Натриевая соль 9-окси -19, 20, -бис-норпростановой кислоты, прояв-ляющая гиполипемическую и противо-язвенную активность

Е ОП ИСАН И ИЗОБРЕТЕН И Союз СоветскихСоциалистически Республик ВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ 61) Дополнительное к авт. свид-ву 22) Заявлено 07.08,75 (21) 2163119/23-0 23) Приоритет - (32) 07.08.74(088.8) 43) Опубликовано 07,01.81, Бюллетеньо делам изобретен открытии бликования описания 07.01.81(72) Авторы изобретения Инос УмберторанецВалкавилия)ые фирмыно ди Лоредана Лоренция) иэнд Компани(71) Заявитель Иностранн кимико Италья(54) НАТРИ ЕВАЯ СОЛЬ 9-ОКСИ,20-БИСОРПРОСТАНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ ИПОЛИПЕМИЧЕСКУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮАКТИВНОСТЬ 2 Изобретение относится к новому соединю - натриевой соли 9-окси,20-бис-ноостановой кислоты формулы (1) сООп мическую 1 ожет найт литературепроизводные противоязвляется расдействия на стигается получеормулы (1), прокую и противоязокси,20-бисрмулы (1) поГосударственный комитет (31) 26 которая проявляет гиполипепротивоязвенную активность иприменение в медицине.В патентной и техническойшироко описаны различныепростагландинов, проявляющиевенную активность,11,Целью данного изобретения яширение арсенала средств возживой организм,Поставленная цель донием нового соединения фявляющего гиполипемичесвенную активность.Новую натриевую соль 9 норпростановой кислоты фо лучают восстановлением 9-кето,20-биснорпростановой кислоты боргидридом натрия в метаноле с последующим переводом полученной свободной кислоты в натриевую соль путем обработки гидроокисью натрия.П р и м е р. Натриевая соль 9-окси,20 бис-норпростановой кислоты,68 г 9-кето,20-бис-норпростановой кислоты растворяют в 660 мл метанола и обра батывают при 0 С 52 г КаВН 4. После выдержки в течение 20 ч при 20 Срастворимость отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 1300 мл воды, обрабатывают 120 мл уксусной кислоты и экстрагируют хлороформом. После отгонки растворителя получают 65,1 г целевого соединения в виде масла. ИК-полосы при 3420, 3100, 1710 см-.35 г целевого соединения растворяют 600 мл воды и добавляют ХаОН до рН. Раствор фильтруют и лиофил изируют, Получают 35,5 г натриевой соли 9-окси,20-бис-норпростановой кислоты в виде белого твердого вещества, влажность (по Фишеру) 5 1,73%; нет УФ-поглощения; эквивалентный794003 вес 320; ИК-полосы при 3400, 3300, 1565, 1460, 1390 см-.Новая соль формулы (1), проявляет гиполипемическую и противоязвенную активность. Ниже приведены биологические испытания новой соли (1). Фармакологическое действие. а) ЬРзв перорально для мышей около 3000 мг/кг; в) скоростная проба на гликемию,5 мг/100 м,ю крови+ЕЯ; КонтрольныеСоль6 3,84,1рО,ОО99,3 2,7 Скоростная проба на гликемию (повторение), мг/100 мл крови+ЕЯ: 81,13,5ро,о121,49,8 КонтрольныеСоль (1) Обработку ведут дозами 200 мг/кг эндо- самцы Спраг-Доули по 150 г, группы по 6перитонально за 2 ч до испытания. Крысы- животных.10 с) Проба на коагуляцию, мин/10:3:ЕЬ: Время подвижности25,3 0,229,00,4 р(0,001 КонтрольныеСоль (1) Повторение пробы на коагуляцию,0,1 мин+Е 5: Время подвижности25,80,429,30,3 р(0,001 КонтрольныеСоль (1) Обработку ведут дозами 200 мг/кг эндоперитонально за 2 ч до испытания. Крысы- самцы Спрег-Даули по 150 г, группы по 6 животных,д) Слипание тромбоцитов, вызванноеАДР. Результаты испытаний приведеныв табл. 1.15 Таблица 1 Глубина,мм+ЕЗ Показатель Скорость Показатель Соединение р 0,05 ро,оо ро,орО,ОО 1 ро,оо рО,О 1 Обработку ведут дозами 200 мл/кг эндоперитонально за 1 или 2 ч до вскрытия. Самцы крыс Спрег-Доули, средний вес 150 г. Алкогольная проба: триглицеридемия и холестеринемия, мг/100 мл+ЕЯ. Результаты испытаний приведены в табл, 2. КонтрольныеАспирин 2 ч Аспирин 1 ч Соль (1) 2 ч Соль (1) ч 74,96,2 48,4 4,4 17,7 2,4 67,312,6 29,13,6 Время свертывания84,5 1,698,80,9 р(0, 001 Время свертывания95,0 1,511,81,4 р(0,001 3,4 0,3 2,50,2 1,20,1 3,30,7 1,60,2Холесте- ринемия Триглицеридемия Соединение спирт ТЕ СНОХТЕ СНОХ 91,56,6 81,04,6 59,72,9 66,5 1,6 56,33,9 р 0,02 р(0,02 клофибрат; ВВА - р-бензальмасляная кислота 1 В 1; ТЕ - триглицеридемия; СНО 1. - холестеринемия.Быстрая проба на гликемию, мг/100 мл 5 крови+ ЕБ: Обработку ведут в течение 1 недели СР 1 В-ВВА 200 мг/кг эндоперитонально. Соль 11) 50 кг/кг эндоперитонально, 1 раз в день. Испытуемые крысы-самцы СпрегДоули по 150 г, группы по 6 крыс. СР 1 В -58,03,369,72,5 р 0,02 71,11,9 рО,О Контрольные Соль (1) эндоперитональноСоль (1) перорально Гиперлипидная диета по Нату: триглипериды или холестерин, мг/100 мл крови+ЕБ; Обработка в течение 3 дней эндоперитонально или перорально дозой 50 мг/кг,Самцы крыс Спрег-Доули весом по 150 г,группы по 6 крыс,Триглицериды 96,9 9,4 134,9 9,4 91,9 16,3 л КонтрольныеДиета Ната Диета Ната+ Соль (1)(эндоперитонально) 380,277 8 з 109,46,9 ф Диета Ната + соль (1) (перорально) 1 О дели самцов крыс Спрег-Доули весом до150 г; группы по 12 животных.Гиперлипидная диета по Нату; тригли,ериды и холестерин, мг/100 мл крови+ЕЬ. 1) По сравнению с контрольными р0,02.2) По сравнению с диетой Ната р(0,05.Обработка 25 мг/кг день в течение 1 неХолестерин64,42,8 Триглицериды 91,1+13,5Контрольные 25 мг 81,513,3 108,3 13,9 л Диета Ната+ соль (1) 50 мг 101,84,4 э Диета Ната + соль (1) 49,6,1 1) По сравнению с контрольными р 0,00ф) По сравнению с диетой Ната р(0,01э) По сравнению с диетой Ната р(0,001,Обработка по 25 и 50 мг/кг день эндоперитонально в течение 1 недели самцов крыс Спрег-Доули весом по 15 г, группы по 12 животных.Общая фармакология. Соединение (1) испытывали фармаколо,гически с целью показа возможной простагландиноподобной активности. Соединение (1) изучали по вышеуказанным параметрам на трахее морской свинки, полосках донноКонтрольныеСпирт 10 МСР 1 ВВВАСоль (1) 97,85,1169 25;0151,2143,4+17,885,2+11,3 Количество спирта,г,на 1 крысуКонтрольное р(0,05 р(0,001 4,891,09 8,92 1,91 2 Х 10 2 Х 10 Формула изобретения ома кую и против проявляющая гиполипемичеязвенную активность.Источники информпринятые во внимание пр1. Патент ФРГ Мо 2321984опублик. 1973. ции, экспертизекл, 120 25/О Составитель Т. Власова Техред И, Пенчко едактор Н. Потапов орректор Р. Беркович аказ 354/12 Изд. Мо 151 Тираж 448 ПодписноеПО Поиск Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж.35, Раушская наб., д. 4/5 пография, пр, Сапунова,го конца желудка крысы, матке крысы, воротной вене крысы, на сердечно-сосудистое действие при концентрации 100 мкг/мл во всех вышеуказанных препаратах, Соединение 11) имело явно выраженное пролонги рованное действие на гладкие мышцы.Противоязвенное действие натриевой соли 9-с кси,20-бис-норпростановой кислоты.Противоязвенное действие проверяли на язве, вызванной аспирином и фенилбутазо О ном. В обоих случаях в железистой части желудка образовались повреждения различных размеров.Язва от аспирина.Животные самки крыс Вистар весом по 15 150 - 175 г, За 24 ч до опыта животным не давали пищу, но давали воду по потребности.Группы животных состояли из 12 крыс. Аспирин давали перорально в виде суспен зии (45 мг) мл 0,5%-ного водного раствора карбоксиметилацеллюлозы, по 1 мл животному. Рассматриваемое соединение вводили за 10 мин до введения аспирина и через 2,5 ч после его введения, каждый раз доза ми 10 мг/кг в 10 мл дистиллированной воды, Животных умерщвляли через 5 ч после введения аспирина, на препарате желудка определяли число и размер повреждений,Результаты приведены ниже. 30 Доза, мг,кг Размер язвы(х+Ях)18,67 3,11 В обеих дозах вещество заметно подавляет язвообразующее действие аспирина,Язва от фенилбутазона,Опытные животные-самки крыс Вистервесом 170+18 г. Животные выдерживалисьпри постоянной окружающей среде в течение не менее 2 недель до начала опыта. За24 ч до начала опыта животным не давалипищи, но давали воду по потребности.Каждая опытная группа состояла из10 животных. Рассматриваемое вещество 50вводили сначала за 15 мин до введения фенилбутазона (200 мг/кгХ 1 мл) в 0,5%-номводном растворе смолы трагакант, перорально, затем через 2,5 ч после введения фенилбутазона. Дозы рассматриваемого вещества составили 2,5; 10; 100; 200 и 400 мг/кгХ 2 мл 0,5/о-ного водного раствора смолы трагакант, перорально. Через 5 ч после введения фенилбутазона животных умерщвляли, желудки извлекали, препарировали и с помощью стереомикроскопа с 8-ми кратным увеличением определяли число пораженных точек. Повреждения слизистой оболочки желудка выражали в процентах от всей поверхности желудка.Ниже приводятся результаты опытов: Если ингибирующее действие натриевой соли 9-окси,20-бис-норпростановой кислоты рассчитывают по вышеуказанным данным, то получают хорошую зависимость между дозой и ингибированием поверхности язвы, рассчитанная величина которой со ставляет 37 г/кг. Натриевая соль 9-окси,20-бис-ноопрстановой кислоты формулы (1)