мг целевогосоединения в виде камеди или смолы,Е, (+)-(цис)-3-Азидо-оксо"4-(2-фенилэтенил)-1-азетидинсульфокислота.35 Сухая 3-горлая 1-литровая колба, снабженная вводом для азота и мешалкой, загружается 56,88 г сульфата магния с последующим вводом раство12729 121 ра перекристаллизованнога анизидина(19,92 г) в дихлорметане (250 мл)на протяжении 1,5 ч. После перемешивания в течение дополнительных 20 минпри 0 С реакционная смесь фильтрует 35 С, (цис)-4-(Метоксикарбонил) - 1- (4- -метоксифенил)-2-оксо- .(фенилметокси)карбониламинаазетидин,Сухая 500 мл колба, снабженная вводом азота, мешалкой и перегородкой, загружается 18,65 г (цис)-3- -(1,3-диоксоН-изоидол-ил)-4-метоксикарбонил-оксо-(4-метоксифе нил)азетидином и 325 мл дихлорметанаПолученную суспензию охлаждают доо-30 С и по каплям добавляют метилгид 50 ся с отсасыванием, сушится над сульфатом магния, фильтруется и канцен О трируется в вакууме до одной четвертой объема. Добавляется гексан (300 мл), и раствор концентрируется до масла, которое затвердевает наполовину при стоянии под глубоким ваку умом при 5 С.В. (цис)-3-(1,3-Дигидро-,3-диоксиН-изоиндол-ил)-4-метоксикарбонил-оксо-(4-метоксифенил)азетидин.20Сухая 3-горлая 500 мл колба, снабженная мешалкой, воронкой для добавления, перегородкой и вводом азота, загружается раствором метилового эфира 1.(4-метоксифенил)иминоуксусной ки слоты (21,09 г) в дихлорметане (150 мл) и охлаждается до 0 С. По каплям добавляется триэтиламин (19,2 мл, 0,14 моль) с последующим добавлением раствора хлорангидрида (Б-фталимидо)уксусной кислоты 28,4 г в дихлорметане (50 мл) на протяжении 1 ч, Полученная смесь перемешивается в течение 1,5 ч при 0 С и разбавляется 2,5 л дихлорметана. Органический раствор промывается одноосновным фосфатом калия с рН 4,5 (двумя 500 мл порциями), 57-ным бикарбонатом натрия (двумя 500 мл порциями), насыщенным раствором хлористого натрия (500 мл) и сушится над сульфатом натрия. Фильтрование и концентрирование в вакууме дает твердое вещество, которое промывается этилацетатом, холодным ацетоном и гексаном, давая 18,65 г продукта. 81разин (3,52 мл). Реакционная смесьнагревается до ОС и перемешиваетсяв течениеч. Добавляется дополнительное количества 0,4 мл метилгид -разина, и смесь перемешивается в течение 10 мин. Данная последовательность повторяется при общем количестве добавленного метилгидразина2,9 экв. (7,7 мл).Растворитель удалялся в вакууме, добавляется 200 млсвежего дихлорметана, и смесь сноваконцентрируется. Данная последовательность повторяется еще два раза, получающаяся пена сушится пад глубокимвакуумом в течение 20 мин, повторнорастворяется в 225 мл дихлорметана,и оставляется стоят при температуреокружающей среды примерно 16 ч, втечение которых осаждается значительное количество твердого вещества.Смесь фильтруется в атмосфере азота,фильтрат охлаждается до 0 С (атмосфера азота) и обрабатывается диизопропилэтиламином (17 мл) с последующейобработкой по каплям бензилхлорформатом (7 мл), Реакционная смесь перемешивается при 0 С в течение 30 мин,затем при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Смесь промывается двумя 300 мл порциями одноосновного калийфосфатного буфера с рН 4,55 И-ным бикарбонатом натрия (двумя300 мл порциями), насыщенным хлористым натрием (300 мл), сушится сульфатом натрия и фильтруется. Концентрирование в вакууме дает пену, которая.после растирания с простым эфиром дает 9,9 г целевого соединения в видетвердого вещества,1И. (цис) - 4-(Иетоксикарбонил)-2-оксо- 1 Г (фенилметокси) карбонил амино-1-азетидин,Раствор цериевого нитрата аммония(8,59 г) и 60 мл смеси 1: 1 ацетонитрила и воды обрабатывается суспенэией 2 г (цис)-4-(метоксикарбонил)-1-(4-метоксифенил)-2-оксо- Г 1.(фенилметокси)карбониламинаацетидина в50 мл ацетонитрила на протяжении10 мин. Реакционная смесь перемешивается в течение дополнительных10 мин при температуре окружающей сресреды и разбавляется этилацетатом(100 мл). Отделенный водный слойпромывается этилацетатом (тремя 40 млпорциями), и объединенные органические экстракты промываются 507-нымбикарбонатом натрия (тремя 70 мл пор 1251261272981циями), Основные промывные воды подвергаются обратной промывке этилацетатом (50 мл), и объединенные органические экстракты промываются воднымсульфитом натрия, 57-ным водным карбонатом натрия (100 мл), 57-ньд раствором хлористого натрия (двумя100 мл порциями), насыщенным хлористым натрием (двумя 50 мл порциями)и перемешиваются над древесным углем"Дарко С" в течение 30 мин, До -бавляется сульфат натрия, и смесьфильтруется и концентрируется в вакууме, давая масло, которое послерастирания с простым эфиром дает685 мг целевого соединения в видетвердого вещества. Е, Тетрабутиламмониевая соль(цис)-4-(метоксикарбонил)-2-оксо-(1.(фенилметокси)карбонил 1 амино 3-1-азетидинсульфокислоты.Смесь (цис)-4-(метоксикарбонил) --2-оксо-1.(фенилметокси)карбонил 1амино 1-1-азетидина (100 мг) и 172 мгкомплекса пиридина и трехокиси серыв 1 мл пиридина перемещивается подотоком аргона в течение 3 ч при 80 С,Реакционная смесь выливается в 70 мл0,5 М одноосновного фосфата калия(рН 5,5) и экстрагируется четырьмя30 мл порциями дихлорметана (отбрасывается). Кислый сульфат тетрабутиламмония (122 мг) добавляется к водному Слою, который затем экстрагируется дихлорметаном (четырьмя 30 млпорциями), Органические экстрактыпромываются раствором хлористогонатрия, сушатся над сульфатом натрияи фильтруются. Концентрирование ввакууме дает 186 мг целевого соединения в виде вязкого масла,Р, (цис)-3-Амино-(метоксикарбонил)-2-оксо-азетидинсульфокислоты.Раствор 186 мг тетрабутиламмониевой соли (цис)-4-(метоксикарбонил)-2-оксо- 11.(фенилметокси)карбониламино 1-1-азетидинсульфокислоты в2 мл метанола гидрируется над 107-нымпалладием на активированном угле-50 С (присутствие затравочных кристаллов на этой стадии необходимодля того, чтобы вызвать кристаллизл 1 О 5 20 25 30 35 40 45 50 55 цию). После начала кристаллизациисмесь оставляется стоять примерно16 ч при 1 ОС. Получающееся твердоевещество промывается дихлорметаном,гексаном и сушится в вакууме, давая50 мг целевого соединения,П р и м е р 183, Калиевая соль-(дифенилметоксикарбонил)метилэтоксииминоЗацетил 1 амино 1-4-(метоксикарбонил) -2-оксо-азетидинсульфокислоты.Раствор гидрата И .оксибензотриазола (34 мг) и 10 мг 2-амине-А-(дифенилметоксикарбонил) -1-метилэтокси 1 имино"1-4-тиазслуксусной кислоты в 0,75 мл диметилформамида обрабатывается твердым дициклогексилкарбодиимидом (45 мг), и смесь перемешивается под током аргона в течение45 мин при температуре окружающейсреды, (цис) -3-Амино-(метоксикарбонил) -2-оксо-азетидинсульфокислота(45 мг, см. пример 188), затем добавляется в виде твердого вещества споследующим добавлением триэтиламина(0,03 мл) по каплям, Реакционнаясмесь перемешивается при температуреокружающей среды примерно 16 ч, Диметилформамид удаляется под глубокимвакуумом при 30 С и остаток растирается с ацетоном, Поверхностный слойобрабатывается перфторбутансульфонатом калия (67 мг) Разбавление простым эфиром дает твердое вещество, которое промывается эфиром и сушится ввакууме, давая 93 мг целевого соединения.П р и м е р 184. Дикалиевая соль(цис)-3-(2-амино-тиазолил) (1-карбокси-метилэтокси)имино 1 ацетил 1амино 1-4-(метоксикарбонил) -2-оксо-азетидинсульфокислоты.Суспензия калиевой соли (цис)-3-2-амино"4-тиазолил) - 11 -(дифенилметоксикарбонил)-1-метилэтокси 1 имино 1ацетиламино 1-4-(метоксикарбонил)-2-оксо-азетидинсульфокислоты в0,4 мл анизола перемешивается прио-12 С под током аргона, далее добавляется 0,9 мл холодной (-10 С) трифторуксусной кислоты, Через 1,5 чдобавляются 4 мл простого эфира и2 мг гексана, Полученная смесь перемешивается в течение 1-5 мин прио-10 С, затем 15 мин при температуреокружающей среды. Твердое веществоотделяется центрифугированием и про"мывается простым эфиром, рН сусцец"зии ддццого вещества в 0,5 мл холодной воды доводится до б с помощью1 ц. гидроокиси калия, д затем наносится ца 30 мл НРАС-колонку.Элюировдцие водой дает 30 мг целевого соединения после упаривдния (добавляется ацетонитрил и упаривдетсядважды).Вычислено, 7: С 31,15;Н 2,81;И 12,98,15 29 "ГНайдено, ь: С 29,08; Н 3,03;И 12,19.П р и м е р 85. (К)-(транс)-3-Амино-этинил-оксо-дзетидицсульфокислота.А, 2-(Триметилсилил)этицилмдгнийбромид.В высушенную со вспышкой 50 млколбу, поддерживаемую при положительном давлении азота, добавляется20 мл сухого тетрагидрофурана,2,20 мл триметилсилилацетилена и5,05 мл 3,06 И раствора метилмагнийбромида в простом эфире. Смесь перемешивается в течение 140 мин, даваяцелевое соединение.В, (8)-(транс)-4- 12-(Триметилсилил)этицил 1-2-оксо-1.(трифенилме- .тил)амино -азетидин,В высушенную пламенем 250 мл 3 горлую колбу добавляется 6,0 г (Б)-(цис)-4-(метилсульфоцил)-2-оксов .(трифенилметил)амицо 1 -азетидина.Колба продувается азотом, а затемподдерживается при положительномдавлении азота. После того, как ре 1акционная смесь охладится на сухойбане иэ льда и изопропана, добавляется по каплям с помощью шприца прибыстром перемешивании 4,65 мл 3,06 Мраствора метилмагнийбромида в простомэфире. Раствор 2-(триметилсилил) в этинилмагнийбромида, приготовленного вчасти А, добавляется через тефлоновую трубку при положительном давленииазота (колба, содержащая реагент,прополаскивается 7 мл тетрагидрофурана). Когда добавление завершится,холодная баня удаляется, ерез 45 миндобавляется раствор 3,5 г бисульфатакалия в 20 мл воды. Наибольшая частьтетрагидрофурана удаляется на вращающемся испарителе. Остаток переносится в делительную воронку и промывается простым эфиром и водой, Водныйслой отделяется и экстрагируется два)7 98эяжды простым эфиром. Объедццгццысэфирные слои промывдются один рдзнасьпцеццым водным хлористым ц,1 т 1 цем,сушатся цад сульфдтом цдтрия ц фцл- труются, Удаление растворителя даетпену, которая хроматографируется цдкремнеземцой колонке, Элюцровдцце2 л дихлорметдцд,л 1., эфир " дихлорметдна, 2 л 2 Ж эфир - дихлорметаца и 1,5 л - 107-цой смеси эфирдихлорметдц (фракция 1=1000 мл, фракция 2,3 = 500, фракция 4 - последняя = 250 мл) дает 1,30 г целевогосоединения во фракциях 2 - 8 и 1,80 гсоответствующего транс-изомерд вофракциях 12-19. Фракции 9-11 содержат1,9 г смеси цис- и транс-изомеров,С, (Г) в (транс) - 4-Этицил-оксо 1.(трифецилметил)дмицо 1 дцетидиц.( ) в (транс-2(Триметилсилил)этцнил )-2-оксо- .(трифеццлметил)дмино"азетидин (2,97 г 1 растворяют в30 мл дихлорметаца и добавляют 330 мгтетрабутиламмоцийфторида, содержащего20-252 воды, Через 20 мцн растворитель удаляется в вакууме. Остатокберется в этилацетат и воду. Органический слой отделяется, промываетсяодин раз водой и один рдз насыщеннымводным хлористым натрием, сушится надсульфатом натрия и фильтруется. Удаление растворителя дает масло, которое перемешивается в течение 15 минс 60 мл пентдна, давая 2,35 г целевого соединения в виде порошка (послесушки в вакууме)П. (8)-(транс)-3-Амицо-этинил-оксоазетидинсульфокислота,В колбу емкостью 25 мл вводится(8) в (транс)-4-этинил-оксо- (три 40фенилметил)амицоазетидин (404 мг),560 мг комплекса пиридина и трехокиси серы. После того, как колба продувается азотом, добавляется 4,0 мп45 сухого пиридинд, и смесь нагреваетсяпри 80-85 С в течение 3 ч, Смесь добавляется к быстро перемениваемойсмеси 4,0 мл концентрированной соля-.ной кислоты, 50 мл воды и 50 мл этил 50 ацетата РН доводится до 3,15 с помощью карбоната натрия. Водный слойотделяется и экстрагируется один разэтилацетатом. Объединенный органический слой промывается один раз насьпценным водным хлористым натрием,сушится над сульфатом натрия и фильтруется. Удаление растворителя в вакууме. дает пену, которая берется в1 ЗО 129 1272981 О мл дихлорметана. Добавляется муравьиная кислота (98 -ная, 8 мл),Через 5 мин смесь концентрируетсядо 4 мл и добавляется 10 мл дихлорметана, давая твердое вещество, суспендированное в растворе. Фильтрование дает 100 мл целевого соединенияв виде твердого вещества (явное обесцвечивание с плавлением при температуре выше 180 С). ОП р и м е р 86. Калиевая сольСЗБ-(Зс(Е), 4,8 3 Э- Г(2-амино-тиазолил)(метоксиимино)ацетил 1 амино 1-4-этинил-оксо-азетидинсульфокислота,15(Е)-2-Амино-Ы-(метоксиимино)-4-тиазолуксусная кислота (100 мг),85 мг моногидрата И-оксибензотриазола и 113 мг дициклогексилкарбодиимидаотвешиваются в О мл колбу, Колба20продувается азотом и охлаждается набане из льда и воды. Затем добавляется 0,6 мл диметилформамида, исмесь перемешивается в течение 10 мин,В этот момент добавляется дополнительно 0,6 мл диметилформамида (Б)в (транс) - 3-амино"4-этинил-оксо-азетидинсульфокислота (95 мг, см,пример 191) добавляется в виде твердого вещества к 1,0 мл диметилформ-, 30амида и 56 мкл триэтиламина. Холодная баня удаляется, и смесь перемешивается в течение 22 ч. Добавляетсяацетон (3 мл), и присутствующие твердые вещества удаляются фильтрованием 35и промываются дополнительными 4 млацетона. Все растворители удаляютсяв вакууме, остаток берется в 5 млметанола, добавляются 162 мг перфторбутансульфоната калия и остаток: растворяется. После стояния твердоевещество выпадает в осадок и затем выделяется центрифугированием, давая 68 мгцелевого соединения с т.пл. ) 230 С,Рассчитано,: С 30,75; Н 2,79;И 16,30; Б 14,92.СН ИОБ К НО(Б)-3- .И(2,5-дихлорфенил)тио ацетиламино)-2-оксо-азетидинсульфокислоты,3-Амино-оксо-азетидинсульфокислота (100 мг) растворяется в сухом диметилформамиде (2 мл) с триэтиламином (0,083 мл). Фильтруетсяи растворитель удаляется в вакууме.Остаток берется в воду и фильтруется.Фильтрат промывается этилацетатом,расслаивается с дихлорметаном, далеедобавляется тетрабутиламмонийбисульфат (4,2 ммоль). После трех экстракций дихлорметаном объединенные экстракты сушатся над сульфатом натрия,и растворитель удаляется в вакууме,давая масло (920 мг). К растворумасла в ацетоне добавляется перфторбутансульфонат калия (946 мг), растворенный в ацетоне. Твердое вещество,медленно выпадает в осадок, собирается, промывается дважды простым эфиром и сушится, давая порошок (306 мг)Хроматография на НР-смоле (100 млколонка) при элюировании 20% ацетонитрил: 80 вода (смесью) дает требуемый продукт, который кристаллизуется после упаривания водно-метанольной смеси. Растирание остатка с ацетоном дает порошок (233 мг), т. пл.212-213 С (разл.).Вычислено,: С 32,95; Н 2,54;И 6,41; С 16,21; Б 14,66й,5 й 9Найдено, /: С 31,91; Н 2,60;И 6,42; С 1 16,50; Б 13,77,П р и м е р ы 188-190. Выполняяпроцедуру примера 138, но заменяяП р и м е р 19. Калиевая соль (ЗЗ(Н " -3 (аминооксоацетил)ами- но)(4-оксименил)ацетиламино)-2-оксо-.азетидинсульфокислоты.Следуя процедуре, описанной в примере 28, но заменяя (7,)-2-амино-Ф- -2-(дифенилметокси)-1,1-диметил- -оксоэтокси)имино-тиазолуксусную кислоту (В) - (аминооксоацетил)амино) (4-оксифенил)-уксусной кислотой, по О лучают,еловое соединение с т, пл.128 С (разл.).П р и м е р 192, Калиевая соль 38(Р " -3-(2-амино-тиазслил) 1.3- Г(2-фуранилметилен)амино)-2-ок со-имидазолидинил)карбонил)амино ) ацетил)амино)-2-оксо-азетидинсульфокислоты,Выполняя процедуру примера 6, но 20 заменяя аминотиазолуксусную кислоту (В)-2-амино-Ы. - 3-(2-фуранилметилен)амино.1-2-оксо-имидазолидинил) карбонил)амино)-4-тиазолуксусной кислотой, получают целевое соединение с т. пл. )250 С.Биологическая активность,Для определения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) предлагаемых бета-лактамов используют следующую методику.Испытываемые организмы выращиваются в приблизительно 5-20 мл антибиотического аналитического бульона(Дифко) с помощью инокулирования (втрубках) в бульон петлей организмас ВН 1 (Дифко) на косой агар, Инокулированные трубки инкубируются при37 С в течение 18-20 ч. Предполага 40ется, что эти культуры содержат10 единиц, образующих колонии (КОЕ),9на миллилитр. Культуры разбавляютсяв степени 1:100, давая окончательнуюстепень инокулюма 10 ; разбавление4,производится бульоном К,Соединения растворяются в подходящем разбавителе при концентрации000 мкг/мл. Производятся двукратныеразбавления в К-бульоне, давая вконечном итоге разбавления в интервале от 1000 до 0,5 мкг/мл, 1,5 мл от каждого разбавления помещается в отдельные квадратные чашки Петри, в которые добавляется 13,5 мл К-агара. Окончательная концентрация препарата в агаре колеблется в интервале 100-0,05 мкг/мл. Контрольные пластинки с растущим организмом, содержащие только агар, приготавливаются и инокулируются перед и после испытания пластинок. Организмы наносятся на поверхность агара каждой пластинки с помощью многоточечного инокуля-тора Денли (Геп 1 еу Мц 1 СропС ЮпоспЗ.аСог), который выдает приблизительно 0,001 мл каждого организма, давая в результате конечную степень инокулюма 10 КОЕ на поверхности агара,4Пластинки инкубируются при 37 С в течение 18 ч, и определяются величины МИК.К-бульон представляет собой смешанный дрожжевой и мясной бульон, содержащий, г:Мясной экстракт 1 ф 5 Дрожжевой экстракт 3,0 Пептон 6,0 Декстроза 1,0 Дистиллированнаявода До 1 л К-агар содержит, г:Мясной экстрактДрожжевой экстрактПептон 1,5 3,0 б,О 1,О 15,0 ДекстрозаАгарДистиллированнаявода До 1 лВ таблице приведены результаты испытания предлагаемых бета-лактамов против различных микроорганизмов, Число, следующее после каждого организма, относится к номеру организмов в коллекции фирмы "Е.Р, Сквибб энд Санз, Инк,", Принстон, Нью Джерси. Значок (-) означает, что испытываемое соединение не показало активности против конкретного организма при 100 мкг/мл. И Т - не испытывалось.щ ц ц л л Ч СЧ СЧ щц 1 сч сч о о ц 1 оЮ Ю ц м л сЧвло о 1сч а иъ о ю н ц 1 о с 1цо сч сч о,О л сч а ф 9 ЮОс Ф 0 Э Г О О ц 1 Ф Ч ф ф ф о о а с ф ф О О СС ла Оъл фф ф ол 3 с" о о ц о о3 о о о о о л Р фл ф Осл Р М ,с 3 о 8 М 3 3 а 3 ф в Й а 3 о о о 3 о 5 9 3 Й4 лЧ о о о о ф и о Э Э Р Ф о о Йл - о о фл Ф 9 Э Ф о о "Ч о вл л 9 В ф 8 9 Э й ф Ол . л ф ф Р Р Э Э ф афЛ 9й йфлоО ОсЧф ал 99 Иф Эо сОф оог 1 Эо фЬ 1 ч9 ЭРфР,Оо о(50 мл) собираются; упаривание фракции 7 дает твердое вещество. Растирание с ацетоном, фильтрование и сушкаЪ вакууме дают 164 мг целевого соединения примера, т.пл, 193-196 С,Вычислено, %: С 38,02; Н 3,48;И 8 06; Б 9 23; К 11,25,Найдено, : С 38,19; Н 3,24;2И 8,15; Б 9,12; К 11,53О ЯМР-спектр (Р ): 3,69 (1 Н, дублет дублета, ,Т = 6,4); 3,91 (1 Н, т., ,Т = 6); 4,76 (1 Н, м,); 5,16 (2 Н, з ); 7,43 млн,долей (5 Н, з ).Метод 111.Фенилметиловый сложный эфир (Б)- -(2-оксо-азетидинил)карбаминовой кислоты (20,0 г, см. пример 2 С) суспендируется в 200 мл ацетонитрила, добавляется 21,6 мл монотриметилсилилтрифторацетамида (25,3 г), иосмесь нагревается до 50 С при перемешивании в течение 1 ч, После охлаждения на ледяной бане до 0 С прикалывается 17,2 г триметилсилилхлорсульфоната, и раствор перемешивается при температуре окружающей среды в течение 6 ч. К раствору добавляется 24,2 г этилгексаноата калия в 100 мл бутанола, и перемешивание продолжается в течение дополнительного часа. Суспензия выливается в 1 л сухого диэтилового эфира, и осадок отфильтровывается и сушится в вакууме. Соединение растворяется в 500 мл воды, рН доводится до 5,0 с помощью карбоната калия, нерастворимое вещество отфильтровывается, и маточная жид кость сушится вымораживанием. Выход неочищенного соединения составляет 19,4 г, Соединение содержит небольшое количество хлористого калия, который удаляется с помощью хроматографии, 45 Спектральные данные идентичны данным продукта метода 11.П р и м е р 4. (Б)-2 Оксо- - 1.(фенилметокси)карбониламино- -азетидинсульфокислота, тетрабутилам мониевая соль (1:1).Метод 1.Пиридиновая соль (Б)-2-оксо- -1(фенилметокси)карбониламино 1-1- -азетидинсульфокислоты (1:1) (34,3 г,55 см. пример 2) растворяется в 800 мл воды. Раствор осветляется активированным углем, добавляется 30,7 г кислого тетрабутиламмонийсульфата в80 мл воды и рН доводится до 5,5 спомощью 2 н.гидроокиси калия. Растворитель удаляется в вакууме до техпор, пока не будет достигнут объемоколо 200 мл. Выпавшая в,осадок тетрабутиламмониевая соль отфильтровывается и сушится в вакууме, Соединениеможет перекристаллизовываться из воды или растворяться в метиленхлориде,фильтроваться и осаждаться добавлением простого эфира. Выход 34,3 г,т. пл. 108-1 О С.Метод 11,Калиевая соль (Б)-2-оксо-(фенилметокси)карбонил амино -1-азетидинсульфокислоты (1:1) (20,2 г, см,пример 3) растворяется в 500 мл воды.фильтруется и добавляется 20,3 г тетрабутиламмониевого кислого сульфата в.100 мл воды. рН доводится до 5,5 спомощью 1 н, гидроокиси калия. Объемуменьшается в вакууме до 100 мл, ивыпавшая в осадок тетрабутиламмоние-.вая соль отфильтровывается. Соединение растворяется в 30 мл метиленхлорида, фильтруется и осаждается добавлением простого эфира, давая 21 г целевого соединения примера, т, пл.109-111 С,П р и м е р 5. Фенилметиловыйсложный эфир, калиевая соль (ЗБ)- о -(1:1),А (Б)-З-Амино-азетидинон,Фенилметиловый сложный эфир (Б)-(2-оксо-азетидинил)-карбаминовойкислоты (3 г, см. пример 2 С) гидрируется в 100 мл метанола в присутствии 1 г палладиевого катализаторана активированном угле, Когда поглотится теоретическое количество водоюрода, катализатор отфильтровывается,и фильтрат упаривается досухаПристоянии кристаллизуется 1,1 г целевого соединения примера.В, Фенилметиловый эфир (ЗБ)- ос1(2-оксо-азетидинил)аминокарбо-(нилбензолуксусной кислоты,. Указанный азетидинон (3,0 г) растворяется в 100 мл диметилформамида.оРаствор охлаждается до 0 С и добавляется 4,5 г 11-метилморфолина с последующим добавлением по каплям 10,8 гфенилметилового эфира Ы-(хлоркарбонил)бензолуксусной кислоты в 50 млацетонитрила при перемешивании, Смесьсо ч о и Оо ао члО О О фО а ло о с и щоо 1и о о ио ои сч о ио сЧ и 1 о о с и 1 ълО О мм М м ф и О о фсо фщц фО лИЭ еЛ аэ л эСб б 1 с О О в б о о%. о Я Э об Й о Л мф олв фб Эи оо бд осбаоа 5 3 3 о о о о о а Ы 3 о о о о о О бИ3 о о о о о Э иб Оо лл + сча бо лэ бб М ЭО 3 4ло оо оо.о оо о оо о о41м Ф СЧ СЧ юО т с С м счм л о С В сч вв м л л м О мм, и юОЮ юю мС СЧ сч м В счюо юВ Ввм Ф 1 оВЕ Вф вв ю о о СЧ л Ююо - юс 1 1 1 ф щ С 1 СЧ юо вщл М,Ю ОюФю 44 44 м а 3 4 о о 44 о мю юй Ою Ф 93 1 а о М М вв В В Л юо юО М м ГВ Лсч сч сч мл в л юО М М о а м 1 м сч сч 1 1 1 1 С л СЧ м О О Ою М 1 о м 1 оО О В В Мв ц юб в л 4 4 юю л Э О в 3 в 3 д б а ф б ю л б д юг 4 а С ю- юэ в Й л л э ц цо о о, о о о м - ф в в л о ю о ч оо фмФ СОл О лф ОЭ люю, Ло у вв э иФ д Э+юО в ло л +обЭ ю й м ф3 о а о 1Д ( В вхо,51 н О О О л О Ю сч мСЧ СЧ 44 ф Фбо ю о о м 1В м 1 сч сч цф М а В о и л а юО СЧсч сч Во о сч В о(М Д 3 а о Щ Ф ,а .б (3 О ф Э С 3,б (4 Ыа а О 3 (В 3 о 1р, мОхОВ -у 63 1 % 1 й 1 1 Г 1 3 ВЭ иЭ Оы (ч(3О (4ыыО. Оэ мм ыт 1 ее ф 0 л а л оО О ЮО ОИ ИсчО О ц 1 И О И 1 . 1 1 фсч сЧ лО О ф л л м Оео ео лИ л сЧо и И СЧ Ю И И сч И И С 4 СЧ 1 1 1 млО ОИ О И И О С 4 СЧ ОО И Ие С 4 СЧ Юю оИ И О сч И о о И И И О сЧ И О 1 ИИл л С 41 л лм м И о сч И 1 Ил И И сч сч сч Ф0 л м и счл сч и ц 1 -е СЧ ц 1 И л И СЧ СЧ сч -е -еИ Ое ,О е Ое лф л ф ф О И О щФ СЧ Осч л ф фл Э ее 4 44О4 О Иц ОесО лмфлф ллЛ НелЭО 0044 л л 6 ф О О О С 3 0 л л л Л Л 4 О О О 0 О О 3 О о О 0 О Р О ф 44 сО ф ф фЛ Л4 б С е 41 О О 0 Й Й Э Э Э Р,С Л О О О ф ф ф Се 44 403 ф фе 4 0 4 0 О О еЛ 3 ЭН Н Ф О О М 01 ф Л Л 4 е 4 Э Э ф ф ,О О Э Э ф ф Щ Э 44 44 О О Н Н Ре бе О О л со и - сч еО -е О О О ое л Э л ф ее ф ф Л 4 е0 Э ф ф Н О Р Э ф ф ф 04 М ф ф ф ф 0 Ф О О О О О О О 0 О О О Р О Л О О 44 44 Р Ое Ое Ое Э Э ф Н Н 44 М 44 44) СО СОфВо сч ОВ о о О ОЮм 1 Е Ч а м1 л м о 4 ч3 о л ВЮм фо од бл сО е е оо о о о сГ оо лс СО В оСЮВ сч тп м а лОо о ссЪ СЧ те Т В о+ о о 3 иСЧ лО сч сч а о оВ В о о 1 ЮФМЪлв фф мгслб л о я и,:1 всч мО. лО 12. ВОлСЧ ймсо ОелС о к 5 5 3 3 3 о о о о ф в о о Й Й Й М 3 3 3 о Й Ю 4 е о 3 Ж 5 о о 3 В ВСЧ щ.л лО й е М еет М лОа лО тт М лО ВлО С 1 е В В О О М сч В а О О сю 1 М а л лО/3 л ч О ло фвО мВ В В В ю О м м О м л в ф м Ч О еч м в В О О Фом Оч о 1 1 о о О О о О ВЧ еч еч м Г ЧВ В ч еч О ю о л л о о а О О аово м о о м 1 о в ьо о о лО ЮьВО Юьео О М 1в вл М ЕЧ и 1о еч е фв во о Ч л ол ьО офл о 2 ц В 4 о ц ф 4 Ф ц Э ,С 3 ц Йл щ ю ц ц л 3 3 ц Й3 а Р ы 3 о 3 ф л м д л г 1 ЬЭ а ф Э 3 й й О В О Фц ро Э Л "ц -1 ф ф Э л 4 Р 3 г 4 О фей 00Я фчОаЭ ВА лЬ 0 48 3Э 33 ц ф ф3 Ф А А Э 3 й й 412729 20 13перемешивается в течение и 16 ч при5 С. Растворитель отгоняется в вакууме, и добавляется 100 мл воды к остатку. Водная суспензия экстрагируечся дважды 100 мл порциями метиленхлорида. Органические слои объединяются,промываются бикарбонатом натрия, 2 н,фосфорной кислотой и водой, сушатсясульфатом натрия, фильтруются и упариваются досуха, Остаток кристаллизу Оется этилацетатом и петролейным эфиром, давая 8,7 г продукта, т. пл.164-166 С.С, Калиевая соль фенилметиловогоэфира (ЗБ)- -Д (2-оксо-сульфо- 15-азетидинил )амино карбонил 1 бензолуксусной кислоты (1:1),Укаэанное соединение(6,9 г) суспендируется в 150 мл ацетонитрила, Добавляется монотриметилсилилтрифторацетамид (5, г), и раствор нагревается в течение 30 мин при 50 С перемешивании. Раствор охлаждается до 0 С, и по каплям добавляется 3,9 г триметилсилилхлорсульфоната. Когда добавление завершится, смесь нагревается до 50 С в течение 5 ч. После охлаждения до 20 С добавляется 7,6 г этилгексаноата калия в О мл бутано- ЗО ла, и перемешивание продолжается в течение 30 мин. При добавлении 300 мл простого эфира выпадает в осадок целевое соединение примера и отфильт - ровывается. Неочищенный продукт пере мешивается с 100 мл сухого ацетонитрила 30 мин и отфильтровывается, давая 4,5 г целевого соединения примера, т. пл. 118-120 С. Дальнейшая очистка неочищенного продукта с помощью фО хроматографии на НРс последующей сушкой при нулевой температуре дает чистое вещество, имеющее т. пл. 188- 190 С.Рассчитано, 7: С 48,09; Н 4,03; а 5 И 5,90; Б 6,76.Найдено, Е: С 47,87; Н 3,68; М 6,01; Б 6,55.П р и м е р 6. Калиевая соль 50 (Б)-3-(2-амино-тиазолил)ацетил анино)-2-оксо-ааетидинсульфокислоты.А. Тетрабутиламмониевая соль (Б)- -3-амино-оксо-азетидинсульфокис лоты.Тетрабутиламмониевая соль (Б)-2- -оксо-(Фенилметокси) карбонил 1 ами 81 14но)-1-азетидинсульфокислоты (2 г,пример 4) растворяется в 100 мл диметилформамида и гидрируется около30 мин 1 г палладия на активированном угле (107) в качестве катализатора, Катализатор отфильтровывается,а диметилформамид удаляется, оставляяцелевое соединение примера в видемасла,ЯМР-спектр (Сги"1 ), 3,82 (1 Н, т,- 5,5); 4,05 (д, 1 Н, дублет дублета Ю = 5,5, 2,5 цикл. /(сек 1.В. Калиевая соль (Б)-3 1(2-амино-тиазолил ) ацетил 1 амино)-2-оксо-азетидинсульфокислоты.Указанное соединение (2 г), 0,5 гаминотиазолуксусной кислоты и 0,4 гоксибензолтриазола перемешиваютсяопри 0 С в 100 мл сухого диметилформамида, при этом по каплям добавляется раствор 0,7 г дициклогексилкарбодиимида в 10 мл диметилформамида.После того, как добавление завершится, перемешивание продолжается 12 ч,опри 20 С. Нерастворимая мочевина отфильтровывается, и растворитель упаривается в вакууме. Маслянистый остаток обрабатывается раствором перфторбутансульфоната калия в 20 мл ацетона при комнатной температуре в течение 15 мин После добавления 20 млдиметилового эфира целевое соединениепримера осаждается, отфильтровывается,сушится и очищается с помощью хроматографии на 300 мл НР-колонке сиспользованием воды в качестве элюента. Выход 850 мл т. пл. )300 С.Рассчитано, Е: С 27,91; Н 2,63;И 16,27; Б 18,59,СНИОБКНайдейо, : С 27,60; Н 2,87;И 17,12; Б 18,41,П р и м е р 7, Калиевая сольЗБ(+)1-3- (Формилокси)фенилацетил 1амино -2-оксо-азетидинсульфокислоты,Тетрабутиламмониевая соль (Б)-3-амино-оксо-азетидинсульфокислоты (1,5 г, см, пример 6 А) в 100 млдиметилформамида и 2 мл оксипропилена охлаждаются до 0 С. По каплямпри перемешивании добавляется,раствор хлорангидрида 0-формилминдальнойкислоты в 10 мл ацетонитрила. Температура поддерживается в -течение 1 ч,и растворитель затем отгоняется ввакууме. Маслянистый остаток обрабатывается раствором 2 г перфторбутан20 Тетрабутиламмониевая соль (Б)- -3-амино-оксо-аэетидинсульфокислоты (1,5 г, см. пример 6 А) в100 мл диметилформамида и 2 мл оки си пропилена охлаждаются до 0 С.При данной температуре добавляется по каглям раствор 0,8 г хлорангидрида каприловой кислоты в 20 мл сухого ацетона, и перемешивание продолжает ся в течение 30 мин. Растворитель упаривается в вакууме, и маслянистый остаток обрабатывается 2 г перфторбутансульфоната калия в 15 мл ацетона. Ацетон отгоняется в вакууме, Ос таток растворяется в 5 мл воды и хроматографируется с использованием 300 мп НР-смолы и смеси вода -5 1272сульфоната калил в 15 мл ацетона.После добавления 200 мл простого эфира целевое соединение примера кристаллизуется и отфильтровывается, да вая 1,5 г продукта. Продукт очищается с помощью НР-хроматографии,т.пл. 180-85 С с разл.П р и м е р 8. Калиевая сольЗБ(+) -3- 1 формилокси)фенилацетил)амико)-2-оксоазетидинсульфокислоты.10Следуя процедуре примера 7, но заменяя хлорангидрид 0-формилминдальнойкислоты хлорангидридом Р-О-формилминдальной кислоты, получают целевое соОединение примера, т. пл, 120-125 С,(после сушки при температуре 0 С)Рассчитано, 7: С 39,34; Н. 3,03;И 7,65; К 10,67.СН, О БНайдено, l: С 38,69; Н 3,00;И 7,39; К 0,54,П р и м е р 9. Калиевая сольЗБ( в ) -3-1(формилокси)фенилацетиламино)-2-оксо-азетидинсульфокислоты. 25Выполнение процедуры примера 7,но с заменой хлорангидрида О-формилминдальной кислоты хлорангидридомЬ-формилминдальной кислоты даетцелевое соединение, содержащее ЭО1 моль воды, т. пл. 203-205 С. После тщательной сушки продукт плавитсяпри 228-230 С,Рассчитано, Е: С 39,34; Н 3,03;М 7,65; К 10,67.Найдено, Х: С 39,90; Н 2,98;И 7,54; К 10,67,П р и м е р 1 О, Калиевая соль-азетидинсульфокислоты. 981 16ацетон (9:1) в качестве элюента, давая 0,9 г целевого соединения, т. пл.173-180 С после сушки замораживанием.Рассчитано, Е: С 39,98; Н 5,80;И 8,48; Б 9,70; К 11,83,С Н,КИ О 5 БНайдено, К: С 39,53; Н 5,67;11 8,38; Б 9,33; К 11,84,П р и м е р 11. Калиевая сольЗБ(Е-(2-амино-тиазолил)окси(фенилметокси)фосфинил 1 метоксиамино 1 ацетил 1 амино)-2-оксо-азе-тидинсульфокислоты.Тетрабутиламмониевая соль (Б)-3-амино-оксо-аэетидинсульфокислоты (0,8 г, см. пример 6 А) в 30 млдиметилформамида, 0,9 г (Е)-2-амино-д;1 окси(фенилметокси)фосфинил 1 метокси)имино).-4-тиазолуксусной кислоты, 0,3 г оксибензотриазола и 0,7дициклогексилкарбодиимида перемешиваются в течение 24 ч при комнатнойтемпературе. Осажденная мочевина отфильтровывается и растворитель удаляется в вакууме. Оставшееся масло обрабатывается эквивалентным количествомперфторбутансульфоната калия в 10 млацетона. Целевое соединение отфильтровывается и очищается с использованием НР-смолы и воды в качествеэлюента, давая 500 мг, т, пл, 210215 С с разл.Рассчитано, 7.: С 31,43; Н 3,79;И 11,46; Б 10,47; Р 5,07,С Н, И О КРБ1 айдено, Е: С 31,68; Н 3,5811 11,48; Б 11,17;.Р 5,56.П р и м е р 2, Калиевая сольЗБ(2)1-3-(2-амино-тиазолил).;токсиимино)ацетил)амино-оксо-аэетидинсульфокислоты,Тетрабутиламмониевая соль (Б)-3- -амино-оксо-азетидинсульфокислоты (1,5 г, см. пример 6 А) в 100 мл диметилформамида, 0,6 г оксибензотриазола, 1 г дициклогексилкарбодиимида и 0,8 г (Е)-2-амино- о-(этоксиимино)- -4-тиазолуксусной кислоты перемешиваются при комнатной температуре в течение 24 ч, Растворитель отгоняется, и остаток растворяют в 30 мл ацетона. Мочевина отфильтровывается, а маточная жидкость обрабатывается раствором 2 г перфторбутансульфоната калия в 20 мл ацетона. После добавления 200 мл простого эфира выпадает в осадок целевое соединение, которое отфильтровывается и сушится. Очистка