Способ получения гетероциклических производных 1-(1, 3 диоксолан-2-илме-тил)-1н-имидазолов или -1н-1, 2, 4-триазолов или их кислотно-аддитивных солей, в виде смеси или отдельных стереоизомеров

ни 703020 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик(31) 764265 (33) США853726 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(088.8) Опубликовано 05.12.79.Бюллетень йЪ 45 Лата опубликования описания 05,1279(Щ Авторы Иностранцы ивебрЕтанИЯ .Ян Херес, Лес Жакобус Жосеф Баккс и Жозеф Эктор МостманИностранная фирма Жансен Фармасетика Н.В,ф(65) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ1-(1,3-ДИОКСОЛАН-ИЛМЕТИЛ)-1 Н-ИМИДАЗОЛОВИЛИ -1 Н,2,4-ТРИАЗОЛОВ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ.СОЛЕЙ, В ВИДЕ СМЕСИ ИЛИ ОТДЕЛЬНЫХ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ2 где йи Н в . водород, низший алкидили Фенил) 1 Н-имидазол.-гВгде В - водород, низший алкил, фенил, низший алкилтио илинизший алкилсульфонил;Н вводород, низший алкил илифенил 1 Н,2,4-триаэол-.1-ил б общей Формулы Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических производных 1-(1,3-диоксолан-ил,метил)-1 Н-имидаэолов или 1 Н,2,4- -триазолов общей Формулы- хШСН, АгО О т.; Нв где В в водород, низший алкилтио; 5 й - водород, низший алкил или Ь фенил; 4 Н,2,4-триазол-ил общей формулы)=х где Я - СН или ИтАг - моно- или дигалогенэамещен-ный фенил, низший алкоксифенил;У находится в положении 4 Фенильного радикала и означает1 Н-пиррол-ил;1 Н-пираэол-ил общей формулытде Н - водород, низший алкил,7низший алкокси, низший алкилтио, низший алкилсульфенил или низший алкилсульфонил;Н - ВОдОРОд или низший алкил,8ф 2,3-дигидроН,2,4-триазол-ил общей формулы-кХ3 - 1 - ) 0где Х - кислород или сера;В 9 - водород или низший алкил;Е - низший алкил; 1 Н,2,3,4-тетраэол-ил;(5или У находитсян положении 2 или 3фенильного радикала и означает 1 Н-имидазол-ил,или их кислотно-аддитивных солей,в виде смеси или отдельных стереоизомероэ.Соединения формулы 1 обладают биологической активностью и могут найтиприменение в медицине.Известен способ получения производных 1,3-диоксолан-ил-метилимидаэолов общей ФормулыГСН 2 А.1О О,2,11где Аг - Фенил, моно-, ди- или тригалогенэамещенный фенил,низший алкилфенил или низший алкоксифенил;Аг - фенил, замещенный фенил,2содержащий 1-3 заместителя 40из группы: галоген, низшийалкил, низший алкоксил,циан, Фенил и бензил; нафтил или галогеннафтил;Х - кислород, сера или метилен;и = 01или их кислотно-аддитивных солей,ввйде смеси или отдельных стереоизомеров, обладающих противомикробнойактивностью, заключающийся в том, что;натриевую соль имидазола подвергают взаимодействию с соединением общейформулыЪК - С Н 2 Аг55. ные значения, н среде диметйлформамида в присутстниийодида йатрия при повышеннойтемпературе (1). 65 Целью изобретения является расширение арсенала соединений, которые могут найти применение в медицине в качестве биологически активных веществ.Эта цель достигается настоящим способом получения соединений формулы 1, который заключается в том, ;что соединение общей Формулыг)У1Ж 2 АгО О112;где Ц и Аг имеют вышеуказанные значения;Я - галоген, метилсульфонилокси или 4-метилфенилсульфонилокси подвергаютвзаимодейстнию с соединением общей форМулыН 0где У имеет вышеуказанные значения,в среде инертного органическогорастворителя при повышенной температуре и конечный, продукт выделяютв свободном виде или в виде кислотно-адцитивной соли, в виде смесиили отдельных стереоизомеров.Процесс проводят предпочтитепьнов присутствии основания, напримеркарбоната натрия, при 100-130 С,В качестне растворителей используют диметилформамид, пиридин, диметилсульфоксид,. Пример 1. Смесь 1, 8 ч.4-(1 Н-имидаэол"1-ил)-фенола с 4,2 ч,цис-(2,4-дихлорфенил)-2-(1 Н-имидазол-илметил)-1,3-.диоксолан-илметилметансульфоната, Ф ч. карбоната калия и б 8 ч, И,Й-диметилФормамидаперемешивают в течение .ночи при 100 С, охлаждают и выливаютв воду. Полученный продукт дважды:экстрагируют бензолом. Объединенныеэкстракты дважды промывают водой,сушат, Фильтруют и выпаривают. Остаток превращают н нитрат н 2-пропане, отфильтровывают и кристаллизуютиз этанола с получением 3,5 ч. (59%)цис- 14-(2(2,4-дихлорфенил) -2-(1 Н-имидазол-илметил)-1,3-диоксолан-илметокси) -фенил)-1 Й-имидазолнитрата, т.пл. 1 Э 1, 1 С,П р и м е р 2. По аналогии спримером 1 используя эквивалентные;материалов в виде снободных оснований или в форме кислый аддуктов, пос.ле реакций свободных. оснований с,соответствующими кислотами получаютцис- 2-(2,4-дихлорфенил) -4-(4-(1 Н-пиррол-ил)-Аеноксиметил)-1,3-1р ол10П р и м е р 3. В перемешиваемую суспенэию 1,6 ч. 78-ной дисперсии гидрида натрия в 200 ч. диметилсульфоксида и 45 ч, бенэола добавляют 7,6 ч, 4-.(1 н-имидазол-ил)-фенола и перемешивают 1 ч при 50 С.о 15 Добавляют 16,8 ч, цис-(2,4-дихлорфенил) -2- (1 Н-имидаэол-илметил) - -1 3-диоксолан-илметилметансульо фоната, перемешивают б ч при 100 С, охлаждают, выливают в воду и продукт 20 экстрагируют бензолом. Экстракт сушат, Фильтруют и выпаривают. Остатокрастирают в порошок в 4-метил-пентаноне. Полученный продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 4-метил -2-пентанона с получением 14,7 ч. (78) цис- 4-2-(2,4-дихлорфенил) - -2-(1 Н-имидазол-илметил)-1,3-диоксолан-илметокси-Фенил)-1 Н-имидазола, т.пл. 142,9 ОС. 30 2 1,9 2 НБО 166 2)=Х -СН 56 2 НИ Н Пример 4. Как в примере 3 получают цис- 4- 2- (2, 4-дихлорФенил) -2-(1 Н-имидазол-илметил) - -1,3-диоксолан-илметокси -фенил) - -2-метилн-ймидазолдинитрат, т.пл. 183,9 ОС, реакцией 4-(2-метил- .-1 Н-имидаэол-ил)-Фенолмоногидробромида с цис-(2,4-дихлорфенил) - -2-(1 Н-имидазол-илметил)-1,3-диоксолан-илметилметансульфонатом, а также цис- 4-2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1 Н-имидазол-илметил)-1,3- -диоксолан-илметокси-Фенил 1-2- -этилН-имидаэолэтандитиоат (1:2) т.пл. 185,6 С, реакцией последнего иэ предыд"щих исходных реагентов с 4-(2-этилН-имидазол-ил)-фе-ю ( НИО 3,-СН 138,3 снова 4 нолом. То ж 50 167,П р и м е р 5, Аналогично примеру 1 получают цис-изомеры соединений общей Формулы 92 С(СНз 6 196 2 НСР едставленные т и слые аддицс и их ,в та 6)=1(8-М -И 50 О 23,5 7,НС 1 09,9 Продолжение таблицы Продолжение таблицы Пример б меЬу 4 получаютцис- или транс-4-2-(3-хлорфеннл) -2-(1 Н-имидазол-илметил) -1, 3-диоксолан-илметокси-фенил)-1 Н-имидазолэтандиоат (1:2),т.пл. 175,8 С;цис- 4- 2- (1 Н-имидаэ ол-илметил)-2-(4-метоксифенил)-1,3-диоксолан-илметокси-фенилН-имидаэол,т.пл. 120,4 С;цис)3- 2- (2, 4-дихлорфенил) -2-(1 Н-имидаэол-илметил) -1, 3-диоксолан-илметокси-фенил)-1 Н-имидаэолэтандиоат (1:2), т.пл, 132,1 фС ицис- 2- 2- (2, 4-дихлорфенил) -2- (1 Н-имидаэол-илметил)Э 1, 3-диоксолан-илметокси -Фенил -1 Н-имидаэолэтандиоат (1:2), т.пл. 172,4 фС.П р и м е р 7. В перемешиваемуюсмесь 3,2 ч. 4-(1 Н-имидазол-ил)-Фенола и 100 ч. диметилсульфоксидадобавляют 0,7 ч. 76,5-ной дисперсиигидрида натрия, перемешивают 30 минпри комнатной температуре, добавляют 8,2 ч. цис-(2 4-дихлорфенил)-2-(1 Н,2,4-триазол-илметил)-1,3-диоксолан-илметил -метансульфоната и перемешивают еще 3 ч при130 С. Реакционную смесь охлаждают,выливают в воду и полученный продуктэкстрагируют дихлорметаном. Экстрактпромывают водой, сушат, Фильтруюти выпаривают. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя смесью трихлорметан-метанол703020 10 391 - К 4 р 20 УЗ1фЕ 2О 6 35 40 Неуказанные эна 45 сульфонилокси нилбкси, подс соединением изший алкил общей нил) -4- 4- (1 Н-имидазол-ил) -фенок-.симетил -1,3-диоксолан-илметилН,2,4-триаэола, т.пл. 128,8 С,П р и м е р 8. Аналогично примеру 7 получаютцис-2-(2,4-дихлорфенил)-4 - 4-2-(метилтио) -1 Н-имидаэол-ил)-феноксиметил,3"диоксолан-илметил-1 Н,2,4-триазол,тепле 185 бС;цис- )4-2-(2,4-дихлорфенил) -2 в (1 Н,2,4-триазол-илметил) -1, 3-диоксолан-илметокси)-Фенил) -3-(метилтио) -4 Н,2,4-триаэол,т.пл. 184,7 ОС, ицис-Ц 2."(2,4-дихлорфенил) -4- 4-2-(этилтио) -1 Н-имидазол-ил -"-1,2,4-триазол, т,пл. 148,6 С.Формула изобретения1. Способ получения гетероциклических производных 1-(1,3-диоксолан-.-2-илметил)-1 Н-имидаэолов или -1 Н,2,4-триаэолов общей ФормулыМа 9МСК 2 ЛРО 0 ТЗсмк,-офгде О-СН или И; Аг-моно- или дигалогенэамещенный Фенил, низший алкоксиФенил; У находится в положении 4 Фенильного радикала и означает 1 Н-йиррол-ил; 1 Н-пиразол-ил общей Формулы 21 де Н 1 и к 2 - водород, Или Фенил; 1 Н-имидазол- Формулы кгде КЗ - водород, низший алкил, фенил, низший алкилтио или низший алкилсульфонил, В - водород, низший алкил или Фений; 1 Н,2,4-триазол-ил общей ФормулыВ где В - водород, низший алкилтио 1 кВодОродр низший алкил или Фенил 1 4 Н,2,4 -триазол-ил общей Формулыгде К 2 - водороду низший алкилр низший алкокси, низший алкилтио, низший алкилсульфенил или низший алкилсулъфонилй - водород или низший алкил;82,3-дигидроН,2,4-триазол"ил общей Формулы где Х - кислород,или сера;25Ву - водород или низший алкил;Й ю - НИЗШИЙ аЛКИЛ1 Н,2,3,4-тетраэол-ил; или УНаходится в положении 2 или 3 Фениль 1 ного радикала и означает 1 Н-имидазол 1 ил, или их кислотно-аддитивныхсолей в виде смеси или отдельных;стереоизомеров, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей Фор- мулы где О и Аг имеют вышчения;И - галоген, метили 4-метилфенилсульвергают взаимодействобщей формулыдо-где У имеет вышеуказанные значения,)в среде инертного органического раст 1 ворителя при повышенной температуреи конечный продукт выделяют в сво,бодном виде или в виде кислотноадцитивной соли и в виде смеси илиотделъйых стереоиэомеров. д .2, Способ по п.1, о т л ич а ю щ и й с я тем, что процесспроводят при, 100-130 ОС.Приоритет по Признаками31.01.77 при О-СН; Аг и У, на,ходящиеся в положении 4 Фенильного703020 Составитель С. Кедик . К. Папп Техред М Петко Корректор К апп Тираж 513 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035 Москва ЖРачаская наб. д. 45 Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная,4Редактор Т. ЫаргановаЗаказ 7624/57 радикала, имеют значения, указанные в формуле изобретения;21.11.77 при Я-СН; Аг имеет значения, указанные в формуле изобретения; У находится в положении 2 или 3 фенильного радикала и означа ет 1 Н-имидазол-ил при Я-Я; Ах и Уимеют значения, указанные в формулеизобретения. Источники информации,принятые во внимание при экспертизе 1. Патент СИА Р 3936470,кл. 2 С 07 Р 233/60, 1976.