Способ получения пиразолоизохинолинов или их солей

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистических Республик(51) М. Кл.е С 07 о 471/04 ИПА 61 К 31/47 Гооударственны квинтет Совета Инннотров СССР оо делам нэобретеннЯ н открытей(4 б) Дата опубликования описаяия 29.12.77(72) Авторы изобретения ИностранцыАмедео Омодей - Зале, Эмилио Тола, Джулио Галлнани и Леонард И, Лернер (США) Иностранная фирматруппа Ле ет СА," (Италия)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАЗОЛОИЗОХИНОЛИНОВ ИЛИ ИХСОЛЕЙным образом орпщрат,огут быть главкислот, наприме 35 мон 1Изобретение относится к способу полученияновых трициклических производных, содержащих вкольце 2 атома азота.Новые трициклические соединения имеют об.щую формулу где й - водород или низшая алкокси.группа Полученные соединения могут найти применение в медицине,Низшая алкоксн-группа означает неразветвленные или разветвленные алкокси-группы с 1 - 5 ато. мами углерода, такие как метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси, изобутокси., трет, бутокси-, пентилокси-, изоамилокси-, 2 - метилбутоксн- или неопентилокси-группы.Соли соединений формулы 11) получают м взаимодействия основания с соответствующе 2 бромгидрат, сульфат фосфат и т.п а также соли органических кислот, например сукцинат, бензоат, ацетат, л . толуолсульфонат, бензолсульфонат, малеат, тартрат, метансульфонат, циклогексилсульфонат и т,п.Основной гетероцикл имеет следующие нумерацию и обозначения:г пиразило (5,1-а) изохинолинС помощью широко известных реакций, напри мер реакции дегидратации 1 ц получают новые соединения, обладающие ценными свойствами. Получение соединений формулыЩ осуществляют взаимо. действием 2 - амино3,4дигидро1(2 Н)-изохинолинона с бензоилацетатом и пиклизацией полученного основания Шиффа в 5,6 - дигндроци. разоло (5,1-а) изохинолин . 1 карбоновую кисло. ту и депщрированием полученного соединения,Ход реакция мозно изобразить следующей схе578883 СН -ЖО тгшцц опкцл3СОФ,-СООТГ1М-М- С 15 ип 200 -ффа ле в щего опикис. шем алканнапример ни 5,6 - дигид арбонов рисутствииалк ого ного основ лята щелочного металла 3метоксифенил)5,6изохинолин . 1. карбононил) . 5,6. 100 мл н. 1цетата дер- при пири течение а енением к смеси лев тровы охин лин где В имеет указанные значения.Первую стадию реакции проводят при кипячении приблизительно эквимолярных количеств обоих реакционных компонентов в бензоле или толуоле в качестве растворителей и в присутствии кислотного катализатора, такого, как п.толуолсульфоновая кислота или соляная кислота. Кислотный катализатор можно прибавлять к реакционной смеси вместе с 2. амино. 3,4. дигидро1(2 Н)иэохинолином.Полученное таким образом основание Ши циклизуют при кипячении в низ о раэоло (5,1-а) изохинолин . 1 . к уи лоту.Затем производные карбоновой кислоты пере. водят в соответствующее декарбоксилированное соединение с помощью концентрированной серной кислоты в этаноле при кипячении.Дегидрированием 5,6 . дигидропиразоло (5,1-а) изохинолина получают соответствующие целевые продукты, причем в качестве дегидрирующих средств применяют Й . бромацетамид, серу, Вг, тетраацетат свитща, ацетат ртути, хлоранил, дихлордицианохинон или двуокись марганца.Процесс проводят в присутствии растворителя, главным образом в инертных органических жид. костях, таких как бензол, диоксан, тетрагидрофу. ран или тетрахлористый углерод и т.п Дегидрирующие средства могут применяться в тех же количествах, что и исходные вещества, а также в значи. тельном молярном избытке. Пример 1. 2(-3,4 дигидроизохинолин1 (2 Н) - он. исульфоната подвергают взаимодействию в 3 ч при кипении в 100 мл бензола с прим аппарата Дина - Старка, После охлаждения прибавляют 200 мл эфира и затем отфиль вают. Фильтрат выпаривают досуха и п 15,82 г основания Шиффа (Т,к 210 С/ 0,01 мм рт.ст,).К 350 мл трет.бутанола, в котором предварительно растворено 3,12 г калия, прибавляют раствор из 14,65 г полученного основания Шиффа в 150 мл бутанола. Смесь подвергают взаимодействию в течение 10 ч при кипении, после чего растворитель упаривают. Остаток растворяют в воде и водный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой, и после перекристаллизации из метанола получают 10,64 г целевого соединения (Т.пл. 190 С, с разложением).П р и м е р 2. Согласно примеру 1 получают 2) 2-фенил - 5,6дигидропираэол (5,1-а) изохинолин 1, После этого растворитель упаривают, а остаток промывают подряд водным раствором углекислого натрия и водой. После экстрагирования хлористымметиленом органический раствор промывают водойи высушивают досуха. Остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира, причем получаютб г целевого соединения (Т.пл. 92-93 С).П р и ме р 4, Согласнопримеру 3 получают 4) 2фенил - 5,6 дигидропиразоло (5,1-а) изохинолин(Т.пл. 88-89 С) .Пример 5. 2 - (м. метоксяфенил) -пиразоло(5,1.а) изохинолин.К раствору из 2,5 г 2 - (м - метоксифедигидропиразоло (5,1-а) изохинолина вбензола прибавляют постепенно при перемеши30 г двуокиси марганца. Полу.миную смесьживают при перемешивании в течение 5 суткипении и затем отфильтровывают. После ввания и перекристаллизации твердого остаизопропилового эфира получают 1 г цесоединения (Т,пл 09 - 111 С),П р и м е р 6. 2 . фенилпираэоло (5,1-а) и578883 Формула изобретения Составитель Г. ЖуковаТехред М. Келемеш Корректор Л Иебола Редактор А. Купрякова Заказ 3833/708 Тираж 553 Подлисное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР но делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж - 35, Раушская наб д. 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Соединение получают аналогично примеру 5, исходя от соответствующего 5,6 - дигндропроиз водного (Т.пл. 120 - 121 С). 1. Способ получения пиразолоиэохин олин ов формулы 1 В где В - водород или низшая алкокси- группа, или их солей, отличающийся тем, что 2- .амино . 3,4 - дигидро - 1(2 Н)- изохинолинон подвергают взаимодействию с бензоилацетатом формулы Е 1О -МО нщшцц овколСО где В имеет указанные значения,в органическом растворителе в присутствии кислотного катализатора и полученное таким обраэом основание Шиффа переводят в 5,6. дигидропираэоло (5,1-а) изохннолин - 1 карбоновую кисль ту формулы 1 И при кипячении реакционнои массы в среде низшего спирта в присутствии сильного основания и подвер., гают декарбоксилированию указанную 5,6 . дигид.15 ропиразоло (5,1-а) иэохинолин . 1 . карбоновуюкислоту кипячением реакционной массы в среде низшего спирта с концентрированной серной кис.лотой, полученный 5,6 - дигидропираэоло (5,1 а)- изохинолин дегидрируют с выделением целевого 29продукта в свободном виде илн в виде соли.2. Способ по п. 2, отличающийся тем,чтов качестве дегидрирующего средства применяют, например, окись марганца. 25Источники информации, прийятые во вниманиепри экспертизе:1. Вейганд - Хнльгетаг. Методы эксперимента ворганической химии. М., "Химия", 1968,З с. 684-686.