Способ получения 1, 2, 3, 5-тетрагидроимидазотиенопиримидин-2 онов или их солей

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советскик Социалистичвскии Республик(51)М. Кл.з С 07 0 487/04 УА 61 К 31/415 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(088.8) Дата опубликования описания 071181 Иностранцы Фумиеси Исикава и Синитиро Аснда(Япония) 1 Иностранная фирмаиДайити Сейяку Ко, ЛТД"(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,2,3,5-ТЕТРАГИДРОИМИД; АЗОТИЕНОПИРИИИДИН-ОНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ 10 Изобретение относится к способу получения новых 1,2,3,5-тетрагидроимидазотиенопиримидин-онов общей формулы ФХл,где один из 2 2, и 2 - атом.серы, а остальные два из 2, 2 и 2й 1 и й , каждый, означает атом 15водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 5 углеродных атомов, фенильную группу, атом хлора либо й и й, взятые вместе, представляютсобой алкиленовую цепь, содержащую т 3 20 до 5 углеродных атомов,й - атом водорода или алкильная групйа, имеющая от 1 до 5 углеродных атомов, однако, когда 2означает атом серы, й,1 и й 2 не могут 25 быть алкиленовой цепью, или их солей, с активностью против агрегации тромбоцитов крови и может найти применение в качестве противотромботических агентов. 30 Известен способ. получения 1,.2,5,Ьтетрагидроимидазо-(2,1хиназолин-онов, заключающийся в том, что2-хлор-З-этоксикарбонилметил,6-диметилхиназолин подвергают взаимодействию с аммиаком в среде, спирта 11.Цель изобретения - синтез новыхсоединений, обладающих ценными свойствами, позволяющими использовать ихв медицине,Предложен способ получения соединений формулы 1, заключающийся в том,что соединение формулы где 24 2 е, 29, й, й и й 9 имеют вышеуказанные значения, Х - хлор или бромй 4 - низший алкил,подвергают взаимодействию с аммиаком в запаянном сосуде при 100-150 оС, преимущественно при 120-130 оС, в спиртовой среде с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде сони.Фармацевтически допустимые солиприсоединены с кислотой соединенийформулы 1 можно легко получить путем.добавления выбранной нетоксичной кислоты к метанольному раствОру соединения 1 . ПРигодными Фармацевтическидопустимыми солями присоединения снетоксичными кислотами являются гидрохлорид, гидробромид, алкил- или арилсульфонат, фосфат, сульфат, Фумарат,малеат, сукцинат, тартрат, цитрат идругие соли нетоксичных кислот, кото- Орые обычно используют в данной области.В приводимых ниже примерах, еслине указано иначе, под частями, процентами понимают весовые части и про центы.П р и м е р 1. Получение 2-хлор,б-диметил,4-дигидротиено-(2,3-д)-пиримидина.К раствору 4,66 г 2,4-дихлор,6- 20-диметилтено-(2,3-д)-пиримидина в150 мл смеси этанол-хлороформ (1:1по объему) медленно добавляют приперемешивании 2,32 г борогидрида натрия. Смеси перемешивают при комнат- дной температуре в течение 6 ч и растворитель отгоняют в вакууме. К твер"дому остатку добавили 50 мл воды инерастворимый продукт отфильтровывают, промывают водой, высушивают иперекристаллизовывают из бензола, получив 2,05 г 2-хлор,5-диметил,4 дигидротиено-(2,3-д)-пиримидина,т,пл. 170-172 С.Найдено,В: С 47,73; Н 4,47;М 13,68.С 6 Н 9 С Ь 25,Вычйслено, Ф: С 47,88; Н 4,52,М 13,96.П р и м е р 2. Аналогично примеру 1, но используя эквимолярное количество замещенного .2,4-дихлоротиенопиримидина вместо 2,4-дихлоро,6 диметилтиено-(2,3-д)-пиримидина,применяемого в примере 1, получаютследующие замещенные 2-галоидо,4-45дигйдротиенопиримидиновые соединения(соединения от 2 А до 17 А) формулы )НВ этом примере реакцию ведут при 4050 С для соединений 5 А, 7 А, 8 А, 15 Аи 17 А,.при 50-60 С для соединения9 А, при 40-45 С для соединения 16 Аи при комнатной температуре для остальных соединений,Перечень полученных соединений иих температуры плавления приведены втабл.1. П р и м е ч а н и е.1. Как правило, эти соединения не дают четкой температуры плавления или разложения из-за нестабильности при нагревании, т.е. при нагревании эти соединения постепенно становятся мокрыми, а затем затвердевают при последующем разложении.2. Цифра в скобках означает температуру разложения после затвердевания.П р и м е р 3. Получение 6,7-ииметил,2,3,5-тетрагидроимидазо-(1,2-Ц)-, -тиено-(2,3-0)-пиримидин -2-она.Смесь 6,0 г 2-хлор,б-диметил- -3,4-дигидротиено-.(2,3-сИ -пиримидина, 5,52 г этилбромацетата и 12,5 г порошкового карбоната калия в 300 мл метилэтилкетона нагревают с обратным холодильником при перемешивании в атмосфере азота в течение 4 ч После охлаждения нерастворимую неорганическую соль отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме, получая неочищенное масло-хлор-этоксикар" бонилметил-Б,б-диметил,4-дигидротиено-(2.,3-д)-пиримидин. Из-за нестабильности полученного соединения неочищенное масло используют в последующей реакции.Смесь полученного выше неочищенного масла в 50 мл 10-ного аммиачноэтанольного раствора нагревают в за- .,о паянной пробирке при 120-130 С на масляной бане в течение 5 ч. После охлаждения осажденные кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получив 3,0 г 6,7-диметил,2,3,5-тетрагидроимидазо-(1,2-а)- тиено-(2,3-д)-пиримидин-она. Хлористоводородную соль полученного соединения получают реакцией свободного соединения с соляной кислотой в метаноле, проводимой обычным образом. Продукт имеет т.пл. 249-255 С (с разл.).Найдено,Ъ: С 46,66; Н ,4,61М 16,29.С 4 С, Н 4,1 С М Ь 0.Вычислено,Ъ: С 46,60; Н 4,69;М 16,30.Аналогично примеру 3, но используя эквимолярное количество замещенного 2-галоид,4-дигидротиенопиримидина, который получен в примере 2, вместо 2-хлор,6-диметил,4-дигидротиено- (2,3-д)-пиримидина (1 А) , применяемого в гримере 3, получают соединения 2-17 формулы Е, приведенные в табл.2.(СН) (СН -)4 (СН ) :5-Сб Н 6-.Н б-Н СН б-СН5-Н5-СН35-СНБ-СН35-СН 3 7-Н 7-Н 7-.Н б-Сэн б-С 5 Н СЙ. СЙ С СВ Сй СН. 5 СН 5 СН СН СН СН СН СН 14 еясно 16 о ж 7 СН СН СН СН 8 А СН СН 9 А СН СН 10 АСН СН 11 А 5 СН 12 А Б СН фХ Таблица 1 Температураплавления, О С 146-148 (разл.)130-140 Г 195200 (разл. Д153-159 (раэл.)172-174 (разл,)140-160 227280 (разл.)151-153 (раэл,)140-142 (разл.)143-145 (разл.)147-148 (разл.)138-140 (раэл.)120-125 (,158166 (разл,)1151-153 (раэл.)168-171СГЪ О 3 Л РЪ с с СО СО ттОЪ тГМ ОЪ М Ч т СО М 4 СОГЧ тГ Г О ГЧ тГ МСЧГ т 33 тС 3 От 4 т 4 СО 43 ЪаъсОМ ЮГ соМ 4 ГЧ с с т с с сс с с с ас с с с с с сГ Ототг 33 ъ 33 ълоътг ртртр з мсосог г. т"1 тЧ т 4 т 4 т 4 т"1 тт 4 т 4 т.4 тт 1 тт 4 т.4 ттт.1 т.4 тМ ГЧ оо с с тГ т 3 ттМ ОЪ т 4 СЧтС 3 М т" Юс ъм м тг тут 4 о сч М 3 Ч ттГ 33 Ъ с с мм со кафф ч Отоаъмг Гъсчсчтс 3 со о 1 ЮОЪ М тГ 3 Л тГ СЧ СО тГ ОЪ ОЪ М тУ СЧ ОЪ тГ Л Г -4 1 т 1 т 3 Л с ммРЪ М М М Р тФ тГ тУ 3 Л 33 Ъ т 3 М М М тГ тГ О 1 33 Ъ тг м с с с 3 с 3 тг тг ГЧ М .О СОс т 1 т 4 тг Ф г ЗлаъфтРЪ О ГщстГ тГ ГЧ СЧтг Ф тг тг СО т 3 0 Ю ГЪ О тСО с с Г- ОЪ РЪ МГЪМРЪюмсатт.4ту тГ тСО т 4 ОЪ аъ ф тг тг Г ймфаъоомол СОГ-тутЮ ЮСЧф М ъ сс с с с с т к с ЮС 3 ЧЧтГ 33 ЪГ 4 (тГтГ Л СГЪ 3 Ъ 3 Л 3 Л 3 Л Ф т 3 тГ т 3 сО то О с с тЧ 34 Ъ Л СО М ф т 3 с еь оо с 4 Ъ 3 Л М ту тУ Чс ОЪ СЧ 1 Л Л ОЪ СО мл с с РЪ М 33 Ъ ОЪ Юг 3л Ю 343 С 4 т о и о 44 Ъ Съ 3 х1 и и о ю тт 44 Ъ т л ам Фм о оох О о о С 3 ттъ т Фд оЭС 3 и Ю 44 Ъ т 4 М о С 33 хт от,и Ю 4 т 3 ты оэ с 4 4 т. Ю 44 Ъ к ЯЭ о и Ю тт с ат 3 тю оо и Ю ттт мт т. х тГ о 1" Р П 3 тг а 1 4 Ю тГ СЧ 4 Ч Р 4 ОЪ Г" м л Р 1 СЧ1 м гч РЪ Л Р 4 СЧ т 3м ГЧ 1 РЪ РЪ ГЧ сч1аоГЧ т 3Юг 4 43 Ъ Ч сч 1 Ю сч Р 4 о о СО со ч сч р11111о ц 1 тт з 1 Г 4 Яаао 1 Ш 43 1 1о1 430а 11 34 Я33 ж1 а 331 333 Ц1 И 332 139 Ц1 Е 4 И1 Ю Р 3 х ио Ю уо т с СЧ О Стт о о о О х х О О о о Г 63 а СЛ СО с 3 Ъ М СЧ т 4 1 1 гсч 3 Л РЪ Ц 4 Ц а Ю 1 О. О ГЧ аа тг тГ ГЧ с с мм т 4 тГЧ тф ОЪ В 3 Л 33 Ъ т.1 аъ со ъ м м 3 Л 4 Л880252 10 формула изобретения и ВЗ имеют вы-.Фор или бром,обой низшую алСоставитель Г.ЖуковаТехред М.Рейвес Коррек Иек Редактор З.Бородки/33 Тираж 446ВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д Подписно Закаэ 975 илиал ППП "Патентф, г,ужгород, ул.Проектная,4 1. Способ получения 1,2,3,5-тетрагндроимидазотиенопиримидин"2-онов общей формулы3 где один иэ радикалов 2, 2 и 2 является атомом серы, а другие два из радикалов 2, 2 2 и 2представля ют собой группу СНЙ, и й , каждый, является атомом водорода, алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода, фенильной группой, атомом хлора или взятые вместе й и й представляют собой алкиленовую цепь с 3-5 атомами углерода;йу - атом водорода или алкильная группа, имеющая.1-5 атомов углерода, однако, когда 2, означает атом серы, Я и й не могут быть алкиленовой цепью, или их солей, д.т л и ч.а ю щ и й с я тем, что соединение общей Формулы а, у З Х,где г, г, 23,й,у й гшеуказанные значенияХ 4 означает хлВ 4, представляет скильную группу,подвергают взаимодействию с аммиаком в запаянном сосуде при 100-150преимущественно при 120-130 С, вспиртовой среде с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент СОВ В 3932407,кл. 260-256,4, опублик .1976,