Способ получения гидрохлорида n, n-диметил-1 1-(4 хлорфенил)-циклобутил -3-метилбутиламина в виде моногидрата

/34 // 94 СО К 3113 ЕН ек опубли в, врохлоил) -ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИИ ИСАНИЕ ИЗ(71) Дзе Бутс Компани ПЛС(72) Джеймс Эдвард ДжеФФериВайбрау (СВ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИЦРОХЛОРИДА И, Н-ДИМЕ ТИЛ- Г 1 - (4-.ХЛОРФЕНИЛ)- БУТИЛ 3-3-МЕТИЛБУТИЛАИИНА В ВИДЕ НОГИДРАТА(57) Изобретение касается амино частности способа получения гид рида И,И-диметил-(4-хлорфен циклобутил "-3-метилбутиламина в ЯО 1443796 де моногидрата, который может бытьиспользован при получении Фармацевтического препарата, Цель - получениенегигроскопичного продукта. Процессведут суспендированием гидрохлоридаМ,И-диметил-1-(4-хлорФенил)-циклобутил 1-3-метилбутиламина в воде шпперекристаллизацией из воды или смеси воды и :несмешивающегося или смешивающегося с водой растворителя,Причем в качестве несмешивающегосяс водой растворителя желательно использовать толуол, ксилол или циклогексан, а в качестве смешивающегося - ацетон, пропан-ол, промьшцтенный метилированный спирт, 2-этоксиэтанол, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или метилацетатСпособ позволяет получать продукт,который при воздействии атмосФеры втечение 5 мес не поглощает влагу.2 з,п, ф-лы.Изобретение относится к способу получения терапевтически активного М,И-диметил- 1-(4-хлорфенил)-циклобутил"3-метилбутиламина в виде его моногидрата,Цель изобретения - разработка способа получения гидрохлорида И,И- диметил- 1-(4-хлорфенип)-циклобутил -3-метилбутиламина в виде его 10 моногидрата, позволяющего получить негигроскопичный продукт.П р и м е р 1. И,И-Диметил- Г 1-(4-,хлорфенил)-циклобутил 1-3-метилбутиламин-гидрохлорид (0,5 г) ра створяют в 5 мп кипящей воды. Этот раствор фильтруют в горячем состоянии, и Фильтрат охлаждают, Кристаллизующийся из охлажденного Фильтрата продукт собирают с помощью фильт - 20 рации и сушат в вакууме при комнатной температуре, получая моногщрат Ы,И-диметил- 1-(4-хлорфенил) - циклобутил)-3-метилбутиламин-гид - рохлорида (т. пл. 193-195,5 С), 25П р и м е р 2. И,И-Диметил- 1-(4-хлорфенил)-цинлобутил -3-метиламин-гидрохлорид (5 г) растворяют в кипящей смеси толуола (126 мл) и воды (12,6 мл). Раствор Фильтруют 30 в горячем состоянии, и Фильтрат охлаждают. Кристаллизующийся из ох" лажденного фильтра продукт собирают с помощью Фильтрации и сушат в вакууме прн комнатной температуре, получая моногидрат гидрохлорида И,Б- диметил- 1-(4-хлорфенил)-циклобутил -3-метилбутиламина (т.пл, 194- 196 оС40П р и и е р 3 М,М-Диметил- 1- (4 - хлорфенил) -циклобутил -3-метилбутиламин-гидрохлорид (10 г) растворяют в кипящей смеси ацетона (110 мп) и воды (1,2 мл). Раствор Фильтруют 45 в горячем состоянии и уменьшают объем фильтрата путем отгонки 80 мл растворителя, Продукт, собранный посредством Фильтрации охлажденного концентрата, сушат в вакууме при ком наткой температуре, получаямоногидрат М,И-диметил-(4-хлорфенил) - циклобутил -3-метилбутиламин-гидрохлорида (т.пл, 195 С).Примеры 4-6,Образец(1 г)Я, М-диметил- 1-(4-хл орфкйил) -цикл обутил 1-3-метилбутиламин-гидрохлорида,который дегидратирован в вакууме прио70 С в течение 7 ч, растворяют в кипящей смеси воды (0,5 мл) и органического растворителя (4,5 мл). Раствору дают охладиться до комнатнойтемпературы и затем хранят при 4 Св течение 3 сутТвердое веществособирают с помощью Фильтрации, промывают органическим растворителеми сушат в вакууме при комнатн;.,. в :емпературе в течение 18 ч, получая моногидрат И,М-диметил- 1-(4-хлсрфенил) -циклобутил 1 - 3-метилбутилаьин -гидрохлорида, т.пл . которого приведена ниже,Пример Растворитель1 Промышленныйметнлирован -ный спирт Т,пл., С195 - 198(усадка при163) 6 2-Этоксиэта 194-198нол (усадка при166)П р и м е р ы 7-11, Образец (1 г) И,И-диметил- 1-(4-хлорфенил)-циклобутил-З-метилбутиламин-гидрохлорида, который дегидратирован в вакууме прио70 С в течение 7 ч, обработан органическим растворителем, указанным ниже (х, мп). Затем добавляют воду (у,мп). Смесь кипятят, образовавшемуся раствору дают охладиться да комнатнойо температуры, затем хранят при 4 С в течение 3 ч. В примерах 10 н 11 раствор хранят при комнатной температуре в течение 18 ч, причем кристаллизацию вызывают посредством уменьшения объема раствора в токе воздуха. Твердое вещество собирают путем фильтрации, промывают органическим растворителем и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 18 ч, получая моногидрат И,И-диметил-1 - (4-хпорфенил)-циклобутил 1-3-метилбутиламин-гидрохлорида, т,пл. которого приведена ниже.(1 г) М,М - диметилв Г 1-(4-хлорфенил) -циклобутил 1-3-метилбутиламина обрабатывают 5 М хлористоводородной кислотой (1 мп) и смесь растворяют вминимальном количестве кипящегоорганического растворителя, указанного ниже, Образовавшемуся раствору да- щют охлаждаться до комнатной темпера. -туры. Твердое вещество собирают посредством фильтрации, промывают органическим растворителем и сушат в ва -кууме при комнатной температуре втечение 18 ч, получая моногидратдиметилв 1-(4 - хлорфенил)-циклобутил -3-метилбутиламин - гидрохлорида,т.пл, которого показана ниже,Пример Растворитель ,Т.пл.,С12 Ацетон 194-197 13 Эта нол 196-201П р и м е р 14. Образец (5 г) М И-диметил- 1-(4-хлорфенил)-цикло 45 бутил -3-метилбутицамин-гидрохлорида нагревают со смесью толуола (30 мл) и пропан - 2-ола (3 мн) до 90 Сои дают охладиться до 72 С. Добавляют 0,9 мп воды, смесь охлаждают до 25 С, затем помещают в баню с ледяной водой в течение 30 мин. Твердое вещество собирают посредством Фильтрации, промывают холодным толуолом и сушат путем отсасывания при комнатной температуре, получая моногидрат Н,И- диметил- 1-(4-хлорфенил)-цнклобутил 1-3-метилбутиламин-гидрохлорида. Т,пл. 193-195 С (усадка при 150-155 С) . П р и м е р 15. Образец (24, г) Б,И-диметилв Е 1 в (4 - хлорфенил)-циклобутил -3-метилбутиламин-гидрохлорида растворяют в кипящей смеси воды (72 мл) и тетрагидрофурана (7 мп), смеси дают охладиться. Твердое вещество собирают путем фильтрации, суошат при 40 С, получая моногидрат И, И-диметил - 1 - 1-(4-хлорфенил) -циклоб утил 1-3-метилбутиламин-гидрохлорида (т,пл, 193-195 С) .П р и м е р 16. Образец (48,2 г) И,И-диметил- 1-(4-хлорфенил)-циклобутил 1-3-метилбутиламин-гидрохлорида суспендируют при перемешивании с водой (145 мл) в течение 24 ч при -5 С. Твердое вещество собирают путемофильтрации и сушат путем отсасывания при комнатной температуре, получая моногидрат диметил- 1-(4-хлорфенил) - циклобутил 1-3-метилбутиламин-гидрохлорида (т,пл. 191-195,5 С) .Негигроскопичный характер продуктов, полученных в приведенных примерах, иллюстрируется следующим сравнительным экспериментом. Образец М,И- диметил-1-(4-хлорфенил)-циклобутил 1 - 3-метилбутиламин-гидрохлорида дегидратйруют в вакуумной печи прио60 С в течение 16 ч и хранят в эксикаторе над пентоксидом Фосфора, Анализ показал, что этот материал не содержит воды. Когда этот образец подвергают воздействию атмосферы в течение 1 мес, анализ показывает, что содержание воды составляет приблизительно ЗХ, что соответствует око1443796 Корректор С.Шекмар вшФ М Заказ 6402/58 Тираж 370 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Иосква, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Производственно"полиграфическое предприятие, г, Ужгород, ул. Проектная, 4 ло 0,6 молярного эквивалента воды.Однако, когда образец моногидрата В,И-диметил-1-(4-хлорфенил)-цнклобутнл -3-метилбутиламин-гидрохлорида5 подвергают воздействию атмосферы в течение 5 мес, то не наблюдают увеличения содержания воды, что указывает на отсутствие поглощения воды образцом. ф 10Таким образом, предлагаемый способ устраняет недостаток известного способа, в соответствии с которым образуется гигроскопичний продукт, что является неудобным при получении Фарм- препарата,Полученный в соответствии с изобретением продукт при воздействии атмосферы в течение 5 мес не поглощает воду. 20 Формула изобретения1, Способ получения гидрохлорида Ы,Я-диметил-Ц-(4-хлорфенил)-цикло-Составитель Л.ИоффеРедактор Н.Тупица Техред Л.Олийнык бутил-метилбутиламина в виде моно-гидрата, о т л н ч а ю щ и й с ятем, что М,Н-диметил-1-(4-хлорфенил) -циклобутил 3-3-метилбутиламингндрохлорид суспендируют в воде илиперекристаллизовывают из воды или смеси воды и несмешивающегося или смешивающегося с водой растворителя.2, Способ по п. 1, о т л и ч а ю - щ и й с я тем, что в качестве несмешивающегося с водой растворителя используют толуол, кснлол или циклогексан.3. Способ по п, 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве см.ошивающегося с водой растворителя используют ацетон, пропан-ол, промышленный метилированный спирт, 2- этоксиэтанол, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, 1-4-диоксан или метилацетат.