Способ получения 1, 2-дигидрохино-ли-2-ohob или их солей (его вариан-ты)

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Своз Советскик Социвпнстнческик Республик(51) М. Кл. С 07 Р 401/12ФА 61 К 31/47 Государственный комитет СССР но делам изобретений и открытийОпубликовано 15,05.81. Бюллетень % 18 Дата опубликования описания 1505.81(ФРГ) ьм Иностранная фирмарингер Маннхайм ГмбХ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1, 2-ДИГИДРОХИНОЛИН - 2-ОНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕИ (ЕГО ВАРИАНТЫ) Изобретени лучения новых нолин-она о Н 0(С ные зн и Н имеют ука Р, В ия, подвер одным яются одинакои обозначают во 4 атомами углерос ают взаимодействиперазиьа общей Сн) - ж ы - ли и, А и к 4 имеет где ния начеан бный остаток, лин-он общей реакционноспо 1,2-дигидрохи рмул и С ( относится к способу по. производных дигидрохией Формулы5 где Влк,ъ Вз, явлвыми или различнымидород или алкил с 1 да;1В 4 - водород, галоген, алкил с 1-4 атомами углерода иди алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода;и - число 3;А - валентная связь или в соответствующем случае замещенная фениль- ЯО ным остатком метиленовая группа,облаладающие биологической активностью.Известна реакция Н- и О-алкияМровання (1) .Цель изобретенья - синтез новых производных дигидрохинолин-онов, Ьбладающих биологической активностью.Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения соединений формулы )11,основанному на иэтной реакции алкилирования, 1, идрохинолин-он общей формулы5 0 15 20 25 ЗО где А и й 4 имеют укаэанные значения,и в случае, если й обозначаетводород, полученное соединение алкилируют с выделением целевого продукта в свободном виде или в видесоли.В качестве реакционноспособногоостатка Х или Хф применяются всеобычные нуклеофильные группы, особенно предпочтительны хлор и бром,а также мезилокси-и тозилоксигруппы,Реакцию осуществляют известными методами, В первом варианте способаокиси,2-дигидрохинолин-оны общей формулы (11) в присутствии алкоголята щелочного металла в подходящем растворителе, как этанол,изопропанол или предпочтительно этоксиэтанол, конденсируют с пиперазинамиформулы (111) при повышенной температуре. В качестве растворителя используют также диметилформамиддимеФилсульфоксид или гексаметанол.Во втором варианте способа взаимодействиедигидрохинолин-она формулы (1 У) спиперазинами формулы (У) можно проводить в названных растворителях,предпочтительно при добавлении основного агента.Исходные соединения общей формулы (11), (111), (1 У) и (У) являютсяизвестными или могут быть полученыизвестными способами, Фармакологически совместимые соли получают обыч ными методами, например, путем нейтрализации соединений Формулы (1) нетоксичными неорганическими или органическими кислотами, как соляная,серная, фосфорная, бромистоводород. ная, уксусная, молочная, лимонная,яблочная, салициловая, малоновая,малеинования или янтарная кислоты.Для получения лекарственных препаратов соединения общей Формулы (1) известными методами смешивают с подходящими Фармацевтическими носителямиароматизирующими, вкусовыми добавками и красителями и оформляют в видетаблеток или драже или суспендируют.и растворяют в воде или масле, какнапример, оливковом масле, при добавлении соответствующих вспомогательных веществ,40 45 50 3 5540 65 и 15,8 г (0,055 моль) 3-(4- (4-хлоргде й , й, й и и имеют указанные значения,Х - реакционноспособный остаток, подвергают взаимодействию с производным пиперазина общей Формулы Срединения общей формулы (1) моут вводиться в жидкой или твердой форме орально и парентерально. В ка честве кнъекционной среды предпочтительно применение воды, которая содержит стабилизирующее средство, употребительное для инъекционных растворов, или буфер. Такого типа добавками являются, например тартрат или ,бооат, в качестве буфера, этанол, диметилсульфоксид комплексообразователь (как этилендиаминтетрауксусная кислота), высокомолекулярные полимеры (как жидкий полиэтиленоксид для регулирования вязкости или производные полиэтилена сорбитангидридов, Твердыми носителями являются, например, крахмал, лактоза, маннит, метилцеллюлоза, тальк, высокодисперсная кремневая кислота, высокомолекулярные полимеры (как полиэтиленгликоли) . Готовые препараты для орального введения могут содержать при желании сладкие вещества й вещества для придания вкуса, Для наружного применения соединения формулы (1) могут использоваться в виде порошков и мазей, для чего их смешивают, например, с порошкообразными физиологически совместимыми разбавителями или обычными основами для мазей.Структура соединения в приведенных примерах подтверждена с помощью анализа СНЫ, ИК-, УФ-, ПМР-.и масс-спектрами.П р и м е р 1. 4-Метил(3-)4- (4-хлорбензил (пиперазин-ил) пропокси-) -2 оксо, 2-дигидрохинолин. 2, 3 г натрия (О, 1 моль) растворяют в 320 мл этоксиэтанола и непосредственно после этого смешивают 17,5 г(0,1 моль) 4-метил-окси-оксо,2 дигидрохинолина. Смесь перемешивают 15 мин, затем прикапывают 31,6 г (О, 11 моль) 3- 4-(4-хлорбензил)-пиперазинцл)-пропилхлорида в 30 мл этоксиэтанола и нагревают в течение 10 ч до 90 С. После этого раствориотель испаряют в вакууме, а остаток смешивают с водой, экстрагируют метиленхлоридом и органическую фазу испаряют после высушивания. Остаток после испарения очищают перемешиванием с эфиром. Остается 22,9 г (53,8 от теории) 4-метил-(3-)4- (4-хлорбензил(-пиперазин-)1-ил)-.пропокси)2-оксо,2-дигидрохинолина, т.пл. 170-171 С. Основание растворяют в метиленхлориде и небольшом количестве метанола при добавленииэфирного раствора соляной кислоты,и непосредственно после этого приразбавлении эфиром выпадает соответствующий дигидрохлорид, т.пл,271-272 оС,П р и м е р 2. 3,4-Диметил(3-)4-(4-хлорбензил (-пиперазинил)-пропокси-оксо,2-дигидрохинолин,Из 9,46 г (0,05 моль) 3,4-диметил 7-гидро-оксо, 2- дигидрохинолинабензил)-пиперазинил-пропилхлорида получают аналогично способу, описанному в примере 1, 12., 8 г (58-2 от теории) целевого соединения, т.пл, , 143-144 фС,Соответствующий гидрохлорид плавится при 273-274 ОС, содержание воды 4,2.5П р и м е р 3. 1-4-Диметил-(3-) 4-(4-хлорбензил(пиперазин-ил)-пропокси-оксо,2 дигидрохинолин.Из 9,46 г 1,4-диметил-окси- ;оксо,2-дигидрохинолина и 15,8 г 3- 4-(4-хлорбензил)-пиперазин-ил - пропилхлорида получают аналогично примеру 1 15,2 г (63,8 от теории) целевого соединения в виде моногидрохлорида, т.пл. 198 С. Соответствую щий дигидрохлорид плавится при 260- 263 С.Г, р и м е р 4. 4-Метил-(3-)4- 3-хлорфенил(пиперазин -1-ил)-пропокси-"2-оксо,2-дигидрохинолин. . 20Аналогично примеру 1 из 8,76 г (0,05 моль) 4-метил-окси-оксо,2-дигидрохинолина и 15 г (0,055 моль) и 3- 14(3-хлорфенил)-пиперазин-ил -пропилхлорида с 1,55 (0,05 моль) натрия в 160 мл этоксиэтанола после пяти часовой реакции при 90 С получают целевое соединение, т.пл.212-214 С. Выход 10,5 г (51 от теории).П р и м е р 5. 4-Метил-(3-)4- 4-хлорбензил(-пиперазин-ил)-пропокси-оксо,2-дигидрохинолин.Растворяют 0,69 г (0,03 моль) натрия в 75 мл изопропанола, смешивают с 4,89 г (0,03 моль) 4-метил.б окси-оксо,2-дигидрохинолина и перемешивают в течение 10 мин при ком натной температуре. После добавления 9, 5 г (О, О 33 моль) 3- 14- (4-хлорбензил) -пиперазин-ил-пропилхлори да в 25 мл изопропанола его нагревают в течение 16 ч до кипения, после этого испаряют в вакууме, остаток вносят в метилхлорид и встряхивают с 1 н, раствором едкого натра. После 45 этого высушенную органическую фазу испаряют и остаток растирают с эфиром и твердый продукт перекристаллизовывают из спирта. Выход 6,25 г (49 от теории) целевого соединения, т.пл. 195-197 фС.П р и м е р 6. 4-Метил-(3-)44-фторбензил(-пиперазин-ил)-пропокси-оксо,2-дигидрохинолин.Аналогично примеру 5 в результате взаимодействия 4-метил-б-окси-ок со,2-дигидрохинолина с 3- 4-(4- фторбензил)-пиперазин-ил(-пропилхлоридом получают целевое соединение в виде основания, т, пл. 178-180 САналогично примеру 5 .в результатевзаимодействия 4-метил-б-окси-оксо 1, 2-дигидрохинолина с 3- Г 4- (4-третЯутилбензил) -пиперазин-ил -про-пилхЗоридом получают целевое соединение в виде основания, т.пл. 171172 С (из этилацетата).П р и м е р 8. 4-Метил-(3-) -4- 4-метилбенэил(-пиперазин-ил) -пропокси-оксо,2-дигидрохинолин,Аналогично примеру 5 подвергаютвзаимодействию. 4-метил-б-окси-оксо,2-дигидрохинолин с 3- 4-метилбензил-(пиперазин-ил)-пропилхлоридом, получают целевое соединениев виде основания, т. пл. 162-163 С(из эфира);П,р и м е р 96-(3-) 4-4-Хлорбен з ил (-пипер аз ин-ил) -пропокси 3-2 оксо,2-дигидрохинолин.4,8 г (0,03 моль) б-окси-оксо 1,2-дигидрохинолина растворяют в воде (60 мл) и 30 мл 1 н. раствора едкого натра. Непосредственно послеэтого раствор испаряют, остаток переносят в 75 мл диметилформамида исмешивают с 14,3 г (0,05 моль) 3- Г 4(4-хлорбензил)-пиперазин-ил(-пропилхлорида. После 4-часового перемешивания при 100 С растворитель удаляют в вакуум и остаток вносят в метиленхлорид, Встряхивают все с 1 н.раствором едкого натра и водой, ор-ганическую фазу высушивают и испаряют в вакууме. Остаток непосредственно после этого растирают с этилацетатом и перекристаллиэовывают изспирта. Выход целевого соединения6,3 г (51 от теории), т.пл . основания 180-182 ОС.П р и м е р 10, 4-Метил-(3-)4-(2-пропокси-бензил(-пиперазин-ил)-пропокси-оксо,2-дигидрохинолин.Аналогично примеру 9 подвергаютвзаимодействию 4-.метил-б-окси-оксо,2-дигидрохинолин с 3- Г 4-(2-пропоксибензил)-пиперазин-ил-пропилхлоридом. Выход целевого соединения53 в виде маслянистого основания.Из раствора в ацетоне при добавленииэфирного раствора оляной .кислотыполучают соответствующий гидрохлорид,который выпадает в аморфном виде,т.пл. 140-145 С.П р и м е р 11. 1,4-Диметил 6(3-) 4- Г 4-хлорбензил (-пипераэин-ил)-пропокси -2-оксо, 2-дигидрохинолин.Аналогично примеру 3 подвергаютвзаимодействию 1,4-диметил-б-окси"оксо,2-дигидрохинолин с 3- 4-(4 хлорбензил) -пиперазин-ил-пропилхлоридом, получают целевое соединение в виде гидрохлорида, т. пл.215-220 С (разлагается),П р и м е р 12. 4-Метил-(3-)43-метоксибензил(-пиперазин-ил) -пропокси .-2-оксо,2-дигидрохинолин.Аналогично примеру 1 подвергаютвзаимодействию 8,76 г (0,05 моль)4-метил-окси-оксо,2-дигидрохинолина с 15,5 г (0,055 моль) 3- 4- (3-метоксибензил)-пиперазин-ил(- пропилхлорида в этоксиэтаноле при нагревании до 90 С в течение 4 ч.После обработки сырой продукт растирают с эфиром. Выход 12,2.г (57,9 от теории) целевого продукта, т. пл.149-150 ОС. Соответствующий гидрохлорид плавится при 265-268 С.П р и м е р 13. 4-Метил-(3-)4- 4-метоксибензил(-пиперазин-ил)- -пропокси-оксо,2-дигидрохинолин.Аналогично примеру 12 при применении 3- 4-(4-метоксибензил)-пипераэин-ил 3-пропилхлорида получают целевое соединение в виде основания. Выход 11 г (52 от теории), тпл.167-168 С. Соответствующий дигидрохлорид плавится при 248-250 С. П р и м е р 14. 4-Метил-(3-) 4- (2-метоксибензил(-пиперазин-ил)-про покси- )-2-оксо,2-дигидрохинолин.,Аналогично примеру 12 подвергают взаимодействию 8,76 г (0,05 моль) 4-метил-окси-Оксо,2-дигидрохнволина и в течение 15,5 г(0,055 моль) 3- 4-(2-метоксибензил) -пиперазин- ил-пропилхлорида 4 ч при 90 ОС, получают целевое соединение в виде основания.Выход 11,7 г (55,5 от терории), т, пл, 151-152 С. Соответствующий гидрохлорид плавится при 265-266 С,П р и м е р 15, 4-Метил-(3-) 4-бенэил-пиперазинил-(-пропокси) - 2-оксо,2-дигидрохинолин.Аналогично примеру 12 подвергают взаимодействию 8,76 г 4-метил-окси-к; "-1,2-дигидрохинолина с 3- 14-бензил-(пиперазин-ил)5 -пропилхлоридом в течение 4 ч при 90 С. Выделяют целевое соединение в виде основания, Выход 11,4 г (58,3 от теории), т.пл. 185-186 С, Соответствующий гидрохлорид плавится при 279- 281 С.П р и м е р 16. 3-н-Бутил- метил-(3-)4- 4-хлорбензил(-пипераэин-ил)-пропокси-оксо,2-дигидрохинолин.Аналогично примеру 1 подвергают взаимодействию 3-н-бутил-метил- окси-оксо,2 дигидрохинолин с 3- .14-(4-хлорбензил) -пиперазин-ил- пропилхлоридом в этоксибутаноле. Целевое соединение выделяют в виде основания. Выход 57,5, т,пл. 148- 149 С.Такое же соединение получают, ес" ли 7-(3-хлорпропокси-н"бутил- метил)-2-оксо,2-дигидрохинолин, т. пл. 203 С, подвергают взаимодействию с 4-(4-хлорбенэил)-пиперазином в тетрагидрофуране в присутствии третичного основания, как например,И- этил-ди-иэопропиламин, в течение 8 ч, нагревал до кипения.Формула изобретения 1. Способ получения 1,2-дигидрохинолин-онов общей формулы (Т) 3 В2 . ГЧО(бН,)-М 14 - А20 0 Г где К, К, К являются одинаковымиили различными и обозначают водородили апкип с 1-4 атомами углерода,К 4 - водород, галоген, алкил с 1-4атомами углерода или алкоксигруппус 1-4 атомами углерода,и - число 3,А - валентная связь или в соотвествующем случае замещенная фенильным остатком метиленовая группа,или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что 1,2-дигидрохинолин-онобщей формулы (11)351 э где ККчения,подвергизводным п(111) азанные зна меют вию с про формулыют взаимодей перазина общ(Ш) 50 где и, А, В 4значения,Х - реакцив случае, еслполученное с55 выделением цбодном виде,2, Способхинолин-он3 меют указанные е таток иводород,уют св своонноспособный ои К 4 обозначает единение алкили левого продуктаили в виде соли получения 1,2-д в общей формулы гидро(1) . К Б-А 3где К,(, К, К, являются одинако 65 выми или различными и обозначают П р и м е р 17. 4-Метил-(3-) 4- дифенилметил (-пиперазин-ил) -пропокси2-оксо, 2-дигидрохинолин.Аналогично примеру 1 подвергаютГвзаимодействйю 8,76 г и 4-метил-окси-оксо,2 дигидрохинолина с 18,1 г-пропилхлоридом в этоксиэтаноле.Целевое соединение получают ввиде основания (15 г), т. пл, 208- 10 210 С. Выход 64 от теории .