Способ получения 8, 4-(пиримидин-2-ил-1-пиперазинил)бутил-8 азаспиро4, 5декан-7, 9-диона или его гидрохлорида, способ получения 8-(4-пиперазин-1-ил-бутил)-8-азаспиро4, 5декан-7, 9-диона и его солей, способ полу

ОПИСАК ПАТЕНТУ ИЕ ИЗО сается усовершенство лучения 8-4-(4-пирими инил)-бутил-азаспиро а(буспирона) формулы 1 Изобретение ка ванного способа по дин-им-пипераз 4,5 декан,9-дион0 сн)р Ъ вием и может также способ соединений. пользоваться в медицине, получения промежуточны ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(71) Алкалоида Ведьесети Дьяр (НО) (72) Ференц Короди, Имре Кехедьи, Золтан Циаки, Чаба Шимон, Ласло Франк. Ласло Ньири, Вилмош Галамб, Янош Репаши, Чаба Ясбереньи, Дьердьне, Бене, Шандор Он. ди, Иштванне Бараканьи, Ласлоне Теребеш, Анталне Фаскар; Пирошка Балогне, Мария Мочар, Лайошне Тамаш, Иштван- не Фабиан, Каролине Юхас, Ласлоне Цуцор и Золтанне Ковач(НО)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8,4-(ПИРИМИДИ Н-ИЛ-ПИ П Е РАЗ И НИЛ) БУТИЛ-А ЗАСПИ Р 04,5)ДЕ КАН,9- ДИОНА ИЛИ ЕГО ГИДРОХЛОРИДА, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8-(4-ПИПЕРАЗИН-ИЛ-БУТИЛ)-8- АЗАСПИРО 4,5 ДЕКАН,9-ДИОНА И ЕГО СОЛЕЙ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8-(4-БРОМх ркоторый обладает анксиолитическим дейстО 401/14 209;48, 239:26,241:04 БУТИЛ)-8-АЗАСПИРО 4,5)ДЕ КАН,8-ДИО НА(пиримидин-ил-пиперазинил)бутил-а. даспиро 4,5)декан,9- дион или его гидрохлорид, т,пл, 101 - 102 С и 201-203 С соответственно. Реагент: 8 Н-азаспиро,5-декан,9-дион (11). Реагент 2: 1,4-дибромбутан. Условия реакции: в присугствии СНЗОйа всредеДМФАсначала при 5-10 С, а затем при комнатной температуре с получением 8-(4-бромбутил)-8-азаспиро,5- декан,9-диона(Ш), который подвергают взаимодействию с 10-ти кратным избытком пиперазина в присутствии КгСОз в среде С 4 Н 9 ОН при кипячении с получением 8-(4-пипера зин-ил-бутил)-8-азаспиро,5-декан,9-диона (Э); в виде гидрохлорида подвергают взаимодействию с хлорпиримидином (у) в среде С 4 Н 9 ОН при кипении, или Ч подвергают взаимодействию с (у) в присутствии избытка (С 2 Н 5)зй сначала при комнатной температуре, а затем при 60-70 С с последующим, в случае необходимости, переводом в гидрохлорид. 4 пр, з4 Целью изобретейия является. повышение выхода целевого продукта и сокращение времени проведения процесса.Поставленная цель достигается описы ваемым способом получения соединения 1 или его гидрохлорида алкилированием 8 Н-азаспиро,5-декан,9-дионб. (1 1) 1,4-дибромбутаном в присутствии кислотосвязующего вещества в среде инертного растворителя с получением 8-(4-бромбутил)-8-азасиро,5-декан,9-диона (11),который подвергают взаимодействию с и бытком пиперазина в присутствии карбонта калия в среде раство ие е растворителя при кипяче- может быть восстановлен и вновь использонии с получением 8-(4-пиперазин-ил-бу- ван.тил)-8-азаспиро,5-декан,9-диона (Ч), Соединение формулыпревращаетсякоторый подвергают взаимодействию с 2- в присутствии кислого связующего вещестхлорпиримидином (Ч) в присутствии третич ва, например карбоната калия, в инертномного амина, такого, как триэтиламин, о т л и- полярном растворителе, например бутаноч а ю щ и й с я тем, что алкилирование ле, при температуре кипенйя с десятикратсоединенияведут всредедиметилформа- ным избытком пиперазина, причеммида в присутствии метанольного раствора образуется соединение Ч с высоким выхометилата натрия сначала при 5-10 С, затем 10 дом. Оно очищается путем перевода в хороповышают до комнатной температурыис- шо кристаллизующуюся аддитивную сольпользуя при последующем взаимодействии кислоты (например, гидрохлорид, гидро 10-ти кратный избыток пиперазина в среде сульфат). Избыток пиперазина может бытьбутанола в качестве растворителя и пол- восстановлен и вновь использован.е соединение Ч в виде гидрохлорида 15 Соединение Ч превращается с помощьюи кт -44 подвергают взаимодействию с соединени-хлорпиримидинавконечныйпродукт 8- (ем Ч в среде бутанола при кипении, или пиримидин-ил-пиперазинил)-бутил-азсоединение Ч подвергают взаимодействию аспиро 4.5)декан,9-дион(буспирон). Этос соединением Ч в присутствии избытка три- происходит благодаря тому, что .этиламина сначала при комнатной темпера а) соединение Ч илЪ ее соль с минеральтуре, а затем ие а затем при 60-70 С с последующим, ной кислотой в присутствии связующего. в случае необходимости, переводом в гид- кислоту вещества, например, триэтиламина, в инертном полярном растворителе, наИзобретение основывается на том фак- пример, п-бутаноле, при температурете, что превре о превращение соединения пиперази кипения подвергают взаимодействию с прив 2 на формулы Ч в,виде нуклеофильного мерно с эквивалентным количествомзамещения может ускоряться благодаря то- хлорпиримидина, илиму, что в качестве растворителя используют- . Ь) соединение Ч в служащем одновреся соединения, которые сами располагают менно в качестве растворителя кислом свясвободной электронной парой, поэтому сво зующем веществе, предпочтительнободная электронная пара соединения пипе- триэтиламине, сначала при комнатной темразина не сольватируется и поэтому пературе, а затем при 60 - 70 С примерно собеспечивается более высокая активность эквивалентным количеством 2-хлорпиримиреакции. Неожиданно благодаря этому мо- дина.жет быть уменьшена не только температура 35 Изобретение иллюстрируется следуюреакции, но и существенно сокращено вре- щими примерами,мя протекания реакции. П р и м е р 1, 8-(4-бромбутил)-8-азаспиСоединение формулы Ч получается из ро 4,5)декан,9-дион8-(4-бромбутил)-8-азаспи ро 4,5)декан,9 диона формулы Ш, Это соединение превращается при нагреве с помощью пиперазинав толуоле, Теперь в соответствии с изобре-, 2 Ьтением вместо толуола используется поляр- дный растворитель, а пиперазиниспользуется в необычно большом избытке, 45 Смесь из 60 мл диметилформамида и 30Соединение формулы8-(4-бромбу- мл четырехмольного раствора метанольнотил)-8-азаспиро 4,5 декан,9-дион, получа- го метилата натрия смешивают при охлажпутем алкилирования дении и помешивании при комнатной8 Н-азаспиро 4,5)декан,9-диона с по- температуре добавляя каплями с раствороммощью 1,4-дибромбутана. В соответствии с 50 16,7 г (0,1 моля). 8 Н-азаспиро 4,5 деканизобретением эта реакции проводится в 7,9-диона в 60 млдиметилформамида.оприсутствии связующего кислоту вещества Смесь охлаждается до 5-10 С и при- метанольного раствора метилата натрия в этой температуре перемешивается 1 ч, Заинертном растворителе, таком как диметил- тем добавляется 54 г(0,25 моля) 1,4-дибромформамид, сначала при 5-10 С, а затем по бутана, Нагреваемая до комнатнойвышают температуру до комнатной. При температуры смесь перемешивается 2 ч иэтом образуется соединениес высокой затем выливается в 100 мл ледяной воды,селективностью с отличным выходом, Оно Органическая фаза отделяется, водная фазане нуждается в очистке для последующих экстрагируется с помощью 50 мл:хлорофорпревращений. Избыток 1,4-дибромбутана ма. Обьединенные органические фазы высушиваются с помощью сульфата натрия и затем выпариваются. Получают 27,8 г 8-(4- бромбутил)-8-азаспиро 4,5 декан,9-диона в форме бледно-желтого густого масла. Выход 92;1. 5ПМР; 1,5 - 2,0 (гп 12 Н), 2,6 (34 Н), 3,42(2 Н); 3,8 (т 2 Н).П р и м е р 2. 8-(4-.пиперазин-ил-бутил)-8-азаспи ро 4,5 декан,9-диондигидрохлорид (И.2 Н С 1) . 10Оси 21 м ВИ 2 Ис 1О . 15Смесь из 27,8 г(0,092 моля) 8-(4-бромбутил)-8-азаспиро 4,5 декан,9-диона (при-. мер 1), 79,1 г (0.92 моля) пиперазина и 13,8 г(0,1 моля) измельченного в порошок карбоната калия в 500 мл п-бутинола варится при 20 перемешивании в течение 2 ч на дефлегматоре, Затем охлаждается до комнатной температуры, неорганические соли отфильтровываются, фильтрат выпаривается. Получают гидрохлорид благодаря тому, 25 что сырой продукт растворяют в 70 мл этанола и раствор смешивают с 20 мл десяти- нормального соляйокислого этанола. Смесь охлаждается до 0 С, белые кристаллы отфильтровываются и промываются с по мощью этанола. Получают 29,4 г (83 О) 8-(4-и иперазин-ил-бутил)-8-азаспиро 4,5 дека н,9-дион-гидрохлорида, который плавится при температуре 240 - 242 С.П риме р 3, Буспирон-НС 1(1) . 35ИЖсн,д;н, М, нсИО 40Смесь из 9,5 г (0,025 моля) 8-(4-пиперазин-ил-бутил)-8-азаспиро 4,5 декан,9- дион- дигидрохлорида, 2,86 г (0,025 моля) 2-хлорпиримидина, 7,6 г (0,075 моля) триэтиламина и 125 мл и-бутанола варится при 45 перемешивании в течение 2 ч на дефлегматоре. Реакционная смесь выпаривается, остаток растворяется в 30 мл нормальной .соляной кислоты НС 1, раствор промывается с помощью 10 мл эфира, затем водная фаза 50 осветляется с помощью активированного угля и после алкилирования с помощью пятинормального раствора едкого натра отфильтровывается выпавшая в осадок субстанция и промывается водой. Получают 55 7,85 г 8-4-(4-пиридин-ил-пиперазинил) бутил-азаспиро 4,5 декан,9-диона (81,6;6), который плавится при 102 - 103 С.Основание растворяется в 20 мл этанола, раствор смешивается с 2 мл десятинормального солянокислого этанола, осветляется с помощью активизированного угля и затем охлаждается до 5 С. Выпавший в осадок гидрохлорид отфильтровывается, Получают 7,57 г буспирондигидрохлорида (71,8), который плавится при 201 - 203 С. Тонкослойные хроматографические исследования показывают, что общее загрязнение продукта составляет максимум 0,2,П р и м е р 4. Буспирон-НС(1).30,7 г (0,1 моля) 8-(4-пиперазин-ил-бутил)-8-азаспиро 4,5 декан,9-диона переме ш ива ются вместе с 11,4 г (0,11 моля 2-хлорпиримидина и 180 мл триэтиламина при комнатной. температуре в течение 72 ч при 60 - 70 ОС в течение 1 ч. Реакционная смесь выпаривается, водная фаза осветляется с помощью активизированного угля, алакалируется с помощью пятинормального едкого натра, субстанция отфильтровывается и промывается водой, Получают 31,3 г (81,3/,) 8-4-(4-пиримидин-ил-пиперазинил)-бутил-азаспиро 4,5 декан,9-диона, который плавится при температуре .101 - 102 С. Получение гидрохлорида осуществляется описанным в примерер 3 способом.Преимущество способа в соответствии с изобретением заключается в том, что при общем более коротком времени реакции общий выход составляет свыше 50, в то врекак общий ход в соответствии с уровнем техники составляет менее 10 ОД.Формула изобретения 1.Способ получения 8,4-(4-пиримидин-ил-пиперазинил)бутил-азаспиро 4,5 декан,9-диона или его гидрохлорида алкилированием 8 Н-азаспиро;5-декан,9- диона (11) 1,4-дибромбутаном в присутствии кислотосвязующего вещества в среде инертногорастворителя с получением 8-(4-бромбутил)-8-азаспиро,5-декан,9-диона (111), который подвергают взаимодействию с из- . бытком пиперазина в присутствии карбоната калия в среде растворителя при кипячении с получением 8-(4-пиперазин- .ил-бутил)-8-азаспиро,5-де ка н,9-дион а (И), который подвергают взаимодействию с 2-хлорпиримидином (Ч) в присутствии третичного амина, такого, как триэтиламин, о тл и ч.а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и сокращения времени процесса., алкилирование соединения П ведут в среде диметилформамида в присутствии метанольного раствора метилата натрия сначала при 5 - 10 С, затем повышают до комнатной температуры, используя при последующем взаимодействии десятикратный избыток пиперазина в среде бутанола в качестве растворителя и полученное соединение И в виде гидрохлорида1799381 осуществляют превращение в среде бутанола в качестве растворителя при температуре кипения, а.полученное соединение, при не:- обходимости, переводят в его гидрохлорид, 5 З,Способ получения 8-(4-бромбутил)-8 аэаопиро 4 Лдакандиона формулы 11и-сН,1,вг 10путем ал.килирования 8 Н-азаспиро 4,5)- декан,9-диона формулыН 1и его солей путем превращения тил)-8-азасп екан,9-д лы1,4-дибромЬут в и вязующего вещества в творителя; о т.л и ч а20 взаимодействие осущ метилформамида в и ногоуаствора метилат 5 - 10 С, а затем повы комнатной,л омбу- ормун к с избытком пиперазина в прис боната калия, о т л и ч а ю щ и й берут десятикратный избыток путствии карся тем,что иперазина и Составитель В. МякушеваРедактор А,Ходакова Техред М.Моргентал Корректор С,Юско аказ 789 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СС 113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5 оизводственно-издательский комбинат "Патент" ород, ул, Гагарина, 101 подвергают взаимодействию с соединением Ч в среде бутанола при кипении или соединение Ч подвергают взаимодействию с соединением Ч в присутствии избытка триэтйламина сначала при комнатной температуре, а затем при 60-70 С с последующим, в случае необходимости, переводом в гидрохлорид.2.Способ получения 8-(4-пиперазинил-бутил)-8-а засп ироЕ 4,5)декан,9-дионаформулы Ч Онсн,;ннО рисутствии кислотоссреде инертного расю щ и й с я тем, .что ествляют в среде ди-. рисутствии метанольа натрия сначала при шают. температуру до