Комплексные соединения ди2-хлорэтил аминобенз-2, 1, 3 тиадиазолов с палладием, обладающие противоопухолевой активностью”

О 6593 Е Союз СоветскихоциалистическиРеслублик ЗОБРЕТЕН И К АВТОРСКОМ ТЕЛЬ СТВприсоединением заявки Государственный комибретени ий делам ио 45) Дата опубликования описания 30.03.8 Авторы обретения) КОМПЛЕКСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДИ(2-ХЛОРЭТИЛ)АМИНОБЕН 3-21,3-ТИАДИАЗОЛОВ С ПАЛЛАДИЕМ,ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙАКТИВНОСТЬЮ ящее изобретен ческим соедине ным соединения з,1,3-тиадиазол улы .1 Настовым химикомплексаминобенщей форм е относится к нониям, конкретно км ди (2-хлорэтил)а с палладием об/Б 25 Данные С 1, Я соот соединений соединение Синтези З 0 ляют собойого анализа на Рс 1, 1 ч,составу комплексныхгде 1. - органическое элементн етствуют 1.2 Р с 1 С 12, 1 а или 1 в рованные аморфны соединения предста порошки от коричн гдето, и Р, - СН СН,С 1), обладающим про вой активностью.Указанные соединения, их свойства и способ получения в литературе не описаны.Исследован ряд комплексных соединений палладия с гетероциклическими соединениями, например с 6-меркаптопурином, и выявлена их высокая активность против аденокарциномы 755 и саркомы 180 11), Замечена при этом следующая закономерность. Комплексы с заведомо активными лигандами проявляют более высокую в сравнении с лигандами противоопухолевую активность, так как вместе с действием комплекса реализуется и биологическая активность лиганда.В литературе описаны производные ди (2-хлорэтил) аминобенз,1,3 - тиадиазола 12), Эти соединения проявили в эксперименте на животных высокую противоопухолевую активность.Цель изобретения - расширение арсе нала противоопухолевых средств,Поставленная цель достигается описываемыми комплексными соединениями ди(2- хлорэтил) аминобенз-,2,1,3 - тиадиазолов с палладием общей формулы 1, обладающими противоопухолевой активностью.Комплексные соединения указанной общей формулы получают взаимодействием 4-метил-ди(2-хлорэтил) аминобенз - 2,1,3- тиадиазола (1 а) с палладием и 5-метил- ди (2-хлорэтил) аминобенз,1,3 - тиадиазола (1,в) с палладием в спиртовой среде на холоду при соотношении лиганда и металла 2: 1, К спиртовому раствору соединений 1 а или 1 в прибавляют постепенно водный 2 О КРс 1 С 4, при помешивании образуютсяосадки красно-коричневого цвета, которые отфильтровывают, промывают последовательно водой, спиртом, эфиром. Выход 88 -646593 П р и м е р 2. К 0,29 г (0,001 моль) соединения 1 в в 10 мл спирта прибавляют при перемешивании и нагревании при 45 - 50 С 0,165 г (О;0005 моль) К 2 РсС 14 в 10 мл воды, Через 30 мин смесь охлаждают, выпадает красно-коричневый осадок. Комплексное соединение отфильтровывают, промывают водой, спиртом, эфиром, При температуре 235 С вещество начинает разлагаться, не 10 плавясь, Выход 0,38 г (88% ) .Найдено, %: М 11,89; Рс 13,81; С 27,88.С 22 НзаСа 1 ЯвРс 5.Вычислено, %: 1 11,08; Рс 1 14,05; С 128,10.15 При фармакологическом изучении обнаружено, что все полученные соединения обладают биологической активностью, проявляют способность подавлять рост ряда перевиваемых олухолей мышей и крыс. Дан ные приведены в табл, 1 - 3,Результаты биологического тестирования соединений общей формулы 1 ЛД,., иг/кг внутрибрю- ишино МПДф, иг/кг Х 10внутрнбрюшннно То мокение роста опухоли, Ц Дс 3 о а у Оо о сб И с д" и сб.ОЯ о" - ас и д д н СНз 1 х(СНСНС 1) 2 20 8 70 10 ф) Максимально переносимые дозы. Опыты проводили на мышах ВОР с перевиваемыми опухолями: саркомой 37, саркомой 108 и асцитной опухолью Эрлиха,и йа беспородных крысах с перевиваемой карциносаркомой Уокера. Препараты вводили внутрибрюшинно в максимально переносимых дозах. Введения препаратов животным с плотными опухолями начинали через 3 суток после прививки опухоли и производили один раз в сутки в течение 10 дней; опыт заканчивали через 1 - 5 суток после последнего введения. Лышам с асцитной опухолью Эрлиха препараты вводили 8 раз, начиная через сутки после прививки опухоли; опыт заканчивали через сутки после последнего введения.Результаты опытов оценивали по степени торможения плотных опухолей у леченых животных в сравнении с опухолями нелеченых животных контрольных групп, 40 а у мышей с асцитной опухолью - по разнице между подопытной и контрольной группами в объеме плотного осадка (т. е. опухолевых клеток), получаемого при центрифугировании асцитической жидкости. 4 б Полученные данные сопоставляли с полученными ранее данными о противоопухолевого до красно-коричневого цвета, без запаха, устойчивы к влаге воздуха, т. пл. выше 350 С (с разложением). Комплексные соединения хорошо растворимы в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, трудно - в спирте, хлороформе, не растворимы в воде.П,р им е р 1. К 0,58 г (0,002 моль) соединения 1 а в 15 мл спирта прибавляют при размешивании на холоду 0,33 г (0,001 моль) К,Рс 1 С 14 в 10 мл воды, Тотчас выпадает тяжелый коричневый осадок. Комплексное соединение отфильтровывают, промывают водой, спиртом, эфиром, т. пл. 350 С (с разложением). Выход 0,80 г (90%).Найдено, %: М 11,41; Рс 1 14,38; С 28,54.СлНыС 1 аИаРсБ 2.Вычислено, %: Ч 11,08; Р с 1 14,05; С 28,10. вой активности свободных лигандов указанных комплексных соединений, также в максимально переносимых дозах. Такие сведе. ния имелись относительно саркомы 37 и карциносаркомы Уокера.Эти данные приведены для сравнения в табл, 2.Для более полного сопоставления эффективности соединений один из свободных лигандов 1. а бьл испытан в двух сериях опытов параллельно с соответствующим комплексным соединением (1-,) РсС 2 в одинаковых разовых дозах (8 мг/кг) с общим контролем. Эти опыты были поставлены на мышах с саркомой 180 (по обычной схеме) и на крысах со сформированной карциносаркомой Уокера. Введения препаратов крысам начинали не через 3 суток, как обычно, а через 6 суток после перевивки, когда уже имелись сформированные измеримые опухоли (средние произведения 3 диаметров опухолей к контрольной в обеи.с подопытных группах были 3 см), В связи с поздним началом введений их количество было сокращено до 5. После 5 введений препаратов средние произведения 3 диаметров опухолей были следующие: в контроль= 69,08.8 100 15 Формула изобретенияКомплексные соединения ди (2-хлорэтил) аминобенз,1,3-тиадиазолов с палладпем 38 7578 100 35,96,30 Таблица 3 Торможение роста оп)колеи Вес животных к концуопыта, % к исходному опыт/конт- роль Пало животных к концуопытаопыт/конт.роль Количество животных опыт/конт- роль Разовая доза,мг/кг Штамм опухоли Препарат(1., ).РйС 1,ф В другом опыте, при изолированном испытании соединителя. (1.ь )гРЙС было получено торможение ростасаркомы 180 на 61 %. ной группе 31,2 см, в подопытных; 4,3 см у ирыс, леченных препаратом 1 ь, и 8,4 см у крыс, леченных препаратом (Ьь)РдС 1 Результаты этих двух серий опытов представлены в табл. 3. 5Учитывая, что сравниваемые препараты весьма значительно различаются по своим молекулярным массам, произведен расчет удельной (молярной) противоопухолевой акпивности этих препаратов на основании 1 О этих результатов по формуле: где А - молярная активность;Т - процент торможения роста опухоли;Д - разовая доза препарата, мг/кг.Для соединения 1.1 ь малярная активность в отношении саркомы 180 оказалась;60 2908 100 25 для комплексного соединения (1.1 ь) гРЙС 1, молярная активность в отношении этой же опухоли: Следовательно, в отношениями саркомы 180 молярная активность комплексного соединения превосходит молярную активность лиганда на 65%.В отношении карциносаркомы Уокера (сформированной) молярная активность Следовательно, в отношении сформированной карциносаркомы Уокера молярная активность комплекса превосходит молярную активность лиганда более чем в два раза.Эти данные позволяют считать, что удельная противоопухолевая активность комплексного соединения превышает активность свободного лиганда,Заказ 236/337 Изд,228 Тираж 497НПО Поиск Государственного комитета СССР по делам изоб113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Подписно ний и открытиТип. Харьк. фил. пред. Патен где Ки К, - СНз или Х(СНСН 2 С 1)2, обладающие противоопухолевой активностью, 1 О Источники информации, принятые вовнимание при экспертизе: 1, К 1 гзсйпог Я, и др, Согпр 1 ех АпЫсапд Ро 1 еп 11 а 1 Ап 1 Мга Ас 1 кйу о 1 Согп1 погдап 1 с Согпроцпдз, Л, Мейса 1 С9, 3, 1966, р. 369.2, Песин В, Г Дьяченко С. А, иИсследование в области 2,1,3-тиа- и