Способ получения азетидиновых соединений

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИ ХРЕСПУБЛИН 17 205/0,8 15 В 4 С ТЕНИ ПАТЕНТУ(57) Изо лических изводных 3635150/23-003,08,8340494504,08,8205(54) СОЕД ЗЕТ НО И(СБИ 51 - С(01 гсигЖВ оатома а 1 (Ва) ирован лформамВ сл цилирую ведут в видеуппы у йНС ( в акти ьнои чаетлиес ипроветст я доОСУДАРСТВЕННЫИ НОМИТЕТ СССРО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ОПИСАНИЕ ИЗ где Вв - С-С 4 алкил; д) В, - О = С(В ) - С(О)-, где В - 2-амино-тиазолин, 5-амино,2,4-тиазолил или 2,6-дихлор- -пиридил; В - С,-С -алкил или 1,1- -диметил-фенилметокси -2-оксоэтил; В - Н; В - В - Н или один из радикалов Вз или В 4 - С(-С 4-алкил, а другой - Н; В= В, - Н или С,-С 4-алкил, их эфиров или солей щелочных металлов, которые как проявляющие противомикробную активность против грамположительных (или грамотрицатель ных) бактерий могут быть использованы в медицине, Для выявления биологической активности получены новые производные 1. Процесс ведут реакциетение касается гетероцикоединений, в частности прозетидина общей формулы 1:-С "В -Нк-О сВРБ сЮ 10 Я Н или ацил, который собой одну из следую их формул: а) В - С, - С 4-алкил; б) Сн СН ОС (О) - или С НН ( Н или С,-С 4-алкоксил ) Н = С(С 1)-СН = 5-СН еи гидроксил грта кольца с кислото В(11) или ее эфиромввиде в среде сухого диметив присутствии триэтиламинанеобходимости 1 (В, - Н) акислотой В,ОН. Выделение 1бо в свободном виде, либоэфира или в виде соли щелочногталла, Реакцию целесообразно впредварительным получением Й-оизводного 1 гидрированием соотвующего М-бензилоксипроизводносухом метаноле на катализаторепалладий на угле (1 ОХ), Активнза 1 составляет 1,4-350 мг/кг1 день, 3 табл, 329617 18кислоты,ч при 60 С в 150 мл четыреххлористого углерода, После охлаждения и фильтрования растноритель удаляют под вакуумом и остаток перегоняют, получая 26,8 г метилового эфира бром(метилтио)уксусной кислоты н ниде крас - ного масла,В) Метиловый эфир транс-(3-трет-бутилоксикарбонил-метил-оксо- -аэетидинилокси)метилтиоуксусной кислоты,2,16 г 3-трет-бутилоксикарбониламино-окси-метил-аэетидицона и2,20 г метилоного эфира бром(метилтио) уксусной кислоты растворяют н50 .мл диметилформамида, В течение 3 чприбанляют раствор 1,11 г триэтиламина и смесь перемешивают н течение2 дней при комнатной температуре,Растворитель удаляют под вакуумом иостаток суспендируют в 20 мл этилацетата, Соль аммония отфильтровывают, раствор концентрируют, хроматографируют на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюентаи получают 2,0 г продукта в видемасла,ИК (пленка); 1780, 1745, 1710 см,ЯМР (ОМСО-д 6) 8 = 1,38 (синглет,9 Н) 2,22 (синглет, ЗН), 3,76 (синглет, ЗН), 5,63 и 5,66 (2-синглет,1 Н), 7,60 (широкий дублет, 1 Н),П р и м е р 35, 1-Метилэтиловый эфир 35- ЗоС.(7), 4 Я- З-(2-дмино-тиазолилметоксиимицодцетцлдмино)-4-метил-оксо-азетидинилоксиуксусной кислоты.А) (35-транс) -3-трет-бутилоксикарбониламино-окси-метил-дзетидинон,10,5 г (35-транс)-3-трет-бутилоксикарбониламино-бензил-окси-метил-азетидинона растворяют н 250 мл метанола и гидрируют с использованием 1,43 г палладия на угле (107) в качестве катализатора, Через 45 мин катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают под вакуумом, Кристаллический продукт сушат н вакуумном эксикаторе при комнатной температуре и получают 7,3 г указанного соединения, т,пл, 161 в 1 С (с разложением).В) 1-Метилэтиловый эфир (3-трднс)- в (3-трет-бутилоксикдрбонилдмино-метил-оксо-дзетидинилокси)уксусной 5 10 15 20 25 30 35 ао 45 50 55 11,3 г триэтиламица по каплям прибавляют в раствор 19,5 г (35-транс)-3-трет-бутилоксикарбониламино-окси-метил-азетидиноца и 14,8 г 1 --метилэтилоного эфира хлоруксуснойкислоты в 400 мл сухого диметилформамидд, Результирующую смесь перемешинают при комнатной температуре н течение 3 дней. Гидрохлорид триэтиламцца отфильтровывают и растнорительовыпаривают при 35 С под вакуумом,Остаточное масло растворяют в серномэфире, экстракт выдерживают в холодильнике в течение - 2 ч, отфильтроцындют и серный эфир снова выпаривдютпод вакуумом, Результирующее указанное соединение (30 г) н виде маслд,содержащее приблизительно 2 г загрязнений, используют ца следующей стдди,без дальнейшей очистки,С) Трифторацетдтндя соль -метилэтилового эфира (35-транс)-(3-амино-метил-оксо-азетидинилокси)уксусной кислоты,30 г неочищенного 1-метилэтиловогоэфира (35-транс) в (трет-бутилоксикарбониламино-метил-оксо-азетидинилокси)уксусной кислоты растноряютн смеси 230 мл трифторуксусной кислоты и 23 мл ацизола при - 10 С. Переомешивдцие продолжают при -2 С в течение 30 мин, После выпаривания трифтор.уксусцокислого раствора под вакуумомпри низкой температуре (-10) в (-20) Смасляный остаток растворяют в 350 млбезводного эфира и сразу же послеэтого начинается кристаллизация трифторацетдтцой соли, Выход увеличивают, помещая эфирную смесь в холодильник, После отфильтронынания указанное соединение дважды промывают безнодным серным эфиром, затем петролейным эфиром (40-60 С) и после высушинация н эксикаторе над РО, получают18 г продукта, т,пл, 125,5 С,П) 1-Метилзтиловый эфир (35-ЗМ(7),4(Я)-3-(2-амино-тиазолилметоксииминодцетцлдмицо)-4-метил-оксо-К раствору 17,3 г (35-транс)-3- -трет-бутилоксикарбониламино-окси- -4-метил-азетидинона прибавляют12,9 г -пропенилового эфира хлоруксусной кислоты в 350 мл сухого диме-35 тилформамида, Смесь выдерживают в течение 4 дней при комнатной температуре, а затем обрабатывают так, как описано в примере 35 В, Выход сырого эфира 25,5 г, 40В) Трифторацетатная соль 2-пропенилового эфира (35-транс) в (3-амино- -4-метил-оксо-азетидинилокси)уксусной кислоты.5,5 г сырого 2-пропенилового эфи ра (35-транс) в (3-трет-бутилоксикарбониламино-метил-оксо-азетидинилокси)уксусной кислоты прибавляют в перемешиваемую и охлаждаемую доовС смесь 200 мл трифторуксусной 50 кислоты и 20 мл анизола, После проведения реакции в течение 25 минопри -2 С избыток трифторуксусной кислоты удаляют под вакуумом при низкойотемпературе, равной 20-25 С, Масля ный остаток растворяют в 250 мл безводного серного эфира и хранят в холодильнике, Осадившееся в виде кристаллов указанное соединение отфильСнятие защитной группы в полученном на предыдущей стадии масле проводят с помощью смеси трифторуксусная кислота/анизол (25 мл/2,5 мл)аналогично примеру 37 В, Выход 1,7 г,т,пл. 106-197 С,С) 2-Пропиниловый эфир 135-Зо(Е),4(Я в (3-(2-амино-тиазолилметоксииминоацетиламийо)-4-метил-оксо-аэетидинилокси)уксусной кислоты,-ами но (меток сиимино) -4- тиаэ ол уксусной кислоты (0,053 моль) в 200 млодиметилформамида, охлажденного до 0 С.Через 2 ч (после завершения прибавле 5ния триэтиламина) температуре реакционной смеси позволяют медленно повьюшаться до 20 С. Перемешивание приэтой температуре проводят в течениееще 4 ч. Диметилформамид удаляют подвакуумом, остаточное масло растворяютв этилацетате, встряхивают с воднымледяным раствором бикарбоната натрия(1 М) и затем с ледяной водой, Этилацетатный слой сушат над сульфатомнатрия, выпаривают под вакуумом и получают 18,8 г указанного соединения,Хроматографированием на силикагелес помощью смеси тетрагидрофуран/-(3-трет-бутилоксикарбониламино-метил-оксо-аэетидинилокси уксуснойкислоты, 30 тровывают, дважды промывают безводным серным эфиром, затем петролейнымэфиром (40-60 ) и сушат в эксикаторенад Р 0, получая 17,7 г продукта,т,пл112-113 С.С) 2-Пропениловый эфир 35-3(Е),4- 13-(амино-тиаэолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-оксо-азетидинилокси уксусной кислоты.К перемешиваемой смеси 17,4 гтрифторацетатной соли 2-пропениловогоэфира (35-транс) в (3-амино-метил-оксо-азетидинилокси)уксусной кислоты и 16,9 г 1-оксибензотриазолового эфира (2)-2-амино-м-(метоксиимино-4-тиазолуксусной кислоты в 200 млодиметилформамида, охлажденной до 0 Спо частям прибавляют раствор 5,8 гтриэтиламина в 40 мл безводного диметилформамидаПосле этого температуору раствора поддерживают при 5 С втечение 1 ч, затем при 10 С в течение 2 ч, после чего раствор оставляют стоять на ночь при комнатной температуре, Обработку проводят так же,как в примере 35, Выход 18 г, т,пл,75-80 С (с разложением) .П р и м е р 37, 2-Пропиниловыйэфир 35-3 к(7), 48 ф 3 - ЕЗ-(2-амино-тиазолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-оксо-азетидинилокси уксусной кислоты,А) 2-Пропиниловый эфир (35-транс)в (3-трет-бутилоксикарбониламино-метил-оксо-азетидинилокси)уксусной кислоты,Аналогично примеру 36 А, но используя 2-пропиниловый эфир хлоруксуснойкислоты (1,7 г) вместо 2-пропенилового эфира хлоруксусной кислоты, получают 2,2 г указанного продукта в виде масла, которое используют на следующей стадии без очистки,В) Трифторацетат 2-пропинкповогоэфира (35-транс) в (3-амино-метил-оксо-азетидинилокси)уксусной кислоты.(Е) -2-амино(метоксиимино) -4-тиазолуксусной кислоты проводят так,как описано в примере 37 С, Хроматографированием на силикагеле с использованием смеси тетрагидрофуран//серный эфир получают 1,1 г указанноого соединения, т.пл. 69-75 С (с разложением),П р и м е р 38, Пропиловый эфирЗ 5 Зф(2)4 Я - 3- (2-амино-тиазолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-оксо-а э е тидинилок си 1 уксуснойкислотыА) Пропиловый эфир (35-транс)-(3-трет-бутилоксикарбонипамино-метил-оксо-азетидинилокси)уксуснойкислоты.Аналогично примеру 36 А, но используя пропиловый эфир хлоруксуснойкислоты (3,0 г) вместо 2-пропенилового эфира хлоруксусной кислоты, получают 4,2 г указанного соединения,т,пл, 72 С.В) Трифторацетатная соль пропилового эфира (35-транс)-(3-амико-метил-оксо-азетидинилокси)уксуснойкислоты,Обработкой описанного выше эфира(4,2 г) 50 мл трифторуксусной кислотыи 5 мл анизола в соответствии с примером 36 В получают 3,3 г укаэанногосоединения,С) Пропиловый эфир 35- Зю,(Е),41 Я-(2-амино-тиазолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-оксо--азетидинилокси уксусной кислоты,4,88 мл МСТФА (953)(25 ммоль)прибавляют к суспензии 3,3 г трифторацетатной соли пропилового эфира (35-транс)-(3-амино-метил-оксо--азетидинилокси)уксусной кислоты во60 мл сухого ацетонитрила при 0 С,Перемешивание продолжают до растворения трифторацетатной соли, Прозрачныйраствор оставляют стоять на ночь,После выпаривания ацетонитрила подвакуумом оставшееся масло (3,39 г)растворяют в 40 мл сухого тетрагидрофурана, прибавляют 2,96 г 1-оксибензотриазолового эфира (Е)-2-амино-й. -в (метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты (8,44 ммоль) и смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре,Растворитель выпаривают под вакуумомо,при 30 С, остаток растворяют в этилацетате, встряхивают с ледяным водным5раствором бикарбоната натрия 1 Й) изатем с ледяной водой, Этилацетатныйслой сушат иад сульфатом магния иуказанное соединение (4 г масло) хроматографируют на силикагеле с исполь 10 зованием этилацетата. Выход 3,1 г,т,пл, 68-71 С (с разложением).П р и м е р 39. 2-Хлорэтиловыйэфир (35-3(У) 4 Ц - 3-(2-амино-тиаэолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-оксо-азетидинилокси 1 уксусной кислоты.А) 2-Хлорэтиловый эфир (35-транс)- -(3-трет-бутилоксикарбониламино-метил-оксо-азетидинилокси)уксусной20Аналогично примеру 36 А, но используя 2-хлорэтиловый эфир хлоруксуснойкислоты (4,32 г) вместо 2-пропенилоиого эфира хлоруксусной кислоты полу 2 Б чают 5,2 г указанного соединения(при хроматографировании на силикагеле в качестве элюента используютсмесь этилацетат/серный эфир (1:1),8) Трифторацетатная соль 2-хлорэтилового эфира (35-транс) в (3-амиио-метил-оксо-аэетидинилокси)уксусной кислоты,Исходя из производного, в которомаминогруппа защищена трет-бутилоксикарбонилом, и с использованием трифторуксусной кислоты и анизола (какописано в примере 36 В), получают указанное соединение, Выход 4,19 г,С) 2-Хлорэтиловый эфир (25-2 М40 3 Я) ) - 3- (2-амино-тиазолилметоксииминоацетиламино)-2-метил-оксо - 1-азетидинилокси уксусной кислоты,Аналогично примеру 36 С проводятреакцию присоединения между 2,0 г4 трифторацетатной соли 2-хлорэтиловогоэфира (35-транс) в (3-амико-метил-оксо-азетидинилокси)уксусной кислоты и 1,89 г 1-оксибензотриазоловогоэфира (Е) -2-амино(метоксиимино)- -4-тиазолуксусной кислоты, получают1,66 г указанного соединения (прихроматографировании на силикагелев качестве элюента используют смесьтетрагидрофуран/серный эфир (1:1),т,пл, 84-85 С (с разложением),1П р и м е р 40, Циклогексиловый эфир 35- Зь.(2) 4 - 3-(2-аиино- -тиазолилметоксииминоацетиламино)-4 25 1329617-2-оксо-азетидинилокси)уксуснойкислоты (15 г, 34 ммоль) растворяютв растворе 112 мл трифторуксуснойокислоты и 11,2 мл анизола при вС,Через О мин смесь выпаривают под вакуумом, остаток перемешивают с серным эфиром, отфильтровывают, сушатнад Р О и получают 7,3 г кристаллов2трифторацетатной соли (35) в (3-амино-метил-оксо-аэетидинилокси)уксусной кислоты, Эту соль (7,3 г) суспендируют в 30 мл сухого ацетонитрила, прибавляют 3,34 мл МСТФА и продолжают перемешивание в течение 1 чПосле выпаривания под накуумом остаток растворяют в сухом тетрагидрофуране, прибавляют 2,0 г 1-оксибензотриазолового эфира (2)-5-амико,2,4-тиадиазол-ил-ы-(метоксиимино)уксусной кислоты, смесь перемешивают 25ночь при комнатной температуре и выпаривают под вакуумом, После прибавления серного эфира сырой силилированный продукт разлагают 0,5 мл метанола, Нерастворимый продукт отфильтронынают, растворяют в тетрагидрофуране, хроматографируют на силикагеле с использованием смеси этилацетат/серный эфир (1:1) и получают указанное соединение, т,пл, 165-166 С.П р и м е р 47, 1-Метилэтиловыйэфир 135-13 ю(2), 4 - З- (5-амино - 1,2,4-тиадиазол-З-илметоксииминоацетиламино)-4-метил-оксо-азетидинилокси 1 уксусной кислоты. 401,35 г трифторацетатной соли 1 --метилэтилового эфира (35-транс) в (3-амино-метил-оксо-азетидинилокси)уксусной, кислоты (4,1 ммоль)суспендируют в 25 мл сухого ацетониторила, при 0 С прибавляют 2,28 млМСТФА, перемешивание продолжают ещев течение 30 мин и растнор оставляютна ночь при комнатной температуре,Носле выпаривания под вакуумом остаток (1,92 г) растворяют в 3 мл сухого тетрагидрофурана, прибавляют1,75 г 1-оксибензотриазолового эфира(2)-5-амино,2,4-тиадиазол-З-ил-М, -в (метоксиимино)уксусной кислоты,смесь перемешивают ночь при комнатнойтемпературе и выпаривают под вакуумомОстаток растворяют н этилацетате,встряхивают с водным ледяным раствором МаНСО (1 М), а затем с ледянойводой, Этилацетатный слой сушат надсульфатом натрия, хромчтографируютна силикагеле с использованием этилацетата н качестве элюента, Выходуказанного соединения 1,10 г, т,пл,1бЗС,П р и м е р 48, Однонатриеваясоль 35- Зос(Л), 4 р 3 - 3- (6-амино-пиридинилметоксииминоацетиламино)"-6-амино-пиридинил)(метоксиимино) уксусной кислоты нместо 1-оксибензотриазолового эфира (2)-5-амино - 1,2,4-тиазол-З-ил(метоксиимино)уксусной кислоты, получают укаэанноесоединение в форме свободной кислоты.Его суспендируют н ледяной воде, рНдоводят до 6,5 1 М гидроокисью натрия, прозрачный раствор лиофильновысушивают и получают соль, т,пл.140 С (с разложением).П р и м е р 49, Однонатриеваясоль (35-транс)- 3-(2,6-дихлор-пиридинилтиоацетиламино)-4-метил-оксо-азетидинилокси 1 уксусной кислоты.Аналогично примеру 48, но используя 4-нитрофениловый эфир 2,6-дихлор-пиридинилтиоуксусной кислотывместо 1-оксибензотриазолового эфира(с разложением),П р и м е р 50, 1-(Циклогексилоксикарбонилокси)этоксильный эфир35- 3 (2), 4 - 3- (2-амино-тиазолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-оксо-азетидинилокси 1 уксуснойкислоты,Однокалиевую соль (35- Зм(2),4 Я - 3-(2-амино-тиазолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-оксоазетидинилокси)уксусной кислоты(0,40 г)растноряют н 1 О мл сухого диметилформамида, 1 ри комнатной температуреприбавляют к -хлорэтилциклопентилкарбонат (0,20 г) и 0,083 г иодида калия, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней,Растворитель выпаривают под вакуумом,остаток растворяют в этилацетате,тщательно промывают водой, растворомМаНСО (1 М), водой и затем сушат на5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 сульфатом натрия. 11 осле удаления растворителя под вакуумом результирующее масло (0,34 г) очищают хроматографически на силикагеле с использованием смеси тетрагидрофуран/эфир в качестне элюента (1:1) и получают 0,31 г указанного соединения н виде масла, которое кристаллизуется приообработке водой, т,пл, 85-90 С (с разложением).П р и м е р 51, в (Этоксикарбонилокси)этиловый эфир35- ЗМ(2), 4 Я 3 - 3-(2-амино-тиазолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-оксо-в -аэетидинилокси уксусной кислоты.Аналогично примеру 50, но используя с -иодэтилкарбонат вместо М -хлорэтилциклопентилкарбоната, получают указанное соединение, т,пл, 120- 125 С (с разложением).П р и м е р 521,1-Диметилэтиловый эфир 35- ЕЗо(2) 4 РЗЗ ГЗ -амино-тиазолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-оксо-азетидинилоксиацетилокси уксусной кислоты.К раствору натриевой соли (35- - 1 Зо(Е), 4) - 3-(2-амино-тиазолилметоксииминоацетиламино)-4-метил- в ок-азетидинилоксиуксусной кислоты в 50 мл сухого диметилформамида по каплям прибавляют 4,14 г трет-бутилиодацетата. Перемешивание продолжают при комнатной температуре н течение 3 ч.Растворитель выпаринают под накуумом при комнатной температуре, остаток растворяют в этилацетате, тщательно промывают ледяной водой, ледяным водным раствором МаНСО и ледяным раствором соли, после чего сушат над Са 504, После фильтрования и удаления растворителя под вакуумом остаток хроматографируют на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента, и получают 2,9 г указанногоосоединения, т.пл. 77 С (с разложением) .П р и м е р 53, Однонатриевая соль 35- ЗЫ(2), 4 Я - 3-(2-амино- -тиазолилметоксииминоацетиламино)-4- -метил-оксо-азетидинилокси)уксусной кислоты.Раствор 0,33 г триэтиламина в 5 мл сухого диметилформамида по каплям прибавляют в раствор 0,33 г трифторацетатной соли (3,5-цис) в (3-амино- -метил-оксо-азетидинилокси)уксусной кислоты и 0,35 г 1-оксибензотриазолоного эфира (Л) -2-амино-(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты но20 мл диметилформамида при 0 С, ипродолжают перемешивание н течение3 ч при комнатной температуре, Растворитель выпаривают под вакуумом,Остаток суспендируют в 10 мл н-бутанола и прибавляют раствор 0,55 г 2 этилгексаноата натрия н 10 мл и-бутанола, Смесь перемешивают в течение4 ч при комнатной температуре, Осадок собирают декантированием, промывают н-бутанолом и серным эфиром исушат под вакуумом над Р О, Послеобращенно-фазовой хроматографии сиспользованием воды в качестве элюента (на НР) и лиофильноговысушинания соответствующих фракцийполучают укаэанное соединение; выход0,14 г, т.пл, )170 С (с разложением).11 р и м е р 54. Динатриевая сольсоль 3 5- 3 ( Е ), 4 мЯ -2- 1 - (2-амино-тиазолил)-2-(1-карбоксиметокси-метил-оксо-азетидиниламино) -2-оксоэтилиденаминоокси-метилпропионовой кислоты,А) Мононатриевая соль дифенилметилового эфира 35-3 м(2), 4 Я-Св(2-амино-тиазолил) -2-(1-карбоксиметокси-метил-оксо-азетидиниламино)-2-оксоэтилиденаминоокси-метилпропиононой кислоты.1,3 мл МСТФА прибавляют в суспензию 0,63 г трифторацетатной соли(35-цис) в (3-амино-метил-оксо-азетидинилокси)уксусной кислоты во10 мл сухого ацетонитрила при 0 С иперемешивание продолжают 30 мин прикомнатной температуре, После выпаривания под вакуумом остаток растворяют в 15 мл сухого тетрагидрофуранаои этот раствор при 0 С прибавляют ксмеси 0,97 г (2) -2-амино-с-(2-дифенилметокси,1-диметил-оксоэтоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты,0,34 г 1-оксибензотриазола и 0,45 гдициклогексилкарбодиимида в 10 мптетрагидрофурана, где проводят реакоцию в течение 2 ч при 50 С. Послеперемешивания в течение ночи при комнатной температуре осадок выпариваютпод вакуумом, К остатку прибавляютледяную воду и серный эфир и рН доводят до 6,5 5 Е-ным раствором бикар.боната натрия, Органический слой инерастворимые продукты отделяют илиофильно высушивают водную фазуКолоночной хроматографией на смоле-кдрбоксиметокси-метил-оксо-азетидиниламино)-2-оксоэтилидецдмицоокси -2-метилпропиоцоной кислоты, 10029 г (0,47 ммоль) однонатриенойсоли дифенилметилоного эфира (35- Зо(2), 4 с)7-2- в (2-амицо-тиаэолил)-2-(1-кдрбоксиметокси-метил-оксо-дзетидицилдминоЗ-оксоэтилиденаминоокси-метилпропиононойкислоты (лиофильно высушенной) суспендируют н растноре 2,1 мл трифторуксусной кислоты и 0,21 мл ацизолаири в С, После перемешивания н те по,чецие 10 мин при 0 С трифторуксуснуюкислоту удаляют под вакуумом темпераотура бани с 5 С), Прибавляют серныйэфир и ледяцую ноду и рН доводят до6,5 с помощью 5 Я-ного раствора бикарбоната натрия, После лиофильцоговысушивдция водного слоя сырой продукт хроматографируют цд НРс использованием воды в качестве элюента,о,выход 0,16 г, т,пл, )60 С (с разложением)П р и м е р 55. //3-Пентилокси/-дзетидинилокси уксусной кислоты,А) 3-Пентилоксикдрбонилметилоныйэфир бромуксусной кислоты.3-Пентиловый эфир бромуксуснойкислоты (330 г, 1,6 ммоль) растворяют 4 с)в 300 мл диметилформдмидд, По частямири перемешинании прибавляют калиевуюсоль бромуксусной кислоты и смесь перемешивают н течение ночи, Затемсмесь выпивают н 1 л ледяной воды иприбавляют 500 мл серного эфира, После отмывания водой, раствором МаНСОи сушки над сульфатом магния серныйэфир выпаривают, При перегонке получают 156 г исходного эфира и 103,5 гукаэанного соединеция (т.кип. 160162 С при 2 мм рт,ст,),В) 3-Пецтилоксикарбонилметилоныйэфир (35-транс) в (З-трет,бутилоксикарбониламино-метил-оксо-азетидинилокси)уксусной кислоты,(21,6 г) растворяют 250 мл диметилФормдмида, 11 ри )С прибавляют 26,7 г3 - иентилоксцкдрбспсилметилоного эфирабромуксусцой кислоты, д затем 17 млтрцэтилдмицд, Смесь перемешивают нтечение ночи и диметилформамид выпаривают иод вакуумом, Масляный остатокрастворяют в 300 мл этилацетатд, промывают ледяным раствором МаНСО, аздтем три раза ледяной водой, Посленысушиндния ндд сульфатом магния растноритель выпаривают под вакуумом иполучают 35,6 г указанного соединения н виде масла,С) 3-Пецтилоксикарбонилметиловыйэфир (35-транс)-(3-амино-метил-оксо-азетидинилокси)уксусной кислоты.3-Пентилоксикарбонилметилоныйэфир (35-транс)-(3-трет-бутилоксикарбониламино-метил-оксо-аэетидинилокси)уксусной кислоты растворяютон дихлорметане, При - 10 С медленноприбавляют 50 мл трифторуксусной кислоты. Температуру поддерживают равнойов О С н течение 20 мин, растворитель выпаривают под вакуумом и получают 13 г указанного соединения в виде масла,О) 3-Пецтилоксикдрбонилметилоныйэфир 35- 3 ес(2), 4 З) - 3- (2-амино-тиазолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-оксо - 1-азетидицилоксиЗ уксусной кислоты,(2)-2-амицо-ос,-(метоксиимино)-4-тидзолуксусную кислоту (6 г) растворяю 1 сн 100 мл диметилформамида, прибавляют 5 мл триэтиламина и после охлаждения до -25 С прибавляют 6,2 мл диФенилфосфорхлоридата, Смесь перемеошивают при -25 С н .гечение 50 мин изатем при -25 С прибавляют в раствор,полученный из 13 г 3-пентилоксикарбоцилметилоного эфира (35-транс)-(3-дмино-метил-оксо-азетидинилокси)уксусной кислоты, 21 мл триэтиламина и 100 мл диметилформамида, Реакционную смесь перемешивают при-25 С в течение 2,5 ч, Растворительвыпаривают под накуумом, остаток растворяют 400 мл этилацетата, промывают ледяной водой, раствором МаНСО,снова ледяной водой, сушат над сульфатом магния, снова выпаривают и получают укдзанное соединение в видетвердой иены, которую обрабатываютгексаном, Выход продукта 8,7 г, чистота 837. ЖХВД; т,ил. 76-80 С, 1329617 3225 5 Б Термин соль цлисоли обозцачают соли оснований, образуемые неорганическими или органическими основаниями, Эти соли включают соли аммо 5 ния, соли щелочных металлов - натрия и калия (которые предпочтительны), соли щелочноземельцых металлов кальция и магния, соли органических оснований, например соли дициклогек силамина, бензатина, М-метил-глюка- мина, соль гидрабамица, соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т,пПредпочтительны нетоксичные, фармацевтически приемлемые соли, 15 хотя пригодны и другие соли, например при выделении или очистке продукта,Соли получают обычным образом взаимодействием свободнокислотной формы продукта с одним или больше эквива п лентом соотвеТствующего основания, дающего нужный катион, в тех растворителях или средах, где соль нерастворима, либо в воде с последующим удалением воды лиофильной сушкой, Свободнокислотную форму или, если это нужно, другую соль можно получить нейтрализацией соли такой нерастворимой кислотой, как катионообменная смола в водородной форме (напри мер, такая полистиролсульфокислотная смола, как 0 оиех 50) или водным раствором кислоты и экстракцией органическим растворителем, например, этилацетатом, хлористым метиленом и т,п,35-Лактамы, имеющие в положенииэфир группы- О - С-СООН рассматГ риваются как неотъемлемая часть предлагаемого изобретенияПримеры таких эфиров включают в себя алхильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные (циклоалкил) алкильные,Гидролизуемые эфиры представляют собой такие эфиры, которые могут быть 45 гидролизованы 1 п ч 1 чо с образованием исходного карбоновокислотного продукта, они обнаруживают антибиотическую активность исходной карбоновой кислоты, Негидролизуемые эфиры (эфиры, которые не гидролизуются 1 п ч 1 чо до исходной карбоновой кислоты) используются как промежуточные соединения, некоторые из этих эфиров также проявляют антибиотическую активность55-Лактамы, содержащие заместительН 5 ВбО - С - СООН ,либо его эфир или соль) в положениии замешенную аминогруппу или ациламиногруппу в положении3 содержат по крайней мере один хиральцый центр, а именно атом углерода (в положении 3-лактамного ядра),к которому присоединена замещающаяаминогруппа или ацИламиногруппа, Предлагаемое изобретение относится к тем1-лактамам, которые описаны выше, ив которых стереохимия хирального центра в положении 33 -лактамного ядратакая же, как конфигурация у атомауглерода в положении 6 пенициллиновприродного происхождения (напримерпенициллина 0) и такая же, как конфи -гурация у атома углерода в положениицефамицинов природного происхождения (например, цефамицина С).3 -Лактамы, содержащие заместительБ 5 ВбО-С - СООН (либо его эфир или соль)в положении 1 3-лактамного ядра и замещающую ациламиногруппу в положении33 -лактамного ядра, обладают активностью против ряда грамотрицательныхи грамположительных организмов,Р РЗаместитель - 0 - С - СООН (либоего эфир или соль) играет важную рольв активности соединений по предлагаемому изобретению,Предлагаемые соединения могутбыть использованы в качестве агентовдля борьбы с бактериальными инфекциями (включая инфекции мочевыводящихпутей и респираторные инфекции) уразличных видов млекопитающих, например, у домашних животных (например, собак, кошек, коров, лошадей ит.п,) и человека,В табл, 3 приведены данные определения антибактериальной активностиполученных соединенийДля борьбы с бактериальными инфекциями у млекопитающих предлагаемыесоединения могут до необходимостиназначаться млекопитающему в количестве приблизительно от 1,4 мг/кг/деньдо 350 мг/кг/день, предпочтительно вколичестве приблизительно от4 мг/кг/день доф 100 мг/кг/день,Все известные способы введения, предназначенные для доставки пенициллинов и цефалоспоринов к месту инфекции, могут также применяться для новой группы -лактамов по предлагаемому изобретению, Эти способы вве-С в С=34 в-Бе 11 1 О ЯД 10 где Й - 2-амино-тиазолип 5-аминоФ- 1,2,4-тиазолил или 2,6-дихлор-пиридил;Й - С,-С -алкил или 1,1-диметип-фенилметокси-оксоэтил;Й - водород,Й и Й - водород, или один израдикалов В 4 и Й 4 - С,-С 4- -алкил, а другой водород;В= Й 4 - водород или С, -С -алкилих эфирон или солей щелочных металлов заключающийся в том, что соединение общей формулыг е В, - водород или ацильная группа где ацильной группой являетсяа) алифатическая группа общей фор- мулы Ва - С -11 О где Й-Р 4 имеют указанные значения,поднергают алкилированию соединением35 общей формулы 11 в актинированнойформе 851НС СООИ6 40 где Й и Й 4 имеют указанные значения,или его эфиром с выделением целевого45 продукта в снободном виде, в видезЬоа или соли щелочного металла,или, если необходимо, с последующимацилированием полученного соединения,общей формулы 1, где Й 4 - водород,соответствующей кислотой Обще й формулы или СбН 5 СН - С -1 11 МНг О мулы С 1 г 1, Л ССНСС 1 О Р,ОН где ацильная группа Й, имеет указан ное значениеили с ее реакционно способным производным с выделением целевого продукта в свободном виде, н виде эфира или или в виде соли щелочного металла,дения включают н себя оральное, внутривенное, внутримыпечное и суипозиторное введение,Таким образом, предложен способполучения новых производных азетидина, в которых ядро-лактама активизировано заместителем, имеющим формулу-О - С - СООН (либо эфир или сольэтого заместителя) и присоединеннымк атому азота в ядре общей формулы 1,и которые обладают ценной антибактериальной активностью,Формула изобретения Способ получения азетидиноных соединений общей формулы2В 1-5 Н-С - С - В 3С - 5 - О - С - СООНО К 5 Бб где Йс, - С -С 4-алкил, в) карбоциклическая ароматическая группа общей формулы С Н 5-СН 2 С -СН 20 С -61О Ь О где Ве - водород или С-С 4-алкоксил, о) гетероароматическая группа форд) ( (4-замещенный,3-диоксо- -пиперазинил) карбонил-амино) фенилацетильная группа общей формулы-С-СН-Н-С- ,-Ц, 11 1 4 О С 6 Н 5 О О О где Й - С,-С 4 алкин,е) оксииминоацетильная группа общей формулы36Та блица 1 329617 Пример 1,1-Диметилэтиловый эфир (35)(Е)(-) - -3-ы в (2-амино-тиазолил)-Ы-(2-дифенилметокси,1-диметил-оксоэтоксиимино)ацетиламино -2-оксо-азетидинилоксиуксусной кислоты; продукт представляет собой масло-С - С=Я - О-Бе 11О ЯО Изобретение относится к областисинтетической органической химии, аименно к новому способу получения нсвых азетидиновых соединений общейформулы 2 1в-хн-с-с-в,С-М-О-С-СООНН 5 6где Й, - водород или ацильная группа,где ацильной группой являетсяа) алифатическая группа общей форФмулы где Й - С,- 1:4-алкил;в) карбоциклическая ароматическаягруппа общей формулы СбН- СН 2 С -СН 2 ОС -1 ф -В О-С-СН-ХН-С-Ю М-В, О СБН 5 О О О где Й - С, - С 4-алкил,е) оксииминоацетильная группа общей формулы где Й - г-амино-тиазолил, 5-аминод-1,2,4-тиазолил или 2,6-дихлор-пиридил;Й 4 - С, - С 4-алкил нли 1,1-диметил-фенилметокси-оксоэ тип;Й - водород;Й и Й 4 водород 1 или Один изО радикалов Й и Й 4 - С-С-алкил, а другой водород;В=В - водород или С,-С 4 алкил,их эфиров или солей щелочных металлов, которые обладают антибактериальной активностью и могут быть использованы в качестве агентов дляборьбы с бактериальными инфекциями(включая инфекции мочевыводящих путейи респираторные инфекции) у различныхвидов млекопитающих, например у домашних животных (собак, кошек, коров,лошадей и т.п.) и человека,Цель изобретения - поиск новыхпроизводных в ряду ацетидина, облада 25 ющих антибактериальной активностью. П р и м е р 1, 1,1-Диметилэтиловый эфир 35(7) - 3-(2-амино-тиазолилметоксииминоацетиламино)2-оксо- 1-азетидинилокси 1-уксусной кислоты.А) 0-(трет-Бутнлоксикарбонилметил)-К-(бензилоксикарбонил) в .-серингидроксамат,Раствор дициклогексилкарбодиимида35 (57,5 г, 0,28 моль) в сухом тетрагидрофуране (60 мл) по каплям прибавляют в раствор Й-К-(бензилоксикарбонил)серина (66,9 г, 0,28 моль),гидрата 1-оксибензотриазола (42,0 г,40 0,28 моль) и трет-бутиламинооксиацетата (41,2 г, 0,28 моль) в сухом тетрагидрофуране (1,4 г) при 0-5 С,Смесь перемешивают в течение ночи прикомнатной температуре, Осадок (дицик 45 логексилмочевину) удаляют фильтрованием и фильтрат выпаривают под вакуумом, Остаток растворяют в этилацетате, промывают 57-ным МаНСОр и водой, Проводят сушку над сульфатом5 п магния, затем отфильтровывают, выпаривают и получают сырое масло которое отверждают обработкой охлажденнойльдом смесью (1:2) серного и петролейного эфиров, Выход 83,6 г, т,пл,г 5 64-68 С,В) 1,1-Диметилэтиловый эфир (5)- -(3-бензилоксикарбониламино-оксо - 1-азетидинилокси)уксусной кислоты,37 38 1329617 Таблица 3 4МИК (мг/мл):Агар разбавление : 10 СГц Организм 5 С Соединения по примеру 2 12 4 23 Е. со 1 Е, со 1 Е. со 1 8294 25 0,4 1,6 0,3 10857 0,2 10896 1,6 Е. со 1 10909 1,6 10440 6,3 9527 1,6 3855 0,8 8479 0,2 9416 005 195 1,6 8449 3 8236 12,5 Еп, аегодепез 10078 12,5 ССго 1 гепдщагсевсепв 9518 9783 3,1 12,50,4 1,6 Э, 0,4 0,8 3,1 Редактор Е, Папп Тираж 371 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, ЖРаущская наб д, 4/53Методик .Трифенилфосфин (26,2 г, 0,1 моль)прибавляют к раствору 0-(трет-бутоксикарбонилметил) -О-М-(бензилоксикарбонил)-.-серингидроксамата (36,8 г,0,1 моль) в 500 мл сухого ацетонитрила, Раствор триэтиламина (20,9 мл,0,15 моль) и четыреххлористого углерода (9,7 мл, 0,1 моль) в 50 мл сухого ацетонитрила прибавляют по каплямпри комнатной температуре, смесь перемешивают в течение ночи и выпаривают под вакуумом, Остаток растворяютв хлороформе, промывают водным буфером с рН 4 (цитрат, НС 1), сушат надсульфатом магния и отфильтровывают,Затем растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси серный эфир:этилацетат (2:)Перекристаллизацией продукта из смеси серный эфир/петролейный эфир получают бесцветные кристаллы; выход20,6 г, т,пл, 87-88 С,ИетодикаСухой пиридин (4,75 г, 60 ммоль)прибавляют к раствору 0-(трет-бутоксикарбонилметил)-К-М-(бензилоксикарбонил)-1.-серингидроксамата (11,05 г30 ммоль) в 50 мл сухого дихлорметана, Раствор метансульфонилхлорида(6,8 г, 60 ммоль) в 6 мл дихлорметана по каплям прибавляют в эту смесьопри 0 С, Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре,выливают в ледяную воду и повторноэкстрагируют дихлорметаном, Объединенные органические слои дважды промывают разбавленной НС 1, водой, 57. -ным МаНСО, водой и сушат над сульфатом магния, Фильтрованием и концентрированием под вакуумом получаютмасло, которое отверждают серным эфиром, Выход 9,4 г, т,пл, 92-94 С,Этот продукт объединяют с продуктом второй серии (общее количество11,2 г, 26 ммоль) в 50 мл сухогоацетона и по каплям прибавляют в кипящую с обратным холодильником суспензию безводного карбоната калия(21,1 г, 0,15 моль) в 100 мл сухогоацетона, Смесь энергично перемешиваюти кипятят с обратным холодильником втечение 1,5 ч, после чего охлаждаютдо комнатной температуры, отфильтровывают и выпаривают под вакуумом,Остаток растворяют в серном эфире,промывают водой и сушат над сульфатомП р и м е р 6, 1,1-Диметилэтиловый эфир (35-транс)-(3-бензилоксикарбониламино-метил-оксо-аэетидинилокси)уксусной кислоты,А) 0-(трет-Бутилоксикарбонилметил)-к-М-(бензилоксикарбонил)треонингидроксамат.Аналогично примеру 1 Л, но с использованием М-К-(бензилоксикарбонил)-.-треонина вместо М-й,-(бензи 50 55 29617магния, Фильтрованием и вьпьариваниемпод вакуумом получают указанное вышесоединение в сыром виде, которое перекристаллизовывают из смеси серныйэфир/петролейный эфир и получают выход 7,41 г, т,пл, 82-85 С,С) 1,1-Диметилэтиловый эфир 3(2)- 3-(2-амино-тиазолилметоксиимино 1 О ацетиламино)-2-оксо-азетидинилокси) уксусной кислоты,1,1-Диметилэтиловый эфир (5)"(3-бензилоксикарбонилдмино-оксо-азетидинилокси)уксусной кислоты15 (1,4 г, 4,0 ммоль) растворяют в25 мл сухого диметилформамида и гидрируют с использованием 1 г 107-ногопалладия на активированном угле в качестве катализатора, Через 20 мин20 катализатор отфильтровывают и прибавляют смесь (2)-2-амино(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты(4,4 ммоль), гидрата 1-оксибензотриазола (0,15 г, 1,0 ммоль), дицикло 25 гексилкарбодиимида (0,81 г, 4,4 ммоль/и 30 мл сухого диметилформамида,Смесь перемешивают в течение ночи припри комнатной температуре, Высадившуюся дициклогексилмочевину отфильтЗ 0 ровывают и растворитель удаляют подвакуумом. Остаток растворяют в этилацетате, промывают 57-ным МаНСО исушат над сульфатом магния. Фильтрованием и выпариванием под вакуумомполучают целевое соединение, котороеотверждают перемешиванием со смесьюсерного и петролейного эфира; т,пл.120 С (с разложением),П р и м е р ы 2-5, Аналогично40 примеру 1 С, но используя вместо (2)"-2-амино-ы-(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты соединения, указанные в колонкетабл, 1, получаютсоединения, указанные в колонке 11,45 В соединениях, указанных в табл. 1,стереохимические свойства оксимнойгруппы соответствуют син, конфигурации.локсикарбонил)-серина получают целевое соединение в виде масла, котороеотверждают перемешиванием в течениеночи со смесью дихлорметанпетролейного эфира; тпл, 57-58 С,В) 1,1-Диметилэтиловый эфир (35-транс)-(3-бензилоксикарбониламино-метил-оксо-азетидинилокси)уксусной кислоты.Аналогично прюеру 1 В (методика 1)но с использованием 0-(трет-бутилоксикарбонилметил)-Ы-М-(бензилоксикарбонил)треонингидроксамата вместо0-(трет-бутилоксикарбонилметил)-Ы-Мв (бензилоксикарбонил)серингидроксамата получают целевое соединение,После хроматографирования масляныйпродукт кристаллизуется через неделю хранения в холодильнике, т,пл, около 30 С,П р и м е р 7. Дифенилметиловыйэфир (35-транс)-2-(3-бензилоксикарбониламино-метил-оксо-азетидинилокси) - 2-метилпропионовой кислоты,А) 0- 11-Метилв (дифенилметоксикарбонил)этил М-(бензилоксикарбонил)треонингидроксамат,Аналогично примеру 1 А, но используя М-Ы-(бензилоксикарбонил)треонин и дифенилметиламиноксиизобутиратвместо М(бензилоксикарбонил)-1.-серина и трет-бутиламинооксиацетата,получают указанное соединение, которое растворяют в сухом ацетонитриле,сушат над молекулярными ситами (3 А),выпаривают под вакуумом и получаютсырое маслоВ) Дифенилметиловый эфир (35-транс)-2-(3-бензилоксикарбониламино-метил-оксо-азетидинилокси)-2-метилпропионовой кислоты,Аналогично примеру 1 В (методика 1),но используя 0- 1-метилв (дифенилметоксикарбонил)этил)-Ы-М-(бензилоксикарбонил)треонингидроксамат вместо 0-(трет-бутилоксикарбонилметил)-К-М-(бензилоксикарбонил)-1.-серингидроксамата, получают указанное соединение. Перекристаллизацией хроматограФически очищенного продукта иэ смесисерного и петролейного эфиров получаоют бесцветные кристаллы, т,пл. 115 С(с разложением),П р и м е р 8, Дифенилметиловыйэфир (35-транс) в (3-трет-бутилоксикарбониламино -4-метил-оксо-азетидинилокси) уксусной кислоты,Л) 0-1-Метилв (дифенилметоксикарбонил)этил - Ы;М-(третбутилоксикарбонил)треонингидроксамат,Аналогично примеру 1 А, но используя Й-М-(трет-бутилоксикарбонил)треонин и дифенилметиламинооксиацетат вместо М-М-(бенэилоксикарбонил) -- -серина и трет-бутиламинооксиацетата, получают указанное соединение,т,пл, 87-92 С,В) Дифенилметиловый эфир (35-транс)-(3-трет-бутилоксикарбониламино-метил-оксо-азетидинилокси)15 уксусной кислоты.Аналогично примеру 1 В (методика 1)но используя 0-11-метил- в (дифенилметоксикарбонил) этил -с;М-(трет-бутилоксикарбонил)треонингидроксаматвместо 0-(трет-бутилоксикарбонилметил)-Ы,-Й-(бензилоксикарбонил)-1.-серингидроксамата, получают указанноесоединение в виде бесцветного масла,которое кристаллизуют перемешиванием25 с петролейным эфиром; т,пл. 73-74 С,Ссылочный пример 1,Метиловый эфир (35-транс)-(3-бензилоксикарбониламино-метил-оксо-азетидинилокси)уксусной кислоты,30 А) 0-(Метоксикарбонилметил)-ы-М-(бензилоксикарбонил)-1.-треонин и метиламинооксиацетат вместо Й-М-(бензилоксикарбонил)серина и трет-бутиламинооксиацетата, получают указанноеосоединение, т,пл, 99-100 С,В) Метиловый эфир (35-транс)-3- (бензилоксикарбонил)амино.)-4- -метил-оксо-азетидинил 1 окси)ук 40 суснои кислотыАналогично примеру 1 В (методика 1),но с использованием 0-(метоксикарбонилметил)М-(бензилоксикарбонил)- треонингидроксамата вместо 04 -(трет-бутоксикарбонилметил)-Ы-Мв (бенэилоксикарбонил)-1.-серингидроксамата получают указанное соединение в виде бесцветного масла,П р и м е р 9ДифенилметиловыйбО эФир (5)-2-(3-фенилацетиламино-оксо-азетидинилокси)-2-метилпропионовой кислоты,А) 0-11-метил-)в (дифенилметоксикарбонил)этил-Ы-М-(фенилацетил)-1.58 -серингидроксамат,Аналогично примеру 1 А, но используя М-ы-(фенилацетил)-1.-серии и ди,фенилметиламинооксиизобутират вместоМ-(бензилоксикарбонил) -1.-серина итрет-бутиламин 3 оксиацетата, получаютукаэанное соединение (при хроматографировании, н качестве элюента используют смесь хлороформ:ацетон в ви 5де масла, которое растворяют в сухомацетонитриле сушат над молекулярными ситами 3 А и выпаривают под вакуумом,В) Дифенилметилоный эфир (5)-2-(3- 70-фенилацетиламино-оксо-азетидинилокси)-2-метилпропионовой кислоты.Аналогично примеру Вметодика )но используя 0- 1-метил-(дифенилметоксикарбонил)этил-М-М-(фенилацетил)-1.-серингидроксамат вместо 0 в (трет-бутилоксикарбонилметил) в -Мв (бензилоксикарбонил)серингидроксамата, получают укаэанное соедине,оние, т,пл, 63-73 С (с разложением),П р и м е р О, Дифенилметилоныйэфир (35-транс)-2-(3-фенилацетиламино-метил-оксо-азетидинилокси)-2-метилпропионовой кислоты.А) 0- 1-метил-в (дифенилметоксикар бонил)этил)-Ы-М-(фенилацетил)треонингидроксамат,Аналогично примеру 1 А, но используя М-м;(фенилацетил)треонин идифенилметиламинооксиизобутират вме- Зосто М-М.-(бензилоксикарбонил)-1.-серина и трет-бутиламинооксиацетата, получают указанное соединение, т,пл,88 С,В) Дифенилметиловый эфир 35-транс)-2-(3-фенилацетиламино-метил-оксо-азетидинилокси)-2-метил-пропионовой кислоты.Аналогично примеру 1 В(методика ),но используя 0- 1-метил-в (дифенилметоксикарбонил)этил -Ы;М-(фенилацетил)треонингидроксамат вместо 0 в (трет-бутилоксикарбонилметил)-Ы;М-(бензилоксикарбонил)-1.-серингидроксамата, получают указанное соединение, т,пл, 78 С (с разложением).П р и м е р 1, Калиевая соль35(2) - 3-(2-амино-тиазолилметоксииминоацетиламино)-2"оксо-азетидинилокси 1 уксуснои кислоты, 50М-Метил-М-триметилсилилтрифторацетамид (0,20 г, 1,0 ммоль) (далееобозначается как 1 вСТФА) прибавляют ксуспензии 11-диметилэтилового эфира35(Е) 3 (2-амино-тиазолилметоксииминоацетиламино)-2-оксо-азетидинилокси)-уксусной кислоты (0,20 г,0,5 ммоль; пример 1) в 5 мл сухогоацетонитрила при 0 С, Первмешивание прдолжают в течение 30 мин при 0 Си прибавляют иодтриметилсилан (0,10 г,0,5 ммоль), После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре смесь выпаривают под вакуумом, Остаток помещают н 5 мл абсолютногоэфира и прибавляют 0,5 мл метанола,Через 30 мин осадок отфильтровывают,суспендируют в 5 мл ледяной водой ирН доводят до 6,5 с помощью 1 М гидроокиси калия, Эту суспензию обрабатывают с помощью обращенно-фазовойхроматографии на смоле НРс использованием воды н качестве элюента, лиофильно нысушинают соответствующиефракции и получают 120 мг укаэанногосоединения; т,пл, 170 С (с разложением),П р и м е р 12, Натриевая соль35(В)1-3-ы-(4-этил, 3-диоксо-пиперазинилкарбониламино)фенилацетиламино -2-оксо-азетидинилокси)уксуснойкислоты,Удаление эфирной группы из 1,1-диметилэтилового эфира 35(В) -3-(4-этил,3-диоксопиперазинилкарбониламино)-2-оксо-азетидинилокси 3уксусной кислоты (пример 3) проводятс использованием ИСТФА и иодотриметилсилана, как это описано в примере. После разложения сырого силилированного продукта в эфире с помощьюметанола прибавляют 0,5 мл окиси пропилена и ледяной воды и рН доводятдо 6,5 с помощью 57.-ного МаНСО, Органический слой отделяют и лиофильно высушивают водную фазу; послехроматографии на НРс использованием смеси вода/ацетон (3:4) в качестве элюента получают 230 мг продукта; т,пл, )160 С (с разложением),П р и м е р 13, 1,1-Диметилэтилрвый эфир 33-3(й 7, й 71-13-1 в (4-этил,3-диоксопиперазинилкарбониламино 1 фенилацетиламино -4-метил-оксо-азетидинилокси уксуснойкислоты,1,1-Диметилэтилоный эфир (35- -транс)-(3-бензилоксикарбониламино- -4-метил-оксо-азетидинилокси)уксусной кислоты (1,53 г, 4,2 ммоль, пример 6) растворяют н 20 мл сухого диметилформамида, После прибанления 1,4 г катализатора, представляющего собой 107.-ный палладин на активированном угле, через раствор в течение приблизитэйэьно 1 ч барботируют поток40 45 50 55 водорода, После фильтрования реакционной смеси (30 мин, 0 С), содержащей-Ы-(4-этил,3-диоксо-пиперазинилкарбонипамино)бензолуксуснуюкислоту (1,34 г, 4,2 ммоль), прибавляют гидрат -оксибензотриазола(0,92 г, 4,4 ммоль) в 30 мл сухогодимети 2 формамида, и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, Осадившуюся мочевину отфильтровывают, растворитель удаляютпод вакуумом и остаток хроматографируют иа силикагеле с использованиемэтилацетата в качестве элюентаМасляный продукт кристаллизуют путемобработки петролейным эфиром,Выход: 0,25 г, т,пл, 103-110 С(с разложением).Ссылочный пример 2,Натриевая соль 135-ЗМ,(Л), 41 Я -- 3-(2-амино-тиазолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-оксо-азетидинилокси уксусной кислоты.МСТФА (0,43 мл, 2,2 ммоль) прио0 С прибавляют к раствору 1,1-диметилэтилового эфира (35-транс) в 3-бензилоксикарбониламино -4-метил-оксо-азетидинилокси 1 уксусной кислоты (0,73 г, 2,0 ммоль; пример 6) в20 мл сухого ацетонитрила, Черезо30 мин при 0 С прибавляют иодотриметилсилан (0,56 мл, 4,4 ммоль) и продолжают перемешивание в течение30 мин при комнатной температуре.После выпаривания под вакуумом остаток растворяют в 15 мл сухого тетрагидрофурана, прибавляют 1-оксибензотриазольный эфир (2)-2-амино-Ы-метоксиимино-тиазолуксусной кислоты(0,64 г, 2,0 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатнойтемпературе, Растворитель удаляютпод вакуумом, После прибавления серного эфира и ледяной воды рН доводятдо 6,5 с помошью йаНСО Органический слой отделяют и водную фазу лиофильно высушивают, Хроматографией наНРс использованием смеси вода/ацетон в качестве элюента получаютуказанное соединение (260 мг),П р и м е р 14, Динатриеваясоль 35- Зо(7), 4 Ц в (3-ос-(2-амино-тиазолил)-о.-(1-карбокси-метилэтоксиимино)ацетиламино -4-метил-оксо-азетидинилокси) уксусной кислоты,5 1 О 15 20 25 30 35 Аналогично ссылочному примеру 2,но используя 1-оксибензотриазольныйэфир (Е)-2-амино-в,-(2-дифенилметокси,1-диметил-оксоэтоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты вместо 1-оксибензотриазольного эфира (2)-2-амино(метоксиимино) -4-тиазолуксуснойкислоты, получают натриевую соль35-(З(г), 4 Я - 3-Ы-(2-амино-тиазолил)-К-(2-дифенилметокси,в-диметил-оксоэтоксиимино)ацетиламико-метил-оксо-азетидинил -оксиуксусной кислоты, Продукт лиофильно высушивают и суспендируют врастворе трифторуксусной кислотыо(10 мл) и анизола (1 мл) при - 10 С.оЧерез 10 мин при 0 С отгоняют трифторуксусную кислоту, прибавляют серный эфир и ледяную воду и рН доводят до 6,5 с помощью МаНСО. Послелиофильного высушивания водной фазысырой продукт хроматографируют наНРс использованием воды в качеостве элюента; т,пл. 200 С (с разложением),П р и м е р 15-17, Аналогичноссылочному примеру 1, но используяметиловый эфир (35-транс) в (3-бензилоксикарбониламино-метил-оксо-(пример 10) вместо 1,1-диметилэтилового эфира (5)-(3-бензилоксикарбониламино-оксо-азетидинилокси)уксусной кислоты и кислоту, указанную вколонкетабл, 2, вместо (Е)-2-амино-о,-метоксиимино-тиазолуксуснойкислоты, получают соединения, представленные в колонке 11 (табл, 2).П р и м е р 18. Натриевая соль35-3 о(Е), 4 ДД 3 в 3-ив (2-амино-тиазолил)-оо-(1-карбокси-метилэтокси)иминоацетиламино -4-метил-оксо - 1-азетидинилокси)уксусной кислоты,С использованием трифторуксуснойкислотЫ, анизола и бикарбоната натрия (как указано в примере 14) указанное соединение получают из метилового эфира 35 ьЗЫ(2) 4 о.) З ов (2-амино-тиазолил)-Ф-(2-дифенилметокси,1-диметил-оксоэтоксиимино)ацетиламино 1-4-метил-оксо-азетидинилокси)уксусной кислоты; т,пл.около 192 С (с разложением),П р и м е р 19. Натриевая соль (5) в (2-оксо-фенилацетиламино- -азетидинилокси)уксусной кислоты, 32967 12Дифенилметиловый эфир (5)-(3-фенилацетиламино-оксо-азетидииилокси)уксусной кислоты (1,78 г, 4,0 ммольпример 11) растворяют в 30 мл абсо 5лютированного метанола и гидрируютс использованием 1,2 г ОХ-ного палладия на угле в качестве катализатора, Через 10 мин катализатор отфильтровывают и фильтрат выпариваютпод вакуумом, Остаток растворяют всмеси серного эфира и ледяной водыи рН доводят до 6,5 с помощью МаНСОз,Обращенно-фазовой хроматографиейлиофильно высушенной водной фазы наНРс использованием смеси вода/ацетон в качестве элюента и лиофильным высушиванием соответствующихфракций получают 255 г указанного соОединения, т,пл. 56-70 С (с разложени 20ем),П р и м е р 20. Натриевая соль-азетидинилокси)-2-метилпропионовойкислоты. 25Аналогично примеру 19, но используя 4,0 ммоль дифенилметилового эфира (5)-(3-фенилацетиламино-оксо-азетидинилокси)-2-метилпропионовойкислоты (пример 12) вместо 4,0 ммоль 30дифенилметилового эфира (5) в (3-фенилацетиламино-оксо-азетидинилоксиуксусной кислоты, получают 630 мгоуказанного соединения, т,пл. 88 С,П р и м е р 21, Натриевая соль35(35-транс) в (4-метил-оксо-фенилацетиламино-азетидинилокси)уксусной кислоты.Аналогично примеру 19, но используя дифенилметиловый эфир (35-транс) - 4 Ов (3-фенилацетиламино-метил-оксо - 1-аэетидинилокси)уксусной кислотывместо дифенилметилового эфира (5)в (3-фенилацетиламино-оксо-азетидинилокси)уксусной кислоты, получают 4 буказанное соединение, т,пл. 77130 С (с разложением).П р и м е р 22, Натриевая соль(35-транс)-2-4-метил-оксо-фенилацетиламино-азетидинилокси-метилпропионовой кислоты,Аналогично примеру 11, но используя дифенилметиловый эфир (35-транс)-2-3-фенилацетиламино-метил-оксо-азетидинилокси-метилпропионовойкислоты (пример 10) вместо дифенилметилового эфира (5) в (Э-фенилацетиламино-оксо-азетидинилокси)уксусной кислоты, получают указанное соединение, т,пл. 135-145 С (с разложением).П р и м е р 23, (35-транс)-2-(3-Бензилоксикарбониламино-метил-оксо-азетидинилокси)-2-метилпропионовая кислота,Дифенилметиловый эфир (35-транс)-2-(3-бенэилоксикарбониламино-метил-оксо-азетидинилокси)-2-метилпропионовой кислоты (1,51 г, 3,0 ммольпример 7) перемешивают с раствором1 мл анизола в 10 мл трифторуксуснойкислоты при -10 С в течение 1 О минСмесь выпаривают под вакуумом и остатки растворяют в серном эфире. Выпавший после прибавления петролейного эфира осадок собирают; выход0,85 г, т,пл, 125-126 С (с разложением),П р и м е р 24. Натриевая соль35- Э(2) 4) -2- 3-(2-амико-тиазолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-оксо-азетидинилокси)-2-метилпропионовой кислоты.Аналогично ссылочному примеру 2,но используя (35-транс)-2-3-бензилоксикарбониламино-метил-оксо--4-метил-оксо-аэетидинилокси) -2-метилпропионовой кислоты,Аналогично ссылочному примеру 1 ипримеру 18, но исходя из метиловогоэфира (35-транс)-2-(3-бенэилоксикарбониламино-метил-оксо-азетидинилокси)-2-метилпропионовой кислотыряют в сухом метаноле и гидрцруют сиспользованием в кдчсстве катализатора 1,66 паллддия нд угле (10%).Через 45 мин катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают до сухого остатка при пониженном давлеции.Перемешиванием остдткд (6,94 г) сосмесью серного и петролейцого эфировполучают указанное соединение, выход6,60 г; т,пл, ) 144 С (с разложением),В) Дифнилметиловый эфир (35-транс) в (3-трет-бутилоксикдрбоцилдмино-метил-оксо-дзетидцнилокси)уксусной кислоты,Триэтиламин (0,61 г, 6,0 ммоль)по каплям прибавляют в раствор (35-транс)-3-трет-бутилоксикарбоцилдмицо-окси-мтил-азетидццоца(1,08 г, 5,0 ммоль) и дцфенилметилхлорацетата (1,43 г, 5,5 ммоль) в1 О мл сухого диметилформамидд.Смесь перемешивают в течение ночипри комнатной температуре, Осадокудаляют фильтрованием и растворительвыпаривают под вакуумом, Остаток растворяют в этилдцетате, фильтруют,промывают 5%-ным МаНС 01 и водой, сушат над сульфатом магния, выпариваютпод вакуумом и получают бесцветноемасло; выход 2,0 г, При выдерживациив холодильнике укдздццое соединениескристаллизуется, т,пл, 73-74 С,П р и м е р 27, 1,1-Диметцлэтиловый эфир (35-транс)-(3-дмицо-метил-оксо-дзтидинилокси)уксуснойкислоты,1,1-Диметилэтиловьш эфир (35-транс) в (3-трет-бутилоксикарбонилимино-метил-оксо-азетцдинилокси)уксусной кислоты (1,44 г, 4,4 ммольрастворяют в смеси 8,8 мл трифторуксусной кислоты и 0,88 мл дцизола при- 10 С, Через 10 мин при 0 С растворвыпаривают под вакуумом и остатокперемешивают с серным эфиром, отфильтровывают, сушат над Р О и получаютбесцветные кристаллы трифтордцетатцой соли указанного соединения; высход 0,61 г, т,цл, 11 в 1 С (с разложением).Соль (1,38 г, 4,0 ммоль) суспенсдируют в сухом дцетонитриле при О С.Прибавляют М-мтил-М-триметилсилилтрифтордцетамид (1,56 мл, 8,0 ммоль)и проводят промшивдние в течение30 мин при камцдтцай температуре,После прибавлцця мтдцолд (0,32 мл,о8,0 ммоль) цри 0 С асдждеци укдздн 5 0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 цогс с одццецця зднршдют прцбдвлнцем с ухога с.рцсго эфира. Бесцветныйасддок ссбирант и суш т цдд Р О; вьюхад 0,92 г,т,цл, 15 С (с рдзложеним),П р и м е р 28, 135-С 3 М.(й),-3-(ь.-дминофецилдцетиламино)-4-мтилв 2 в дзетидицилоксиуксусцаякислота,Натриевую соль 35-ЗА, 4 Я -в (3-(сс в (4-метоксифцилметоксикарбоциламинс)фецилацетилдмино.1-4-метил-оксо- азетидцнилокси уксуснойкислоты (0,493 г, 1,0 ммоль) (полученную из сырой кислоты с помощьюМаНСОс последующей очисткой наНР) растворяют в смеси трифторуксуснай кислоты (2 мл) и анизола(0,2 мл) при - 10 С, Через 10 минс,при 0 С раствор выпаривают под вакуумлс, остаток перемешивают с сернымэфирам и получают трифтордцетатнуюсоль указанного соединения, т,пл,о. 55 С (с рдзлажецием).К сусиензии соли (0,21 г, 0,5 ммоль)св 4 мл сухого ацтоцитрила при 0 Сприбавляют МСТФА (0,29 мл 1 1,5 ммоль).Результирующий раствор оставляют нагревдться до камцатной температурыи через 30 миц снова охлаждают дос0 С, Прцбдвлякт сухой метанол(0,06 мл, 1,5 ммоль) и укаэанное соединцие осаждают прибавлением сухогосерцого эфцрд, собирают фильтрованим и сушат под вакуумом ндд Р 0,выхсд О, 11П р и м е р 29. 2,2-Диметилпрациоцилоксиметилоный эфир (35-транс)-(3-фенцлдцетцламино-метил-оксоР- 1-азетидинилокси)уксусной кислоты,Натриевую соль (35-транс) в (4-метил-оксо-фенилацетиламино-азетидинилокси)уксусной кислоты (0,94 г,3,0 ммоль) (пример 21) растворяют во20 мл диметцлформамида, При +10 Сприбавляют иодометилпивалат (1,45 г,6,0 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре,Растноритель выпаривают под вакуумом,остаток растворяют в этилацетате,тщательно промывают водой, растворомМаНСО, водой и затем сушат (Ма 50,).После удаления растворителя под вакуумом результирующее масло перемешивают с петролейным эфиром, нерастворимое масло (0,86 г) отделяют и затем очищают хромдтографированием на двуокиси кремнии с использованием45 под вакуумом остаток хроматографируют 55 смеси этилацетат/серный эфир в качестве элюента (1:3), получая бесцветное масло; выход 0,43 г,П р и и е р 30. Трифторацетат 5ная соль (35-цис)-(3-амино-метил"оксо-азетидинилокси)уксусной кис 1лоты.А) 0-(Дифенилметоксикарбонилметил)-Й-трет-бутилоксикарбонил-алло-метил-оксо-азетидинилокси)уксусной кислоты.Аналогично примеру 1 В (методика 1), но используя 0-(дифенилметоксикарбонилметил)-Й-трет-бутилоксикарбонил-алло-треонин вместо 0-(трет-бутилоксикарбонилметил)-М-М-(бензилоксикарбонил)-1.-серингидроксамата,получают указанное соединение, Послехроматографирования на силикагеле с 30использованием смеси этилацетат/серный эфир в качестве элюента, масляный продукт отверждают перемешиванием с петролейным эфиром; т,пл. 105108 С,35С) Трифторацетатная соль (35-цис).в (Э-амино-метил-оксо-азетидинилокси)уксусной кислоты,Дифенилметиловый эфир (35-цис) --метил-оксо-азетидинилокси)уксусной кислоты (1,5 г, 3,5 ммоль)растворяют в смеси 15 мл трифторуксусной кислоты и 1,5 мл анизола приэ-10 С. После выдерживания в течение10 мин при 0 С прибавляют 30 мл серного эфира, осадок отфильтровывают,промывают серным эфиром, сушат надвакуумом над Р О и получают гигроскопическое твердое соединение, выход 0,53 г,П р и м е р 31. (2,2-Диметил-(5)-(3-бензилоксикарбониламино-оксо-азетидинилокси)уксусную кислоту (3 г) растворяют в 200 мл диметилформамида и раствор охлаждают до 0 С, Прибавляют 1,8-диазобициклов(5,4,0)унден-ен (0,0 моль), а затем 2,7 г иодометилоного эфира 2,2 -диметилпропионовой кислоты, Через 1 О мин смесь разбавляют 75 мл этилацетата, охлаждают (ледяной водой), промывают ледяной водой, раствором бикарбоната натрия, разбавленным ледяной водой,и снова ледяной водой, После сушки над сульфатом магния фильтрат выпаривают и получают 4 го указанного соединения, т,пл, 73-75 С,П р и м е р 32, 2,2-Диметилэток- сикарбонилметиловый эфир (5)-(3-бензилоксикарбониламино-оксо-азетидинилокси)уксусной кислоты.Аналогично примеру 31, но используя вместо иодометилового эфира 2,2- -диметилпропионовой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир хлоруксусной кислоты, проводят реакцию в течение 6 ч,получают указанное соединение, т,пл,90-92 С.П р и м е р 33, Ацетилоксиметиловый эфир 35 ЭЫ(Е), 4 Я - 3- (2-амино-тиаз олилмето ксииминоацетиламино)-4-метил-оксо-азетидинилокси 1уксусной кислоты,К раствору натриевой сопи 1,353-к(Е), 4 13 Я- (2-амико-тиазолилметоксииминоацетилимино)-4-метил-оксо-азетидинипокси 1 уксусной кислоты (3,2 г) в 50 мл сухого диметилформамида по каплям прибавляют1,86 г хлорметилацетата при перемешивании, которое продолжают в течение 5 дней, Растворитель выпариваютпод вакуумом, остаток растворяют вэтилацетате, тшательно промывают ледяной водой, ледяным водным раствором бикарбоната натрия и ледяным раствором соли, и сушат над Са 504. Послефильтрования и удаления растворителя на двуокиси кремния с использованием этилацетата в качестве элюента и получают 1,08 г указанного соединения, т,пл, ) -74 С (с разложением),П р и м е р 34, Метиловый эфир транс-(3-трет-бутилоксикарбонил-метил-оксо-азетидинилокси)метилтиоуксусной кислоты,А) Метиловый эфир бром(метилтио)уксусной кислоты,24,0 г метилового эфира метилтиоуксусной кислоты, 32,8 г М-бромсукцинимида и 00 мг 2,2 -азобис (2-ме/ тилпропионитрила) нагревают в течение