Способ получения кортикоидов

Союз Советсииз Социалистических Рвспублик(31) Р 2803661. 5 (33) ФРГР 2855465.6Опубликовано 071181.Бюллетень М 41 С 07 ) 5/ООР А 61 К 31/57 Государственный комитет СССР ио делам изобретений и открытий(53) УДК 547. 689. б 07(088 8) Дата опубликования описания 07.11 В 1(72) Авторы изобретения Иностранцы Эрнст Шеттле, Альфред Вебер, Марио Йоахим-Фридрих Капп, Ханс Вендт, Кла и Рудольф Вихерт(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОРТИКОИДОВ Предлагается способ получения новых кортикоидов формулы 1 , основанный на известной реакции вэаимодейст вия эпокснгруппы с гидрогалогенидами 21, заключающийся в том, что 9,11- эпоксистероид общей формулы-- ОСНгоаг у- ОСн,ой,(й двойная 15 д г е- простая илисвязь;у - атом водорода,2 - атом водорода, атомфтора или У и 2вместе - углерод-углеродная связь,Й - прерываемый атом кис 4лорода Ст-Св-алкил,й -С -С 4 - ацилоксигруппа.Известно, что кортикостероидыобладают выраженным антивоспалительным действием 13.Целью изобретения являерение средств воздействияорганизм. 30 ки к 1 имеют вышеуказанения,вают фтористым водородом и целевой продукт.м е р 1а)2 г 21-ацетокси" иа-метоксиметокси-прег-диона растворяют в 20 мл и при охлаждении льдом сме,6 мл тионилхлорида, Через акционную смесь высаживаютводе и осадок отфильтровыучают 1,76 г 21-ацетоксиг ные энач обрабаты вьщеляют П р иИзобретение относится к способуполучения новых кортикоидов общейформулыСнегт;=О А еннекеХельмут даль,ст Аннен; Хенри ЛаурентВ каждом ряду опытов в качестве сравнительного вещества применяют дифлюкортолон-валерианат (ба 9 А- .дифтор)з-оксибо/-метил-валерилокси,4-прегнадиен,20-дион-ДФВ) .Определяют разность А в средних степенях действия ДФВ, наблюдавшихся в отдельных рядах исследований, и тестового вещества. Положительные отклонения показывают благоприятную оценку тестового вещества в сравнении с ДФВ, отрицательные отклонения - неблагоприятную оценку.В табл.1 и 2 приведены результаты тестов, которые получены при обработке крйс испытываемыми соединениями в дозесО 1 ррьч Ф-17 (-метокси, 9 (11) -прегнадиен, 20- -диона, который после перекристаллизации из метанола с небольшим количеством метиленхлорида плавится при 194-196 С.б) 5,0 г 21-ацетокси-метаксиметокси,9(11)-прегнадиен,20-диона суспендируют в 50 мл тетрагидрофурана, при 20 С смешивают с 20,56 мло1 н. раствора перхлорной кислоты и 5,15 г М-бромсукцинимида и реакционную смесь перемешивают 15 мин и высаживают в растворе из 5,14 г сульфита натрия и 350 мл ледяной воды, Осадок отфильтровывают, промывают водой и влажные кристаллы перекристаллизовывают из смеси .метанол-вода.Получают 5,0 г 21-ацетоксис(.-бром- -11-окси-метоксиметокси-прег. нен,20-диона, т.пл. 130-131 С.в)51,8 г 21-ацетоксис-бром- -оксиф("метоксиметокси-прегнен -3,20-диона суспендируют в 518 мл этанола и смешивают с 45,3 г безводного ацетата калия, Смесь кипятят 1 ч с обратным холодильником и после охлаждения до 20 С высаживают в 5180 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при 20 С, Получают 41,75 г 21-ацетоксио-эпоксис-метоксиметокси-прегнен,20-диона, который после перекристаллизации из метанола плавится при 138-139,5 С.г) 1,0 г 21-ацетоксио(., 11-эпокси;/-метоксиметокси-прегнен,20- диона растворяют в 10 мл метиленхлорида и раствор охлаждают ледяной водой. Через раствор пропускают хлористый водород, высушенный над серной кислотой до тех пор, пока по данным тонкослойной хроматографии в реакционной смеси не будет исходного продукта. Реакционную (массу) высаживают в 120 мл 1-ного раствора бикарбоната натрия. Метиленхлоридную фазу отделяют, промывают водой, высушивают и упаривают досуха. Полу чают 1,1 г 21-ацетоксио(;хлор-окси. метоксиметокси 4-прегнен,20- -диона, который после перекристаллизации имеет т.пл. 194,5 С.Пример 2, а) 9,0 г 21 -ацет токсио-окси,9(11)-прегнадиен,20- -диона растворяют в 72 мл формальдегиддиэтилацеталя и 280 мл метилен,хлорида и охлаждают до 0 С. При перемешивании добавляют смесь 9,0 гполупятиокиси фосфора и 18 г кизельгура и реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч в ледяной бане, после чего фильтруют и осадок промывают метиленхлоридом. фильтрат подщелачивают триэтиламином до рН 9, упаривают и 60 остаток хроматографируют на силикагеле в системе толуол-этилацетат. Получают 5,93 г 21-ацетокси-этоксиметокси,9(11)-прегнадиен,20- диона, т.пл. 167-169 С. б) 5,8 г 21-ацетоксис-этокси:1 етокси,9 (11) -прегнадиен,20-дионаобрабатывают в указанных в примере1 б условиях, но без перекристаллизации, и получают 7,6 г сырого 21 ацетоксис-этоксиметокси-бром 11-окси-прегнен,20-диона в виде стекловидного вещества.в) 7,6 г сырого 21-ацетоксиоэтоксиметокси -9-бром-окси-прегнен,20-диона обарабатывают в условиях примера 1 в и метанольный раствор сырого продукта фильтруют через силикагель. Получают 5,49 сырого 21 ацетоксиЪ-этоксиметокси, 11-эпокси-прегнен,20-диона в видеаморфного вещества.г) 5,4 г сырого 21-ацетоксиСэтоксиметокси, 11-эпокси-прег 1 нен,20-диона обрабатывают в условиях примера 1 в. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле в системетолуол-этилацетат и получают 1,78 г21-ацетоксис(.-этокси-метокси-Ы-хлор-окси-прегнен,20-диона,т.пл. 148-151 С.Новые кортикоиды формулы 1 при локальном применении отличаются выраженным антивоспалительным действиеми обладают эффективным различием между желательным локальным действиеми нежелательным системным побочнымдействием,Локальное действие определяют с помощью теста на сужение сосудов следующим образом.Тест проводят со здоровыми крысами по 8 штук обоего пола, которые за последние две недели не получали локальной кортикостероидной обработки.Сужение сосудов оценивают визуально через 4 и 8 ч путем проверки по следующим степеням действия: 1-абсолютное побледнение: 2-небольшая остаточная эритема, 3-средней степени эритема, интенсивность эритемы в средней области необработанной и неповрежденной кожи, 4-эритема с небольшими осветлениями, 5-никакого побледнения или усиления эритемы.880253 Таблица 1 Результаты теста производных преднизолона1Тест на сужение сосудов+0,2 +0,2 Около 3 Таблица 2 Тест на сужение сосудов Вещество через 8 ч+0,5 +1,0 3,0 11, 17 о 1 21-Триокси -1,4-прегнадиен,20-дион(преднизолон) 11, 21 Диоксис- -метоксиметокси,4- -прегнадиен,20-дион 21-Ацетокси-оксиМ-метокси,4-прегнадиен,20-дион 21 Бутирилокси)3-оксио-метоксиметокси,4- -прегнадиен,20-дион Результаты теста 9-фторкортикоидов 9(;фтор-оксиР-метил, 21- дипропионилокси,4-прегнадиен,20-дионбетаметазондипропионат)21-Хлор.-фтор-оксиР-метил.-пропионилокси,4-прегнадиенокси,20-диен1 клобетазолпропионат) 21-ХлорЫ-фтор-оксис(,- -метоксиметокси,4-прегнадиен- -3,20-дион 21-Гцетоксиа(.-фтор- -оксиа(,-метоксиметокси- -прегнен,20-дион9 с.-фтор-оксиа-метоксиметокси-пропионилокси,4- преднадиен,20-дион9 с.-фторЬ-оксиК- -метоксиметокси-метил- -пропионилокси,4-прегнадиен- -3,20-дион Тест на дополнякщий отек, мг/кг животного Тест на дополняющиЯотек,.мг/кг животного880253 где Мн,х,1СТО где с ные в тым в- осн,ок,С д Источиые воМашков ки информац нимание при кий М.Д. ЛеМ., "Меди цриня экспертизе арственные ина", 1972 1средстс.94-12.ческие ва, т08.Бюлерреак сон Д Органи"Мирп, 1973и 35 Приоритет по при 01.78 й,-прерываемы лорода С,12 79 8 прерываемылорода С 7.Шекм 00омитета СС открытийушская наб. ПодписноР каз д. 5 Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектна Системное действие соединений определяют с помощью теста на дополняющий отек следующим образом.Крыс весом от 130 до 150 г для получения очага воспаления инъецируют 0,1 мл 0,5-ной суспенэии МусоЬасйег 1 щ Ьцйугсцв ("ОцГ 1 со") в правую заднюю лапу, Перед инъекцией измеряют объем лапы у крыс, через 24 ч после инъекции еще раз измеряют объем для определения размера отека. Затем орально или подкожно крысам вводят различные количества испытываемого ве щества, раствореннего в смеси 29 бензилбензоата и 71 касторовбго масла, После последующих 24 ч сно-. ва определяют объем лапы.1 ЗКонтрольные экземпляры обрабатывают аналогично, с той разницей, что им инъекцируют смесь бензилбензоата и касторового масла,не содержащую испытываемого вещества.20Исходя из полученнвго объема ла. - пы, определяют количество испытываемого вещества, необходимое для достижения 50-ного уменьшения объема экспериментально полученного отека .5 лапы. формула изобретения Способ получения кортикоидощей формулы 60/33 Тираж ВНИИПИ Государственного по делам изобретений 113035, Москва, Ж, Рпростая или двойнаясвязь;у - атом водорода;2 - атом водорода, атом фтора или У и 2 вместеуглерод-углеродная связь,Р - прерываемый атомом кислорода С 4 -С 8 алкил,й -С, -С,4. - ацилоксигруппа,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что .9,11-эпоксистероид общей формулы зь, К 4 и йимеют указане значения, обрабатывают фтори ородом и выделяют целевой про