Гидрохлорид 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1, 2, 4-триазино 5, 6-b индолил-5-ацетамида, ускоряющий процессы восстановления после физических нагрузок

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН и Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам авторскому свидетельству(56) Авторское свидетельство СССР Х1420901, кл. С 07 0 487/04, 1986. Авторскоесвидетельство СССР М 1487413, кл. С 07 0487/04, 1987. Авторское свидетельствоСССР Х 1498021, кл, С 07 Р 487/04, 1987.(54) ГИДРОХЛОРИД 3- (2-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛТИО) -1,2,4-ТРИАЗИНО 5,6-ВИНДО ЛИЛ-АЦЕТАМИДА, УСКОРЯЮЩИЙ ПРОЦЕССЫ ВОССТАНОВЛЕНИЯПОСЛЕ ФИЗИЧЕСКИХ НАГРУЗОК(57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к гидрохлориду 3- (2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4- триазино 5,6-Ь индолил-ацетамида, ускоряющему процессы восстановления после физических нагрузок, Цель - выявление О более активных соединений. Получение ведут реакцией З-мерка пто,2,4-триазино 5,6-Ь индолила с гидрохлоридом 2-диэтиламиноэтилхлорида с переводом полученного продукта в натриевую соль 3-(2-диэтилами- д ноэтилтио)-1,2,4-триазино 5,6-Ъ индолила с последующим взаимодействием с а-хлорацетамидом. Выход 79,2%, т.пл. 126 С, брутто ф-ла СцНХ,ОБ, 1.05 = 450 мг/кг. 1 табл.ускоряющему процессы восстановления после физических нагрузок,Целью изобретения является новое производное 1,2,4-триазиноиндола, обладающее более высокой активностью в качестве средства, ускоряющего восстановление физической выносливости в ранние сроки после нагрузки, по сравнению со структурным аналогом-дигидрохлоридом 3- (2-морфолиноэтилтио,2,4-триазино 5, б-Ь индолил-ацет амида (соединение 11).П р и м е р. К раствору 55 г (0,272 моль) З-меркапто,2,4-триазино 5,6-Ьиндола в 665 г 1 н. раствора едкого натра при перемешивании постепенно приливают раствор 51,6 г (0,13 моль) гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилхлорида в 133 мл воды и продолжают перемешивание в течение 2 ч, Фильтруют, осадок промывают водой (Зх 60 мл), сушат и получают 65 г (79,2 О ) 3- (2-диэтиламиноэтилтио) -1,2,4-триазино 5, б-Ь индола, после перекристаллизации из спирта (12,5 мг/г) светлые зеленовато-желтые кристаллы, т.пл. 227 С, выход при кристаллизации 64; .К суспензии 12,54 г (41,6 моль) тонко измельченного вещества в 24 мл безводного этилового спирта прибавляют при перемешивании раствор этилата натрия, полученный растворением 1,02 г (44,2 мг-атом) металлического натрия в 37 мл безводного спирта, перемешивают и упа рива ют досуха под вакуумом при нагружении на водяной бане (температура бани не выше 35 С). Остаток сушат в вакууме над едким натром, Получают с количественным выходом натриевую соль 3- (2-этиламиноэтилтио) -1,2,4-триазино 5,6-Ь индола в виде оранжевого кристаллического порошка.К раствору 13,45 г (44,6 ммоль) указанной соли в 42 мл безводного диметилформамида постепенно прибавляют при перемешивании 4,18 г (44,7 ммоль) тонко- измельченного и-хлорацетамида, и через 30 мин реакционный раствор мутнеет. Через 9 ч незначительное количество мелкого коричневого осадка отфильтровывают и отбрасы(2 Н,8,42 с вают, фильтрат оставляют на ночь, Реакционная масса превращается в густую кашу желтых кристаллов. Прибавляют 100 мл воды, осадок отфильтровывают и промывают водой (4 х 20 мл) до слабощелочной реакции фильтрата (рН 8 по универсальному индикатору), сушат при 105 С, Получают 11,08 г (74,30 по отношению к натриевой соли) основания 3- (2-диэтиламиноэтилтио) -1,2,4- триазино 5,6-Ъиндолил-ацетамида в виде бледно-желтых, почти бесцветных кристаллов, однородных по данным ТСХ на силуфоле (растворитель - для нанесения спирт, элюент - диметилформамид, К, 0,08).К 8,9 г (27,9 ммоль) основания и 93 мл изопропилового спирта прибавляют по каплям при перемешивании 5 мл (55,8 ммоль) концентрированной соляной кислоты, Соль выделяется первоначально в виде липкого комка, но при последующем перемешивании кристаллизуется. Фильтруют, осадок промывают изопропиловым спиртом (2 х 15 мл), эфиром (5 хЗ мл) и сушат в вакууме над фосфорным ангидридом. Получают целевое соединение, выход 9,4 г (79,2 по отношению к основанию). 7,71 г вещества очищают перекристаллизацией из 38,5 мл смеси изопропиловый спирт - конц, НС 1 - вода, 1,4:1:1,8, выпавший осадок промывают изопропиловым спиртом (Зх 4 мл) и эфиром (Зх 4 мл), сушат при 105 С. Получают зеленовато-желтые блестящие иглы, однородные по данным ТСХ, т,пл, 126 С. Температура плавления сильно зависит от скорости нагревания (вносят при 112 С и нагревают со скоростью 2 С/мин).Строение вещества подтверждается данными элементного анализа, ПМРи УФ-спектрами, а также потенциометрическим титрованием щелочью в 70-ном водном спирте.Найдено,: С 49,25, 49,47; Н 6,36, 6,39; М 20,61, 20,48; Б 7,57, 7,37.СНО, НС 1 Н,О,Вычислено,: С 49,44; Н 6,10; М 20,35; Б 7,76.УФ-спектр в 0,1 н.НС 1, Л,нм (я в 275 (4,211), 350 (3,640). По положению интенсивности полос поглощения спектр характерен для 3-аминоалкильных производных 1,2,4-триазино 5,6-Ь индола.Спектр ПМР основания в ДМСО, 100 МГц, м.д.: 0,92, 0,99, 1,05 т (6 Н, СН,), 2,60-3,23 м (8 Н, СНСН,), 5,00 с СН,СО), 7,50-6,75 м (ЗН, А), 8,34, (1 Н, А).Влияние нового соединения 1 на физическую работоспособность в восстановительном периоде после максимальных нагрузок. Опы623156 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Примечание:- отличие от контроля достоверно при р0,05. Заказ 21 п Подписное В Н И И П И, Рег. Л Р йо 040720 113834, ГСП, Москва, Раушская наб., 4/5ты проводили на белых крысах весом 140-200 г. С целью выявления прироста работоспособности животные совершали бег на трет- бане до отказа, после чего им вводили соединения внутрибрюшинно в дозе 40 мг/кг массы. В опыт брали три группы животных по восемь в каждой группе:1 группа вводили соединение 1;2 группа - физиологический раствор (контроль);3 группа - животные, которым вводили известный аналог - соединение 11,Все группы крыс совершали повторно бег на третбане до отказа через 1 и 2 ч после Гидрохлорид 3- (2-диэтиламиноэтилтио) -1,2,4-триазино 5,6-Ьиндолил-ацетамида сн -сн -сн сн)д г з нс 1 н он -сн 12 3 сн -с-ннгг 6исходного пробега. Длительность повторного бега выражалась в процентах. Результаты опытов представлены в таблице.Из таблицы видно, что вновь полученное соединение 1 является более эффективным средством, восстанавливающим работоспособность животных в более короткие сроки через 1-2 ч.Токсичность вновь полученного соединения определялась на мышах при внутрибрюшинном введении. Величина ЛДсоставляет 450 мг/кг. ускоряющий процессы восстановления послефизических нагрузок.