Способ получения хлоргидрата 2-(аминометил)-n, n-диэтил-1 фенилциклопропанамида ( )

(51)4 С О С 103 19 ЖИВзнц ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ СУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИИ(57) Изобретение касается амиповкарбоновых кислот, в частности способа получения хлоргидрата 2-(аминометил)-Б,И-пиэтил-Фенилциклопропанамида (2), который может быть использован в химико-фармацевтическойпромышленности. Цель - повышение выхода целевого продукта. Синтез це,.80 и 4 З 797 М левого продукта ведут реакцией 1-Фенил-оксо-З-оксабицикло 3,1,33 гексана с Фталимидом калия в среде пиметилформамипа или диметилсульфоксипа,или 2-метилпирролидона, или диметилацетамипа при 135-200 С с выделением2-(фталимидометил)-1-Фенилциклопропанкарбоновой кислоты. Последнююобрабатывают тионил- или оксалилхлоридом при кипячении, а образовавшийся хлорангидрид 2-(фталимидометил)-1-Фенилциклопропанкарбоновой кислотывводят в реакцию с пиэтиламином всреде СНС 1или СНС 1. ПолученныйМ,М-диэтил-(фталимипометил)-1-фенилциклопропанамид подвергают пействию низшего алкил- или оксиалкиламина и образовавшийся 2-(аминометил)-Х,И-пиэтил-Фенилциклопропанамипобрабатывают НС 1 с получением целевого хлоргидрата. Способ позволяетпроводить процесс с выходом на первой стадии 15-617, на второй стадиидо 827. и на третьей стадии 67"833.2 табл.Изобретение относится к члучшенному способч пслучения хлоргидрата 2.-(аминометил)-И,И-диэтил-фенилииклопропана (Е) (лекарственного препа-,Рата мидалципрана)который может5найти применение в химико-Йормацевтической промьппленности.Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта. 10П р и м е р 1. 1-Фенилбталимидо-метил-циклопропанкарбоноваякислота (Е).Суспензию 52,56 г (0.3 моль) 1-фенил-оксо-оксабицикло (3:1:3) 15гексана и 61 г (0,33 моль) йталимидакалия в 270 мл диметилйормамида выдерживают при перемешивании при 150 Св течение 12 ч.Полученный раствор после охлаждения до комнатной температуры выливают в 1000 мл воды. После экстракцииэтилацетатом водную фазу подкисляютуксусной кислотой, потом охлаждаютльдом. Кислоту, которая кристаллизуется, отфильтровывают промываютводой и перекристаллизовывают из этанола, получают 62,6 г вышеуказанногосоединения (выход 65 ).Хроматография в тонком слое: (двуокись кремния - СР 254 Мерк) НЕ = 0,6хлороформ 85 - метанол 15).ИК: (КБх) 4 С = 0: 1775, 1710 и650 смПМР-спектр (СПС 1): сУ м.д, (ТМС)352 (ш, ЗН циклопропановые);3,.9 (с, 2 Н), СНБ); 7,15 (Я, 5 Н,а;:оматические); 7,75 (Я, 4 Н, ароматическтте 1Описываемый процесс может быть 40осуществлен в растворителях указанных в табл,П р и м е р 2, И,И-Диэтил-фенил-фталимидометилциклопропанамид,В 30 мл хлористого тионила при пе ремешивании при комнатной температуре добавляют 16,2 г (0,05 моль) 1-фенилфталимидо-метилциклопропанкарбоновой кислоты. Получают растворчерез 2 ч при комнатной температуре.50На этой стадии может быть использован оксалилхлорид, процесс ведут притемпературе кипения.Затем раствор кипятят в течение2 ч. После удаления избытка хлорис 55того тионила сырой хлорангидриц врастворе в 50 мл хлористого метилена вводят по каплям в раствор 10,3 мл(О, 1 моль) диэтиламина в 50 мл хлористого метилена при перемешиваниии охлаждении ледяной баней. Выдерживают в течение ночи при перемешиваниипри комнатной температуре, полученный раствор промывают водой, сушатбезводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженномдавлении. Добавлением простого изопропилового эфира получают 15,4 гуказанного соединения (выхоп 82 ),Т,пл, 131Хроматография в тонком слое (двуокись кремния СГ 254 Мевк); И = О,бб(И, 1 Н, цикло-СН-И); 7,1 (Я, 5 Н.ароматические); 7,6 (т, 4 Н, ароматические). Сравнимые результаты фолучают, заменяя хлористый метилен хлороформом.П р и и е р 3. Хлоргидрат 2-(аминометил)-И,И-диэтил-фенилциклопропанамида,а) Суспензию 18,82 г (0,05 моль)соединения по примеру 2 в 95 мл водного 40%-ного раствора метиламина выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 5 ч,Суспензию экстрагируют 3 разаэтилацетатом. Органическую Фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия.Фильтруют и удаляют растворитель припониженном давлении. После добавленияраствора соляной кислоты в этаноле,затем простого эфира получают 10 гкристаллов целевого соединения (выход 71 ), Т,пл. 180 .Хроматография в тонком слое: (двчокись кремния - СГ 245 Мерк).НГ = 0,43 (хлороформ 84 - метанол14).ИК;(КВх)С = 0: 16 10 смПМР-спектр (О;0): д, м.д. (ТМС):0,8 (х, ЗН, СНз); 1,15 (х, ЗН, СН:);1,5-2,1 (ш, ЗН, циклопропановый);3-3,7 (ш, СНИ); 7,3 (Я, ароматические),б) Суспензию 60 г (0,159 моль)соединения по примеру 2 в 60 млэтаноламина выдерживают в течение1 ч при 90 С при перемешивании.,1,3 мчль О+щзсн,сн,0 н,сн,а б л и ц Время Едини створиль емпера о ура, ыход, Температура Ж плавления,С/100 00 8 1 135 10 После цобавления 300 мл ледяной воды экстрагируют 3 раза этилацетатом.5Органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и удаляют растворитель при пониженном давлении.После добавляют 3 н соляной кислоты в этаноле, затем простого эфира 1 О получают 39,7 г кристаллов целевого соединения (выход 887), Т.пл. 178- 180 С. В сходных условиях использованы различные оксиалкиламина (таблица 2). 15 Формула изобретения Способ получения хлоргид -(аминометил)-Б,И- диэтилциклопропанамида (Е) на осн нил-оксо-оксабицикло (3 гексана и тионилхлорица фор на основе 1-фенил-оксо-оксабицикло(3,1,3) гексана формулы и тионилхлорида, о т л и ч а ю щ и й"с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, 1-фенил-оксо- оксабицикло (3, 1,3) гексанподвергают взаимодействию с фталнмидом калия в диметилформамиде или в диметилсульфоксиде, или в 2-метилпирролидоне, или в диметилацетамиде при135-200 С, выделенную 2-(фталимидометил)-1-фенилциклопропановую кислоту формулы00=(: обрабатывают тионил- или оксалилхлоридом при кипячении, образующийсяхлорангидрид 2-(фталимидометил)-1-фенилциклопропанкарбоновой кислотывводят в реакцию с диэтиламином вхлористом метилене или хлороформе,полученный М,И-диэтил-(фталимидометил)-1-фенилциклопропанамид подвергают действию низшего алкил- или оксиалкиламина и образующийся 2-(аминометил)-И,М-диэтил-фенилциклопоопанамид действием соляной кислотыпереводят в целевой хлоргидрат.80 Этаноламин Этаноламин 0,5 76 80 Этаноламин 2 67 0,5 77 0.5 76 2 83 78 ОН 90 Этаноламин 100 Этаноламин 80 Этаноламин 80 79 Этаноламин ИзопропаноламинПропаноламин 80 80 Составитель В. ВолковаТехред Л.Олийнык Корректор Г. Решетник Редактор Н. Лазаренко Подписное Тираж 370 Заказ 6402/58 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород, ул. Проектная, 4