Способ получения замещенных 2фенилимино-имидазолидинов или ихсолей

Союз Советския Социалистических Республик(51) М. Кл. С 07 О 233/44А 61 К 31/415 Государственный комитет СССР но делам изобретений и открытий(53) УДК 547 781 .785.07(088.8) Дата опубликования описания 1003811 ПИностранцы 17 ф ю, кр.Гельмут Ителе, Герберт Кеппе, Вернер Куммер) Вольфганг"4 еФке,Вольфрам Гайда (ФРГ) и Лудвиг Пихлер (Аврия):..:1(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 2- -ФЕНИЛИМИНОИМИДАЗОЛИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ В - 3=С О 1) А - н10 Изобретение относится к способуполучения новых замещенных 2-фенилИминоимидазолидинов общей ФормулыН 5МВ-М а()Нгде к - 2-бром,5-диоксифениловый,З-хлор-оксифениловый, 4-бром,5-диоксифеннловый, 3,5-диоксифениловый, 5-хлор,4-диоксифениловый,З-окси-метилфениловый, 2,6-дибром--4-аминофениловый, 3-метилмеркаптофениловый, 3,4,5-триоксифениловыйили 3-бром-Фторфениловый радикалы,или их солей, обладающих биологической активностью. 20Известен способ получения 2-ариламино,3-диазациклоалкенов взаимодействием производных изотиомочевиныс диалкилендиаминами 1 .Цель изобретения - синтез новых 25соединений, обладающих биологической.активностью,Поставленная цель достигаетсяпредложенным способом получения новых соединений, обладающих ценными 30 свойствами, позволяющими использовать полученные соединения в медицине, и заключающимся в том, что соединения общей формулы где В имеет указанные значения,й атом водорода илиаклкильнаягруппа с числом атомов углерода до 4,или его соль подвергают взаимодей"ствию с этилендиамином или с его солями с выделением целевого продуктав свободном виде или в виде соли.Взаимодействие проводят при 0-200 С.4В качестве растворителя используютполярно протонные, полярно апротонные и неполярные растворители. Взаимодействие можно проводить и беэприменения растворителя при повышенной температуре. Продолжительностьреакции зависит от реактивности примененных компонентов и колеблетсямежду несколькими минутами и несколькими часами.Для получения исходных соединенийФормулы ) соответствующие анилиныа тиоцианатом переводят в тиомочевины. Тиомочевины затем путем алкилирующего средства переводят в изотиоурониевую соль. Из этих кислотноаддитивных соединений с основаниями получают соответствующие изотиомочевины. .Предлагаемые 2-фенилимйноимидазолидины общей формулы (1) обычным методом5 можно переводить в их физиологически переносившие кислотноаддитивные соли. Для солеобраэования пригодны такие кислоты, как соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, Фторводородная, серная, фосфорная, азотная, уксусная, пропионовая, масляная, капроновая, валериановая, щавелевая, мало- новая, янтарная, малеиновая, фурароровая, молочная, винная, лимонная, 15 яблочная, бензойная, п-оксибензойная, п-аминобензойная, фталевая, коричная, салициловая, аскорбиновая, метансульфоновая кислота, 8-хлортеоФиллин и т.п. Новые 2-фенилимино О имидазолидины общей формулы (1.) и их кнслотноаддативные соли обдадают цвинымн терапевтическими свойствами. . Они действуют сильно брадикардно и поэтому пригодны для лечения коронарных заболеваний. Влияние на частоту сердечных сокращений исследовали на кроликах и койках. СоединенияФормулы . можно давать энтерально или парентерально. Дозировка лежит. примерно между 0,1 и 80 мг, предпочтительно от 0,5 до 30 мг.П р и и е р 1. Гидрохлорйд 2- -(2,б-дибром-оксиметилфенилимино)- -имидазолидина,35,5 г (0,0335 моль) йодида 2-. -(2,б-дибром-оксиметилфенил)-5- .метилизотиурония с 7,5 мл этилендиамина в 75 мл бутанола в течение:8 ч кипятят о обратным холодильником и органический растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в2 н, НС 6, водный раствор экстрагируют простым эфиром (эфирные экстракты удаляют). Водную Фазу подщелачивают 4 2 н. йаОН и фракционированно экстрагируют уксусным эфиром. Однородные фракции сгущают в вакууме, остаток растворяют в метаноле, соляной кислотой подкисляют до получения конго- р кислой реакции и прозрачный раствор смешивают с простым эфиром. Аморфный раствор отсасывают и промывают простым эфиром. После сушки получают вы- . ход 1,6 г (5,6 теории), т.пл. 267- 268 С, й0,6, элюат; 50 ч. бензола, 40 ч. диоксана, 5 ч. этанола и 5 ч. концентрированного водного нн+он.Носитель-силикагель, проявление Я йодплатинатом калия. Необходимый в качестве исходного вещества 2,6-дибром-оксиметиланилин получают путем бромирования метилового эфира4-аминобензойной кислоты и восстановления промежуточного продуктаалюмогидридом лития.П р и и е р 2. Гидрохлорид 2-(4-амино,5-дибромфенилимино)-имидаэолидина.30,35 г (0,065 моль) гидройодида2-(4-амино,5-днбромфенил)-5-метилизотиоурония вместе с 6,5 мп этилендиамина в.65 мл метанола в течение10 ч нагревают с обратным холодильником. Затем метанол выпаривают ввакууме и вязкий остаток растворяютн метаноле. Раствор фильтруют и подщелачивают 50-ной КОН, добавляя лед.При этом выделяется имидазолидиновоеоснование, которое после размешивания простым эфиром кристаллизуется,т.пл. основания 203-205 С, выход,3,58 г (16,5 теории). Для получениясоли основание растворяют в небольшомколичестве СНзОН, подкисляют НС 1 дополучения конго-кислой реакции с по-.следующим осаждением простым эфиром.После выделения и сушки получают выход 3,20 г (13,3 теории), т.пл. 234236 С, В = 0,4, элюат: 50 ч бензола,40 ч диоксана, 5 ч, этанола и 5 чконцентрированного МН 4 ОН,Носитель - силикагель, проявлениеультрафиолетовым лучом, йодплатинатомкалия.П р и м е р 3. Гидробромид 2-(3"метилмеркаптофенилимино)-имидазолидина.42,5 г (0,125 моль йодида 2-(3-метилмеркаптофенил)-5-метилизотиурония в 125 мл СНОН вместе с 12,5 млэтилендиамина 6 ч. нагревают с обратным холодильником затем реакционнуюсмесь в вакууме сгущают досуха. Мас-лянистый остаток растворяют в небольшом количестве СН ОН, осаждают50-ной КОН, добавляя лед. Свободноеоснование снова растворяют в 2 н. НСВи экстрагируют простым эфиром. Кислые экстракты удаляют, затем подщелачивают и Фракционированно экстрагируют простым эфиром. Однородныеэфирные экстракты соединяют, сушатИд 50 и очищают над активным углем.+Органическую Фазу с помощью 65-ногоНВг доводят до конго-кислой реакции.При этом выделяется белый, аморфныйпорошок. После выделения и сушки получают выход б г (16,7 теории),т.пл. 147-148 С, В, = 0,3, элюата:50 ч. бензола, 40 ч. диоксана, 5 ч.этанола и 5 ч. концентрированногоЙН+ОН. Проявление ультрафиолетовымлучом, йодплатинатом калий. Аналогично могут быть получены следующиесоединения общей формулы(точкаплавления, если нет других отметок,относится к гидробромидам), приведенные в таблице.2-Бром,5-диоксифенил3-Хлор-оксифенил4-Бром,5-диоксифенил3,5-Диоксифенил 205 224 219 127 5-Хлор,4-диокснфенил 217 165 208 138 (Гидрохлорид) 3-Окси-метилфеннл 3,4,5 -Триоксифенил 3-Бром-фторфенил или нх солей, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что соединение общей Формулык-и=с, цкн2где к имеет указанные значения,25 К - атом водрода или алкильная1группа с числом атомов углерода до 4,или его соли подвергают взаимодейст-.вию с этилендиамином или его солямис последующим выделением целевогопродукта в свободном виде или в виде .соли. формула изобретения Источники информации,принятые во внимание при экспертизе 1. Патейт Бельгии Р 623305,кл. С 07 О, опублик. 1963.Составитель Г, ЖуковаРедактор Е. Хорина Техред Н.Ковалева Корректор Н. ШвыдКая. Тираж 443 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва) Ж, Раушская наб , д. 4/5 Заказ 514/3 Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Способ получения замещенных 2-фенилиминоимидаэолидинов общей формулыйМК-Н1 О)йНгде й - 2 бром,5-диоксифениловый, 3-хлор-. оксифениловый, 4-бром,5-. диоксифениловый, 3,5-диоксифениловый, 5-хлор,4-диоксифениловый 3-окси- -4-метилфениловый, 2,б-дибром- -оксиметилфениловый, 3-5-дибром- -аминофениловый, 3-метилмеркаптофениловый, 3,4,5-триоксифениловый или З-бром-фторфениловый.радикалы,. 39,3 82,5 17,1 25,4 60,8 73,9 56,7 43,3