Способ получения третичных аминокислот или их сложных эфиров, или их нитрилов, или их солей

Союз Советских Социалистииеских Республик(51) 7 О 295 2) 27.03,683) США7. Бюллетень19 асударственюй иаиитетСовета Ииниетраа СССРае делаи изобретенийя еткрытий 6347 43) Опубли кова ДК 547.583.5.075) Дата опубликования описания 08.12,7(72) Автори изобретения Иностранцыхард Виллиам Джеймс Карией и Джордж де Стивенс1) Заявите СИОСОБ ИОЛУЧЕНИЯ ТРЕТИЧИЬЗХ АМИНОКИСЛОТ, ИЛИ ИХ СЛОЖНЫХ ЭФИРО ИЛИ ИХ НИТРИЛОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ руг от друта по меньше гетероатома отделенымере одним атомом углевли их сложных зфисолей заключается вформулы 2 или трилов, или их пение общеи м, что нительно возмож. чные ами. нитрилы,А-И де Й, Йэ РЬ и А имеют Йэ - щелочной металл и эанные значения; остаток галогениВ-С-СО 0 род 1 алкнлород, алкил, аю ещенная или В 1 - водЙ - водЧз - замупна; лоалкил; езамещенная фени й алкилен, алк алкилен, при нилен, азаалкилен,м два имеющихся И оксаалк Йредлагается способ получения новых соедине. ний, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической практике,Использование известной в органической химии реакции взаимодействия галоидмагнийоргзнических соединений с углекислым газом приме к замешенному галоидмагнийбензилу дало ность получить новые соединения - трети иокислоты или их сложные эфиры, или нх илн их соли.Предлагаемый способ получения третичных аминокислот общей формулы 1 да магния 1подвергают взаимодействию со свободным отметаллов реакционноспособным яроиза однымугольной или муравьиной кислоты, например суглекислым газом, нли с этиловым эфиром хлор- .муравьиной кислоты, или с днэтилкарбонатом, млнс бромцианом с последующим вьщелением целево.го продукта в виде основания или переведением егов соль известным способом.Употребляемые исходные соединения обшейформулы 2 со щелочными металламн (1.1, Ма нли К)нлн соединения Гриньяра можно подвергать реак.ции обмена с любым пригодным, свободным отметалла производным угольной или муравьинойкислоты, предпочтительно с двуокисью углародаили сероуглародом, а также с карбо:ы;Ом, например дизтилкарбонатом или дизтилтиойубонатом,слОжным эфирОм галогеимуравыИОЙ кислоты 1 нйпример зтиловым эфиром, трет - бутиловым эфиром, аллиловым эфиром, 2 - метоксизтиловымэфиром, 3 - хлорпропиловым эфиром, фашшовымэфиром или бензиловым эфиром хлормуравьинойкислоты, с галоидным цианом, например бром.цианом, или с карбамоыгалогапидом, напримердиэтиловым карбамоилхлоридом.Полученную свободную ислоту можно превра.щать в соль обычным образом, Обрабатывая ее,например, примерно стехиОматрическим количаст 15вом образующего соль средства (аммиаком, аьи.иом или гидроокисыо, карбонатом или гидрокарбо.натом щелочного или щалдчноземального металла) .Обработкй кислотой, например соляной, сернойили уксусной кислотой, можно переводить солитакого рода в свободные кислоты до достижениянеобходимого значения рН.Соединение с основной группой, например ааминогруппой, можно переводить в кислотноаддитивную соль, обрабатывая его, например, неор.ганической илн органической кислотой или соответ.ствующим анионообменником и изолируя образовавшуюся соль. Кислотно - адднтивную соль можнопревращать в свободное соединение, обрабатывая ееоснованием, например гидроокисью щелочного ме.1 алла, аммиаком или гидрокснльным аиионообменНИКОМ.Такими кислотно-аддитив ными солями яв.ляются, например, соли с неорганическими кисло.тами, (соляной, бромистоводородной, серной, фос.форцой, азотной или хлорной кислотой), или орга.ническимн кислотама, в частности органическимикарбоноаыми или сульфоновыми кислотами (муравьиной, уксусной, пропионовой, янтарной, гликолавой, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, малеиновой, гидроксималеиновой, пи.ровиноградиой, фецилуксусной, бензойцой, 4 - аминобенэойной, антраниловой, 4 гидроксибензойцой, салициловой, амцносалицнловой, эмбоновойили никотиновой кислотой, а также метансульфо.45новой, зтацсульфоноиой, гцдроксиэтзнсульфоцо.вой, этилсисульфоноиой, бенэолсульфоновой, галогенбсцэолсульфоцовой, толуолсульфоновой, нафта.линсульфоцовой, сульфаниловой илн циклогексил.сульфаминовой кислотой), далее мстионином50гринтофаном, лизином илц аргинином,Эти соли и другие, например пикраты, можноупотреблять для очистки, свободные кислоты мож.но превращать в их соли, последние можно выде.ялть иэ сырой смеси н из изолированных солей можно55получать затем свобощгые соединения.Полученные смеси нзомеров можно разделятьца отдсльцыс иэомеры известным образом, например путем фракционнровацной днстнляцин иликрисгэллмэацми и/или хроматографии. Рацсмнчсс60 4кие прод 1 дсты можно расщеплять дй оптическиеантиподы,. Иапрньтер, разделением диастараоизомер.ньп солдат путам фракционированнОЙ кристВшиэации смесей диастереоизомерных солей с б - или 8.виннойкислотой или д - а. фенилзтиламином, са.- (1. Иафтил) зтиламином илицинхонидином и,если желательно, выделения свободных анпптодовиз солей.Описанные реакции проводят по известнымметодам, например в присутствии или в Отсутствиеразбавителейпредпочтительно таких, которыеинерпщ по отношению к Реагантам и/или могутрастворять последние.Н р и м е р 1. Смесь 2,5 г магния, 50 млтатрагидрофурана и несколько капель метилйодидаприкапывают гри перемешивании к раствору 26,1 г3 - циклопропил - 4. пинеридинобензилбромида вминимальном количестве тетрагидрофурана и кипятят с обратным холодптышкоы до конца реакции.Затем в течение 50 мин при ОС пропускают пузырьками двуокись углерода через реакционнуюсмесь нри сильном перемешивании, затем разбавляют водой, прибавляя соляную кислоту, доводятРН до 5,5 и экстрагио-:ю.остым эфиром. Органический экст 1 икт аысуцвгвают, вьщаривают и оста.ток перекристаллиэовывают иэ манол. Плуют1 - цнкдопропил 4-,иперидннофенилуксуснуюкислоту, т.пл. 149 - 151 С,Ирн соответствуюгцем подборе исходных веществ можно полуить аналогично следующиеСОЕДН НЕ НИЯ:3 . хлор 4 морфолинофенилацетонитрил,т.пл. 124 - 126 С после перекристаллизации из простого петролейного эфира;3 хлор - 4 . пнперидннофенилацетонитрил,т.пл. 55-56 С;амид 4 пиперидннофещлуксусной киСлоты,т.пл, 172 - 175 С после перекристаллизации из эта.иола;морфоднд 4 . пиперидинофеннлтиоуксуснойкислоты, т,пл, 156 - 158 С после перекристаллизации нз этанола;морфолнд 4 . пирролидннофеннлтиоуксуснойкислоты, т,пл, 168 в 1 С после перекристаллиза.цин из этанола,морфоднд 4 . морфолннофеннлтноуксуснойкислоты, т.пл, 164 - 166 С после перекристаллиэа:ции иэ ацетона;сложный метиловый эфир 4 - ппперндннофеннлуксусной кислоты тонкослойная хроматограм.ма с силнкагелем в качестве неподвижной фазы нсо смесью бензола и ацетона (9:) в качествеподвижной фазы дает Р 1=0,61)сложный мстиловый эфир 3 . Ниперидннофецнл ук сусцой кислоты, т.кип, 105 - 115 С0,05 мм рт. ст.,3 - хлор 4 - пнрролиднцофецилуксуснуюкислоту, гндрохлорнд которой плавится при194196 С после псрекрнсталлнзацин из смеси метанола н простоо эфира;4пирролидинофенилуксусную кислоту, т,пл.138-141 С;морфолид 4 . й . гексаметиленаминофенилтиоуксусной кислоты, т,пл, 127-129 С после кристал.лизации из метвнола;морфолид 4 . й - гептаметиленаминофенилтиоуксусиой кислоты, т.пл. 122 - 124 С;амид а; (4 . пиперидннофенил) пропионовойкислоты, т.пл, 165-167 С;4(3 - пирролин - 1ил) фенилуксуснуюкислоту, т.пл. 162 - 165 С после перекристаллиэа.ции из зтанола;морфолид 4 - (4. метилпиперазино) фенилтио.уксусной кислоты, т.пл. 208 - 211 С после перекристаллизации из ацетона;4 - пиле ридинофенилацетонитрил, т.пл.64 - 67 С после перекристаллизации из гексана;сложный этиловый эфир а - (4- пиперидинофенил) . ф - циклопропилпропионовой кислоты, гид.рохлорид которого плавится при 149 - 152 С послеперекристаллизации из сложного этилового эфирауксусной кислоты;сложный этиловый эфир 4. (2 - оксопирролидино) фенилуксусной кислоты, т.кип, 171 - 175 С/0,15 мм рт. ст, т,пл 63 - 65 С;сложный этиловый эфир 4. (2,5 - диоксопирролидиио) фенилуксусной кислоты, т,пл. 118 - 120 ОСпосле перекристаллизации из бензола;морфолид 4. (4 - гидроксипиперидино) фенилтиоуксусной кислоты, т,нл, 170 - 172 С после пере.кристаллизации иэ метанола;сложный эпоовый эфир 4 - (2,6 . диоксопиперидино) фенютуксусной кислоты, т.пл 147 - 149 Спосле перекристаллизации иэ смеси этанола ипростого диэтилового эфира;сложный этиловый эфир а - 4- (2- оксопирролидино) фенил 1 пропионовой кислоты, т.кип,180 - 185 С/0,15 мм рт. ст. тлл. 42 - 44 С;сложный этиловый эфира- (3. пирролин.-1 . ил) фенил 1 . р - циклопропилпропионовойкислоты, т.пл, 56- 58 С после перекристаллиэациииз гексана;сложньв этиловый эфир а. 14 (3. пирролин- ил) фенил 1 изомасляной кислоты, т.кип 98 С/0,22 мм рт. ст.;сложный этиловый эфир 4 - (2,5 - диоксо . 3-пирролин - 1 ил) - фенилуксусной кислоты, т.пл,77 - 79 С после перекристаллизации из циклогекса.сложный этиловый эфир а - 4 (2,5. диоксо.. пирролин - 1. ил) - фенил 1 пропионовой кислоты,т,пл. 87 - 89 С после перекристаллизации из циклогек сана,П р и м е р 2. Концентрированный раствор2,33 г а . (4 - пиперидннофенил) пропионовойкислоты в простом эфире обрабатывают 0,45 гэтиламина и получают соответствующую соль аммония, которая плавится при 167.-170 С после пере.кристаллизации из смеси этанола и простого диэтилового эфира,Аналогично можно получить соли аммония так.же путем обработки а - (4 . пиперидинофенил)пропионовой кислоты этаноламином (0,61 г)т,пл. 109 - 112 С после перекристаллизацин из смеси 5 этанола и простого эфира;2диметиламиноэтанолом (0,89 г), т,пл.73-75 С после перекристаллизации из смеси зтанолв и простого эфира;я - гексиламином (1,01 г), т.пл, 136 - 138 С 10 после перекристаллизации иэ сложного этиловогоэфира уксусной кислоты;пирролидином (0,71 г), т.пл, 127 - 129 С послеперекристаллизации из сложного этилового эфирауксусной кислоты;5 пиперидином (0,85 г), т.пл. 143 - 145 С послеперекристаллизации из сложного этилового эфирауксусной кислоты;морфолином (0,87 г) т,нл. 117 - 120 после пере.кристаллизации из сложного этилового эфира ук сусной кислоты.П р и м е р 3, Соединяют насьпценные растворы2 г б,Р - а - (3 . хлор - 4 - пиперилинофенил)пропионовой кислоты и 1,18 г 1. а . (1 - нафтнл)этиламина в этаноле. Отфильтровьвают образовав шийся осадок и перекристаллизовьвают его не.сколько раз из этанола. Полученная сольплавитсяпри 140 - 142 С, 0,27 г этой соли растворяют в15 мл бн. водного раствора гидроокиси натрия.Раствор промывают простым эфиром, подкисляют 30 его 6 н. соляной кислотой до рН 5,5 и экстрагируютпростым эфиром. Промьвают органический эк:стракт водой, сушат, фильтруют и выпаривают его,получают г - а (3 - хлор - 4- пиперидинофенил)2 опропионовую кислоту, а) - 38 (в этанале) . З 5 Соединяют насыщенные растворы 3,67 г д, Р. а.-(3 . хлор . 4 . пиперидинофенил) пропионовойкислоты и 2,3 г д.- а . (1 - нафтил) этиламина вэтаноле, Образовавшийся осадок отфильтровываютиперекристаллизовывают его несколько раэ иэ 40 зтанола. Полученная соль плавится при 141 - 142 С,0,34 г этой соли растворяют в 20 мл бн. водногораствора гидроокиси натрия. Раствор промьваютпростым эфиром, подкисляют его бы. солянойкислотой до рН 5,5 и зкстрагируют простым эфи ром. Органический экстракт промьвают водой,сушат, фильтруют и выпаривают. Получают д - а .-(3 . хлор 4 - пиперидинофенил) пропионовую2"кислоту, 1 а 1 +39,8 (в этаноле).Формула изобретенияСпособ получения третичных амнноккслот общей формулы11Состаллтель С. ДваквалчТелрсд И. Мщреачук Корректор А. Власенко релектор О Кузаецоее Тырва. 553 Полллсное,ЯИИИПИ Госудюрстееллого комлтете Совете Млцистров СССР аф делам лзобретениа л открытка 113033, Москва, Ж, Раушскел лаб., д. 4/3Зекее 14260 б Фюаал ППП "Петеат", г, Ужгород, ул. Проектлвл, 4 РЬ - замещенная или незамещеиная фе.ниле игруипа;А - иизпвщ алкилен, алкеннлен, азаалкияеи, Оксаалкилен, тиаалкнлен, причем Яеа имею. Виихся гетероэтоью Отделены лруг От друга по елеиьатей мере, олины атомом углерода,иии х слояаых эфиров, или их нитрнлов, или ад соней, отличающий си тем,что соединение абетей формулыА-ы-ль -- ззВз где й й РЬ и А имеют указанные значения;йз - щеиочиоЙ металл или остаток галогенидамагнияподвергают взаимолействню с реакционноспОсОбным произиойным угольнОЙ илн муравьинойкислоты, например с углекислым газом, или сэтиловым эфиром хлормуравытной кислоты, или слизтилкарбонатом, нли с бромннаиом, с последую.Н 1 им вьщелеиием палевого продукта в вщж Основа.иия нли нерееедеиием его в соль известным сиосо.бом.