Способ получения -(аминофенил)алифатических карбоновых кислот

сотозиаии%тек;:ефюбщиотеите ц ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАЗЕНСУ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик(11) 442594 61) Зависимый от пат аГкудратвенвый мает Сееет Инннстро СССР ее делам нзобрвтеней ы етнра 1 тнй(43) Опубликовано 05.09,74.Бюллетень ЖЗЗ 45) Дата опубликования описания 29.10.7 Иностранцытчэд Вильем Джеймс Карпи и Джорж дэ Стив(72) Авторы изобретения Иностранная фирма фЦиба-Гейги АГф(71) Заявитель ЛУЧЕНИЯ тт(ф -(АМИНОфЕНИЛ)-АЛИфАТИЧЕСКИ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ 4) СПОС тся к способу полу-нных в литературетических карбоновьктсокой фармакологигле Х - группа С( Я)-У; учения аминокис лоч метал Ви йс реакциной или имеют указанннноспособныммуравьиной кисл агаемый способ нил)-алифатичещей формулы Предлде К,т - водород, низший алкил;- водород, остаток алифатическогоили циклоалифатического угу- З) водорода; Р(т, - фенил; А - низшие алкилен, алкенилен, азаалкилен, оксаалкилен или тиалкилен, при взаимодействии соединения обшей формулы 25- фены, который монет быть замешен; функционально изменная или нет карбоксильная группа; Изобретение относи чения новых, не описа а -( ф л) иф кислот, обладающих вь ческой активность 1 о,Известен способ пол общей формулы и или магнийгалоид;. ые выше значения производным угольотьтполучения Я ских карбоновых3В 1 - водород, низший адкид иди ииклонропид;Д - водород, галоген иди трифгорлиттнт, находящиеся в положении3 бензодьного кольца;5-или 6-членный -остаток-адкенила, состоит в том, чтов соединениях общей формулы 10 где Й, Й, Р 1 т, и А И - как1 Ъ гуказано выше;у - метил, оксиметил, борилметил, 20Оксииминометил, формил, низшие1-алкенил, 1-алкйнил, 1,2-диоксиалкид или ацил, окисляют группу У из 1 вестным способом, например, чистым кисло родом или кислородом воздуха в присутствии катализаторов, содержащий серебро, м.рганец, железо или кобальт, в кислой иди щелочной среде. ЗО Для окисления можно использовать перекись водорода, окись азота, перйодистую,азотную, надуксусную, надбензойную кислоты, соди или окиси тяжелых металлов (хроматы щелочных металлов),35 40 Недевые продукты выделяют обычнымспособом в свободном виде иди в виде функционального производного, в виде рацемааили оптически активного изомера.В полученных соединениях остаток 1,3-алкенида А вт обычно предоставляет.собой 3-пирролин-ил иди 1,2,5,6- -тетрагидро-пиридил.Под гадогенами в первую очередь под разумевают фтор и в особенности хлор.Функционадтные производные по карбоксидьной группе Й могут представлять .собой эфиры, нитриды и соли,Из значений радикала К можно наз вать карбалкоксигруппу, карбоксидьные группы, в которых агом углерода залтенен по крайней мере одним атомолт азота, замешенные на низший адкид, низший адкилен, содержащие гетероатомы или мойои дизамещенные на гидроксид карбамидные иди тиокарбамильные группы.Низшие адкилы обычно содержат дочетырех атомов углерода, они могут представлять собой метил, этил, н-пропил,60 4, изоцропид, н-бутид, изобличил, итор-бутидила трет-бутил.Низший алкил может быть залтешен нагидроксил, низший алкоксил или третичную аминогруппу, причем эти заместиге. ли отделены от атома углерода алкилапо меньшей мере одним атомом углерода.Низшие алкоксилы. содержат преимущественно до четырех, атолтов углеродаи могут представлять собой метокси-,этокси-, н-пропокси-, изопропокси- илин-бутоксигруппу.,Аминогруппы могут быть замешенына низшие алкил, алкилен, оксаалкиленили азаалкиден и могут представлять собой метиламино-, диметиламино-, этиламино- или диэтиламиногруппу, остатокпирролидина или пиперидттна, морфолинаили пиперизина, замещенный в положении4 на низший алкил, Вышеуказанные аминогруппы. могут входить в состав амиднойили тиоамидной группы,П р и м е р 1. К суспензии 6,5 гнитрата серебра, 1,8 г едкого патра и60 мл воды прибавляют при размешивании смесь 5 г 2-(3-хлор-( 3-пирролин-ил)-фенил -т 1 ропанода, 4 г едкого натра и 50 мл воды, через 3 час фильтруют,подкисдяют фидьтрат соляной кисдотой дорН 5,5.и эксграгируют эфиром,Экстракт промыват водой, высушива-ют, фильтруют, упаривают, перекристаллизовывают остаток из толуола и получают-пропионовую кислоту, т, пл. 96-98 оС.При обработке спиртового раствора подученной кислоты хлористым водородом об-.разуется гидрохлорид,Для синтеза исходного вещества смесь68 г 4-аминоацетофенона и 100 мд уксус-ного ангидрида кипятят 2 час с обратнымхолодильником, избыток уксусного ангидрида отгоняют, растворяют остаток в уксусной кислоте и пропускают через растворгазообразный хлор до поглощения эквивалентного количества хпора, Смесь концентрируют в вакууме растворяют остаток вэтаноле, пропускатот через рас:твор сухойхдористый водород, кипятят 2 час с обрат-ным холодильником и упаривают в вакууме,Остаток растворяют в воде, иодшедачиваютраствор едким кади и экстрагируют эфиром.Экстракт промывают водой, высушивают,упаривают и полученный в виде маслянистого желтого осадка 4-амино-хлорацетофе-нон смешивают с 180 г 1,4-диброд 1-2-бутена, ЗУО мд диметидформамида и 142 гкарбоната натрия, нагревают 5 час прио100 С, декантируют жидкую фазу, упарива- ют ее в вакууме и получают З-хлор-(З-.442594фильтруют, концентрируют ег получают-Я-цикпопропипуксусную кислоту, т. плг152-156 оС (эфиР)4-(15) 6 тдтрагидропиридил)-фенилуксусггую кислоту и ее этиловый эфир, ИК -спектр которого содержат полосы поглощения при 5,86 и 6,08 мк;254-( 3-пирролин-ип )-фенилуксусную кислоту, т, пл. 162-165 С.оП р и м е р 2. К раствору 25,1 гс- С(ГЗ-хлор-( 3-пирролин-ил)- / 30-фег(иг( -ггрог(ионовой кислоты, полученнойаналогично примеру 1, в 450 мл эфираприйыляют при керемешивании 17,1 гс 1 - Й -( 1-нафтил)-этиламина, упариваюта вакууме и семь раз перекристаплизовыва- Зииют остагок из смеси этанол-эфир.Растиооп 5 г очищенной сопи, т. пл.133-135 С, промывают эфиром в минимальном количестве 5%-ного водного раствора.оЩ = + 34,8 (этааоп).ЭПрим(.р З,Смесь дг-3-х)гор-(3-пирро"ггги-ил)-Фена-прогионовой киспотьг, 200 мп 1,"-дихлорэтанаи 42,6 г безводного динатрийфосфата обрабатывают в гечение 40 мин при керемешнвании и температуре (-5)-ОоС раствором грифторнадусусаой киспотыи полученным из 2,1 мп 9 ОЪ-ной водной перекисиводорода и 12,6 лгл ангидрида трифторулсуспой кислоты в 50 мл 1,2-дихлорэтаяа,через 2 час добавляют 300 г льда оргааическукг фазу отделяют, водную экстрагируют метиленхпоридолг, присоединяют экстракт к орге.наческой фазе, высушивают,щ 4)Полученный расгвор с рП 12,5 уггарг)- вают в вакууме (0,8 мм), растворягот остаток в изонропиповом спиртЕ, фильтругог,укаривают фиГ)г трат, осадок, выделяющийсяЬО при охлаждении и ьведег(ин затравки, отд(.вляют, высушивают в течение 16 час при90 С/0,8 лгм и поучаюг натриевую соль-(3 пор- -(3-ппррооин-)-.пп) и)и.нил- -кропионовой кислоты, т. пп, 207-210 С.55 5пирропин-ил)-ацетофенон, раствор 70 г которого в тетрагцдрофуране смешивают с 40 г боргидрида натрия при охлащещггг льдом, перемешивают 5 час, удаляют растворитель, разбавляют остаток водой и зкст. рагируют эфиром.Экстракт промывают водой, высушивак)т, упаривают и получают 2-3-хлор-(3- -пирролин-ил)-фенил-ггропанол, который перерабатывают дальше без очистки.Аналогично получают: П р и м е р 4. К,слгеси 5,5 г этило вого эфира 4-(3-пирролин-ил)-фенилуксусной кислоты, 100 мл диметипформамира и 100 мл топуопа прибавляют порциями при перемешивании 1,25 г 54%-ггой суспеггзии гггдрида натрия в минеральном масле, ,перемешивают 2,5 час при комнатной темке)атуре, в течение 20 мин прибавляют по каплям раствор 6,8 г йодистого метила в 25 мл толуола, перемешивают 16 час при комнатной температуре, упаривают в вакууме, остатоксодежашггй этиловыи эфир Д в )4-(3-пирропин-ил)-феиил(-пропионовой кислоты, растворяют в 75 мл 10%- ного водного раствора едкого кани и нагревают 2 час на паровой бане. После охлаждения подкисляют смесь соляной кислотой до рН 5, экстрагируют эфиром, вы. - сушенный экстракт упаривают, разбавляют концентрат петролрйным эфиром, отфильтровывают выделившийся осадок и получают .ф - 4-( 3-пирропин-ип ) -фег(гцг -пропионовую кислоту, т. пп. 197-199. С (этаноп).оП р и м е р 5, Сусеизню 4,З 7 г.Д - 3-хлор-( 3-г 1 ирролин-ил)-фланг(- -пропионовой киспотьг в 30 мп воды сме.шивают до лагг)ого растворения с 50%-аым водным раствором едкого патра, добавляемым по капля.,г. Предмет изобретения Способ получения Я -(ал(инофенил)-гц)и-.фатических карбокоах к)плот обнгей форму-.442594 Составитель ЗвКомова Редактор Т;Шарганова ТехредН.Ханеева Корректор Л,Хмелева Заказ ЗбХ Изд. М ЩЯ Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, 113035, Раушская наб., 4 Предприятие Патент, Москва, Г.59, Бережковская наб., 24 где Р - фейил, который может быть за+мешен;- функционально измененная илинет карбоксильная группа;В - водород, низший алкил или цик-,. лопропил; 15В - водород, гелогев или тРЕФТОРметил, наодяшиеся в положенщя3 бензольного кольца;Д Я- или 6-членный остаток 3алкнила, или и производных, ; 20о т л и ч а ю ш и й с я тем, что в со- ;единениях обшей формулы 14 - Рь - сн- уг .182рде й 1, й и, РЬ, и А Я имеют укаЯзанные выше значения;- метил, оксиметил, борилметил,оксииминометил, формил, низшие .1-алкенил, 1-алкинил, 1,2-дисц-сналкил или ацил, окисляют груп-.гду 1,1 известным способом споследующим выделением целевого продукта обычным методом и .свободном виде или в виде функциональногепроизводного, в виде рацемата или оптичьскн активного изомера.Приоритет по признакам; 18,07.69 приР 2 водород;12.09.69 при . Й - галоген, трифторметил; РЬ; замешенный фенил,