Способ получения n-ацетиламинокислот

СОЮЗ СОВЕ ГСКИХСОЦИАЛИСТ ИЧГСКИРЕСПУБЛИК 703640 А 5 О,Н кл, 260-35 тся к способу полслот, которые имев биотехнологии и синтезе. рацемичеаминокислот явля- учения оптически помощью ферменкт выкрид 40,.ся низкийиспол ьзо"я выделеокарбоноействием ангидрислоты при - 26,2 и киод М-аце- ставляет н способ,минокислеакционслота,н способ,ют взаимодым ангидр Извест лировании дом, где уксусная киИзвест нин получа на с уксусн сно и на аце т уксусны ой сред ангидри- служит де 1 ч-ацетиействием Одом в сред-О,А-ала-алани- ледяной являюацет ся сравГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР ОПИСАНИЕ ИЗОБ АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ(71) Армянский филиал Всесоюзного научно-исследовательского института химических реактивов и особо чистых веществ (72) М.М.Амирханя н, М, ф. Еланя н, О.М.Амирхан я н и Л.С. Галстя н(56) Еобог РЛ., Ргсе КЕ ОгепзТеп О,Р., Л, В 1 о, Спегп. 1949, 178, 503.бгеепзте и 6.Р., Оlптг МСпегпзтгу о 1 тйе ащ поас 10 з. Ч.З, М 5, Еопбоп, 1961, р.263.Авторское свидетельство СССР ГФ 1293171, кл. С 07 С 101/08, 1987.НегЬзт В.МЯЬегпп ООГ 9. ЯЫпти. СоИ 1943, ч,2. р, 11.Патент США М 2867654, кл, 260 - 518,1959, Патент США йв 2745 1956. Изобретение относ учения М-ацетиламинок ют широкое применени в тонком органическом скне ацетилпроизводны ются сырьем для пол активных аминокислот с та аминоацилазы. юг)5 С 07 С 234/02, 233/05, 233/07(57) Изобретение касается аминокислот, в частности получения Гч-ацетиламинокислот - сырья для синтеза активных веществ, Цель изобретения - повышение качества целевого продукта и упрощение процесса. Его ведут ацетилированием аминокислоты уксусным ангидридом в среде этилацетата при кипячении в присутствии катализатора КУ = 2 х 8 в Н -форме с последующим выделением целевого продукта из раствора и возвращением маточного раствора в стадию ацетилироввния. Эти условия повышают выход целевого продукта при возможности повторного использования катализатора, сокращении расхода уксусного ангидрида и этилацетата и исключении просеивэния исходного сырья - аминокислоты, Этот способ универсален, т.к. позволяет использовать в процессе как альфа-, так и бета-аминокислоты. уксусной кислоты. Целевой продусталлизовывают из ацетона. ВыхоНедостатком способа являетвыход целевого продукта, а такжевание взрывоопасного ацетона длния ацетилаланина.М-Ацетил- а -моноаминомонвые кислоты получают взаимодОА-а -аминокислоты с уксуснымдом в среде ледяной уксусной кимоля рном соотношении 1:1,5:15.7пячении реакционной массы, Выхтил-О, -а -аминокислоты со60-80,Недостатками способанительно низкий выход М- иэгинокнслот, высокая теперэтура реакции эцетилировэния, приго;ц 1 цэя к образованию побочных продуктов, использование ядовитых и взрывоопасных органических растворителей (бензол, этилэцетат, диэтиловый эФир), загрязнение окружающей среды,Известен способ, согласно которому О,А-аланин ацетилируют уксусным ангидридом в среде уксусной кислоты при молярном соотношении 1:1,2-1,3:4,5-5,0, Целевой продукт выделяют из воды,Недостатком способа является сравнительно низкий выход целевого продукта, трудности, возникающие при выделении целевого продукта и масштабировании процесса,Известен способ, где Н-ацетилглицин получают ацетилированием 25 -ного водного раствора глицина уксусным ангидридом, количество последнего берут в двухкрэтном избытке, Выход ацетилглицина составляет 89-920 ,Недостатками способа являются сложность выделения целевого продукта, использование избыточного количества уксусного ангидрида, неудовлетворительные результаты при распространении способа на другие аминокислоты.Например, й-ацетил-О,А-аланин этим способом получают с выходом 48,9%, э ацетилпроизводные валина, лейцина и фенилаланина - с выходами 86; 72; 90 (, соответственно.Однако во всех случаях аминокислота ацетилируется не полностью, количество свободной (неацетилированной) аминокислоты в образцах М-ацетил-ОЛ.-аланина, йацетил-ОА-валина, М-ацетил-ОА-лейцина и й-ацетил,1 -Р-фенил-а-аланина составляет 11; 2; 23 и 5 соответственно.Известен также способ, где ацетилировэние 10 - 40 -ных водных рэствсров а- аминокислот проводят 1 - 3 моль-эквивалентами 1-5 углеродсодержащих ангидридов, Выход ацетиламинокислот составляет 40 - 600 ,Недостатком способа является низкий выход М-ацетилпроизводных аминокислот. трудность выделения целевого продукта.Наиболее близким к изобретению является способ получения М-ацетил-О, -метионинэ, где для облегчения выделения целевого продукта метионин эцетилируют уксусным ангидридом в инертных по отношению к исходным реагентам и конечному продукту растворителях(этилацетэт,ацетон и т,д,), содержащих 0,4 - 70 воды и 0,1-0,6 минеральных кислот (Н 2 ЯОл, НзР 04), рас 1 О 15 20 25 30 35 40 45 50 55 считанных ча метионин. Выход М-ацетил- О,Е-метионина 72-78.Недостатками способа являются сравнительно низкий выход и низкое качество целевого продукта (содержание основного вещества 98,50 ), сложная технология, требующая предварительной обработки исходного сырья (измельчение, просеивание), создание избыточного или остаточного давления, необходимого для регулирования реакции, трудность регенерирования растворителей, содержащих минеральные кислоты, загрязнение окружающей среды,Цель изобретения - упрощение процесса и улучшение качества целевого продукта,Цель достигается тем, что аминокислоту эцетилируют уксусным ангидридом в среде этилацетата при кипении реакционной массы, где в качестве катализатора используют кэтионит КУх 8 в Н -форме. Целевой продукт после выделения катионита выделяют непосредственно иэ реакционной массы, охлаждая до 0 С. Маточный раствор повторно рециркулируют на стадии ацетилирования.Способ дает возможность получить целевой продукт с выходами 82,4;6-92,0 и чистотой более 99,0.П р и м е р 1. Получение М-ацетил-ОЛ.- метионина.В четырехгорлую круглодонную колбу емкостью 4 л, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником и капельной воронкой, помещают 895,26 г (6,0 моль) О,А-метионина, 1500 мл этилацетата и 240 г катионита КУх 8 в Н -форме, Перемешивают, доводят температуру до 78 С, добавляют в течение 20 мин 721,81 г (7,07 моль) уксусного ангидрида и выдерживают еще 10 мин, Затем катионит отделяют на воронке Бюхнера и используют повторно, а фильтрат охлаждают при перемешивании в течение 2,5 ч, плавно снижая температуру до 0 С, Выпавший осадок фильтруют на воронке Бюхнера и высушивают при 40-45 С в течение 5-6 ч.Получают 929,5 г й-ацетил-ОЛ.-метионина,Маточный раствор возвращают в колбу, туда же помещают 895,26 г (6,0 моль) ОЛ.-метионина, 500 мл этилацетата и катионит иэ первого цикла, пускают в ход мешалку, подогревают до 78 С и добавляют в течение 20 мин 721,81 г 3 (7,07 моль) уксусного ангидрида и выдерживают при этой температуре еще 10 мин,Выделение целевого продукта и его высушивание осуществляют, как описано вы ше, Получают 1,015 кг М-ацетил-ОА-метионина.Таким образом, выход целевого продукта после двух циклов получения 2,0445 кг,что соответствует 84,7 от теоретическогов расчете иа ОЯ.-метионин, Содержание основного вещества 99,2, Т. л. 113,5 - 5114,5 С, Продукт хроматографическигомогенен.Найдено, : С 43,70; Н 6.75; й 7,44; Я16,65.С 7 Н 1 эМОзЯ 10Вычислено, 6: С 43,95; Н 6,85; й 7,32; 316,76.П р и м е р 2. Получение Г 4-ацетил-ОЯ:Р-фенил-В -аланина,й-Ацетил-ОЛ -Р -фенил- -аланин получают аналогично примеру 1 стой разницей,что в качестве аминокислоты используютОЯ -Р -фенилф -алании. Соотношение аминокислота:уксусный ангидрид 1;1,1, а количество смолы составляет 14 от количества 20аминокислоты.1,16 кг (7 моль) 0,1 ф-фенилф-аланинаацетилируют 785,4 г (7,7 моль) уксусного ангидрида в среде, содержащей 2100 мл этилацетата и 165 г катионита. Получают 1,27 25кг М-ацетил-ОЛ.фенил-ф-аланина. На маточный раствор добавляют 1,16 кг (7 моль)ОЛ -р -фенил- ф-аланина, 500 мл этилацетата, катионит от первого цикла и осуществляют ацетилирование добавлением 785,4 г(7,7 30моль) уксусного ангидрида, Получают 1,32кг й-ацетил-ОЯ.ф -фенил- /-аланина.Выход целевого продукта после двухциклов 2,59 кг, что соответствует 89,3 оттеоретического в расчете на РЛ.-В -фенил-Р - аланин, Содержание основного вещества 99,47 ь. Т.пл. 162-163 С. Продукт хроматографически гомогенен.Найдено, 7 ь: С 63,48; Н 6.21; й 6,92,С 11 Н 1 зйОз 40Вычислено, ): С 63,76; Н 6,32; й 6,76,П р и м е р 3. Получение М-ацетил-ОЛ.а-аланина.И-Ацетил-ОЯ -а -аланин получают аналогично примеру 1 и 2 с той разницей, чтов качестве аминокислоты используютО,-а -аланин. Соотношение аминокислота:уксусный ангидрид 1:1,08. Маточный раствор концентрируют в вакууме и выделяютдополнительное количество М-ацетилОЛ.- а-аланина,534,5 г(6 моль) ОЯ -а -алаиина в 1800 млэтилацетата, содержащего 74,8 г катионита,подвергают взаимодействию с 661,54 г(6,48моль) уксусного ангидрида при 78 - 80 С втечение 35 мин.Получают 512,6 г М-ацетил-ОЯ.- а -аланина. Маточный раствор концентрируют в вакууме и подвергают осаждению, Выпавшиекристаллы отделяют на воронке Бюхнера,Дополнительно получают 136,3 г целевогопродукта.Таким образом, выход й-ацетилО,.-а -аланина составляет 648,9 г, что соответствует 82,47 ь от теоретического врасчете на ОЛ: а-аланин. Чистота продукта99,06. Т.пл. 135 - 136 С. Продукт хроматографически однороден.Найдено, : С 45,80; Н 6,72; М 10,65.С 5 Н 9 ЙОЗВычислено, 7 ь: С 45,80; Н 6,92; й 10,86,П р и м е р 4. Получение й-ацетил-ОЛ.валина.И-Ацетил-ОЛ.-валин получают аналогично примерам 1,3 с той разницей, что в качестве аминокислоты используют ОЛ.-валин.702,9 г (6 моль) ОЯ -валина подвергаютвзаимодействию с 661,54 г (6,48 моль) уксусного ангидрида в среде 1500 мл этилацетата, содержащего 98,4 г катионита,Получают 786,1 г й-ацетил-ОЛ.-валина,Из маточника после концентрирования дополнительно получают 91,6 г целевого продукта.Общий выход й-ацетил-ОЛ -валина879,1 г, что соответствует 92,0 от теоретического в расчете на ОЯ -валин. Чистота продукта 99,1; Т.пл. 149 - 150 С. Продуктхроматографически гомогенен.Найдено, : С 52,94; Н 8,22; й 8,63.С 7 Н 1 зйОзВычислено, : С 52,82; Н 8,23; М 8.80.П р и м е р 5. Получение й-ацетил-ОЛ:ф-фенил- а-аланина.И-Ацетил-О,А- ф-фенил- а -аланин получают аналогично примеру 1,3 с той разницей, что в качестве аминокислотыиспользуют ОЛ -ф-фенил-а -аланин,991,14 г (6 моль) ОЯ: В-фенил-а -аланина в среде 1800 мл этилацетата, содержащего 138,8 г катион ита, подвергаютвзаимодействию с 662,6 г (6,48 моль) уксусНОГО ангидрида,Получают 1,023 кг целевого продукта.Из концентрированного маточника получают дополнительно 111,9 г целевого продукта. Таким образом, получают 1135,2 г йацетил-ОЯ -Р -фенил- а-аланина с содержанием основного вещества 99,3, что составляет 91,3 от теоретического в расчете на ОЛ-Р -фенил-а -алании, Т.пл. 150 - 151 С. Продукт хроматографически гомогенен.Найдено, ф 6: С 63,48; Н 6,36: й 6,51.Заказ 38 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул,Гагарина, 101 С 11 Н зМОзВычислено, : С 63,47; Н 6,32; М 6,76, П р и м е р 6. Получение М-ацетил,1- лейцина.М-Ацетил-ОЛ.-лейцин получают аналогично примеру 1 с той разницей, что в качестве аминокислоты используют ОА-лейцин. Соотношение аминокислота:уксусный ангидрид 1:1,4, продолжительность ацетилирования 60 мин.26,24 г (0,2 моль) ОА-лейцина ацетилируют взаимодействием с 28,58 г (0,28 моль) уксусного ангидрида в среде, содержащей 50 мл этилацетата и 3,66 г катионита, при 78-80 С в течение 60 мин.Получают 27,0 г М-ацетил-О,Е-лейцина.На маточный раствор добавляют 26,24 г (0,2 моль) ОА-лейцина, 25 мл зтилацетата, катионит от первого цикла и осуществляют ацетилирование добавлением 28,58 г (0,28 моль) уксусного ангидрида, Получают 30,0 г целевого продукта,Выход й-ацетил-О,А-лейцина после двух циклов составляет 57,0 г, что соответствует 82,30 от теоретического в расчете на ОЛ.-лейцин, Содержание основного вещества 99,3, Т.пл. 147-148 С. Продукт хроматографически гомогенен.Найдено, 0. С 55,61; Н 8,60; М 8,10.СЗН 15 ЙОЗВычислено.С 55,47; Н 8,73; й 8,09, П р и м е р 7. Получение М-ацетилглицина,М-Ацетилглицин получают аналогично примеру 3 с той разницей, что в качестве аминокислоты используют глицин. Соотношение аминокислота:уксусный ангидрид 1:1,5, а количество катионита 69,4 г.450,42 г (6 моль) глицина ацетилируют взаимодействием с 918,8 г (9 моль) уксусного ангидрида в среде 1000 мл этилацетата, содержащего 69,4 г катионита, После окончания реакции ацетилирования раствори- тель удаляют в вакууме, осадок растворяют в минимальном количестве воды, удаляюткатионит фильтрованием. Водный растворконцентрируют в вакууме и охлаждают до0 С. Выпавшие кристаллы М-ацетилглицина5 отделяют фильтрованием и сушат,Получают 632.54 г й-ацетилглицина, чтосоставляет 90,02 6 от теоретического в расчете на глицин. Содержание основного вещества 99,57 ь. Т.пл. 205-206 С. Продукт10 хроматографически гомогенен,Найдено, : С 41,23; Н 6,12; й 12,01,С 4 Н 7 МОзВычислено, : С 41,02; Н 6,03; й 11,96,Таким образом, предлагаемый способ15 универсален, позволяет получить М-ацетилпроизводные аминокислот, где аминогруппа расположена в альфа- илибета-положении, По сравнению с известным, предлагаемый способ позволяет упро 20 стить и удешевить процесс благодаряповышению выхода, исключению стадии измельчения и просеивания исходного сырья- аминокислоты, повторного использованиягетерокатализатора, сокращению расход 25 ных норм уксусного ангидрида и этилацетата.Положительный эффект также достигается уменьшением загрязнения окружающей среды и увеличением качества целевого30 продукта,Формула изобретения Способ получения й-ацетиламинокислот ацетилированием аминокислот уксус ным ангидридом в среде этилацетата притемпературе кипения в присутствии катализатора,отличаю щийсятем,что,сцелью уп рощения и роцесса и улучшения качества целевого продукта, в качестве катализатора 40 используют катионит КУ = 2 х 8 в Н -форме ипосле выделения целевого продукта маточный раствор возвращают на стадию ацетилирования,