Способ получения аналогов простагландинов

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН 19) (И С 07 С,177/00 // А 6 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ группа, то В - и если А - водород роксильная группа, и й с я в том, ормулы 11: ьна од и то В - гидз а к л ю ч а ю щчто лактон общей 0 Н(Снр) СН 2)п где пропил, или бивосс лакт взаи у н(сн,),сох,Х имеет указ нные знлениемом в во групп чеспоследующим у кислым гидрол й среде с пол кта общей фор тных рг дород;водород илигруппа, пр ением целелы 1, где го про гидргидроксиль ем если А ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ АВТОРСКОМУ( СВИДЕТЕЛЬСТ(54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРОСТАГЛАНДИНОВ Р 2 общей формулы : Х - ОК, где К - алкил/ /гидроксиэтил, эпоксиОСН 2 СН-СН 9 СН 2 СР 3циклооктил;и 1 - 5;У - низший алкил, 3-хлорйенокси1-нафтилокси, 2,2-дифторметил-бутенилокси,ф С 1 фэтокси, 3-трифторметилфеноксигруппа;А - гидроксильная группа или во Л Ви У имеют указанные значения;А - водород или группа 02;В - водород или группа 02,причем если А - группа 02,то В - водород или еслиА - водород, то В - группа02, где 2-защитная третбутилдиметилсилильнаягруппа, 2,5-диоксигексильная группа, 4-метокситетрагидропиран-ильная группа,2-метокси-пропильнаягруппа, 4-Фенилбензоильнаягруппа, бензилоксиметильнаягруппа, -СН, ОСН, СС 1(СН, ), СОС, Н (СН 3), СОСНСН, СОС Н 5-гРуппа;анавливают в соответствующийл, который далее подвергаютодействию с илидом общей форП 1:лоты согласно примеру 7Сырой продукт (29,2 г) растворяют в 75 мл ацетонитрила и способом согласно примеру 7 оставляют реагировать с 26,4 г трифенилфосфина в 130 мл ацетонитрила. Выделяют 44 г (79%) фосфониевой соли. В ИК-спектре имеются полосы при 2890-2985, 1460- 1380 см 1, отвечающие валентным и деформационным колебаниям СН в метильных и метиленовых группах, в про. тоновом спектре сигнал при 8 7,56- 7,95 (15 Н, ароматические протоны).П р и м е р 11. К смеси 13 г 1,2,0-изойропилиденглицерина и 30 мл безводного пиридина при -78 С0 добавляют по каплям 22 г хлорида 5-бромвалериановой кислоты. Смесь оставляют на бч при -17 С и на 12 чо при комнатной температуре, после чего ее разлагают водой, Продукт встряхивают с хлороформом (Зх 100 мл) соединенные хлороформовые экстрак 1 ты экстрагируют водой, разбавленной соляной кислотой, насыщенным раствором кислого углекислого натрия, водой и сушат безводным сульФатом магния. После Фильтрации и выпаривания растворителей получают 30 г сырого 1-0(5 -бромвалероил)-2,3,0- /изопропилиденглицерола, который переводят в фосфониевую соль реакцией с трифенилфосфином в 200 мл ацетонитрила методом согласно примеру 8. Получают 51 г (85%) кристаллической фосфониевой соли.П р и м е р 12. ДиметилЗ-(2,2- дифтор-метил-бутенокси)-2-оксопропил -Фосфонат.К раствору сложного диметилэфира метилфосфорной кислоты (4,96 г) в безводном тетрагидрофуране (80 мл) при интенсивном перемешивании и температуре (-75) - (-80) С по каплямодобавляют 35,9 мл Н -бутиллития в гексане (концентрация 1,13 моль) с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышалао-66 С. По истечении 15 мин к этой смеси добавляют 4, 16 г этилового эфира (2,2-дифтор-З-метил-З-бутенокси)уксусной кислоты, растворенного в 15 мл тетрагидрофурана, причем температура смеси поддерживалась доозначения -70 С еще в течение 2 ч, а после нагревания смеси до 0 С смесьО окислялась 3, 1 мл ледяной уксусной кислоты. После растворения неоргани ческих солей в воде (приблизительно 45 17 1104134 18лы 1 Г. В ИК-спектре найдены полосы1742 см ", подтверждающие присутствие эфирной группы; 3380 - 3450,3605 и 1104 см отвечают валентными деформационным колебаниям гйдро 5ксильной группы. Протоновый ЯМРспектр содержит сигналы при о 5,48и 5,79 (4 Н, отвечает цис- и трансолефину), 7, 10 (1 Н) и 6,82 (ЗН),которые отвечают ароматическим протонам.П р и м е р 8. К смеси 26 г1,2,5,б-ди-О-изопропилиден-к-Р-глюкофуранозы и 50 мл сухого пиридинапри -78 С добавляют по каплям 22 гохлорида 5-бромвалериановой кислоты.Смесь оставляют при -17 С на б ч,при комнатной температуре на 12 ч,после чего ее разлагают водой. Выделившиеся кристаллы 3-0-(5-бром 20валероил) - 1,2,5,6-ди-О-изопропилиденЖ)-глюкофуранозы отфильтровывают,промывают водой и сушат в вакууме.Сырой продукт (4 1 г) растворяют24,7 г трифенилфосфина в 125 мл сухого ацетонитрнла. Реакционную смеськипятят 10 ч без доступа влагиПосле выпаривания растворителей получают стеклообразную,массу, котораяпри стоянии закристаллизовывается.30При обработке смеси хлороформэтанолэфиром получают 46 г (70%) твердойфосфониеяой соли. Структура вещества находится в соответствии С интерпретацией спектров,П р и м е р 9, Смесь 15 г 2-адамантанола, 40 мл сухого пиридина обрабатывают 22 г хлорида 5 бромвалериановой кислоты согласно примеру 8.Сырой продукт (30 г) переводят темже способом (в отношении количества40химикатов и метода), что и в примере 8, в 45,5 г соответствующей фосфониевой соли (82%). В ИК-спектреимеются полосы 2890-2990, 1400 и1380 см, соответствующие валентным и деформационным колебаниямСН в СНд, - и СН, -группах, далее полоса при 1738 см отвечает валентномуколебанию СО в эфире. В протоновомЯМР-спектре сигналы при 0 1,551104 25 1920 мл) и выпаривания растворителейводная фаза экстрагировалась 3 раза20 мл эфира, соединенные органические фазы промывались 10 мл кислогоуглекислого натрия и высушивалисьсульфатом магния. После отгонки раст"ворителей .путем дистилляции получают3,5 г маслянистого продукта ст. кип. 119-124 С при давлении53 Па. С 4 ОНЛРРО (286,2), ОВычислено, 7: С 41,97; Н 5,99;Р 10,82.Получено, 7.: С 42,19; Н 5,48;Р 10,50,ИК-спектр показывает полосу при1728 см"1, отвечающую валентномуколебанию карбонильной группы вэфире, масс-спектр - характеристические виды ионов при ш/Е (отн,инт.Ж);152(100), 41(73), 93(70), 109(64),96(55), 100(42),40(42),124(36),65(27),М, 286(0, 15), 1 Р-ЯМР-сигналы при3 107,64 (,1 =13; 2 Р в СР, -группе), протоновый ЯМР-спектр такженаходится в соответствии с предложенной структурой.П р и м е р 13. Этил-(2,2-дифтор-З-метил-З-бутенокси)ацетат.Алкоголят натрия, приготовленныйиз 21 г 2,2-дифтор-З-метил-З-бутенола и 5, 15 г (807-ного) гидрида натрия в 100 мл безводного диметоксиэтана, добавляют к раствору этилбромацетата (28,4 г) в 20 мл тогоже растворителя с такой скоростью,чтобы температура реакционной смесине превышала 40 С. После трехчасового перемешивания реакционную смесьоставляют на ночь при комнатной температуре. После этого выделившиесясоли растворяют в 35 мл дистиллиро 40ванной воды, органическую Фазу отделяют, а водную Фазу экстрагируют4 раза по 50 мл эфиром. Соединенныеорганические фазы высушивают сульфатом магния и обычным способом изоля 45ции путем дистилляции остатка при2,27 к Па, Получают 14,0 г продуктас т, кип. 102-104 С. Сч,Н 4 Р 20(208,2),Вычислено, 7: С 51,92; Н 6,78;Р 18,25,Получено, 7.: С 50,2; Н 6,76;Р 18,55. В масс-спектре найденывиды ионов: ш/Е (отн.инт. 7): 59(100),21(72)э 41(59)у 61(52)э 31(41)э39(38), 27(34), 89(31), 106(31),118(24), В ИК-спектре полоса при1755 см отвечает присутствию СО-груп. 134 20пы в эфире. фН- и 9 Р-ЯИР-спектры также находятся в соответствии с предложенной структурой.П р и м е р 14. К суспензии гидрида натрия (О, 115 г, 69,4 Е-ный в парафиновом масле) в 5 мл диметоксиэтака в атмосфере азота добавляют 1,159 г фосфоната из примера 12 в 20 мп того же растворителя с такой скоростью, чтобы температура иео:превышала -5 С. Полученный раствор илида после перемешивания в течение часа охлаждают до (-15) - (-20) С и добавляют эквивалентное количество (3,3 аО, 43, 5 К,6, баЖ)-5-1,1 -бифенил-карбонилокси-Формилгексагндро 2 Н-циклапента(Ь)-фуран-она. После 20-минутного перемешивания при этой температуре реакционную смесь .перемешивают еще 2 ч при комнатной температуре и, наконец, ее разлагают 10 мл насыщенного раствора хлорида аммония и воды (10 мл). После выпаривания растворителя на ротационном вакуумном испарителе водную Фазу экстрагируют 4 раза по 10 мл этилацетата. После обычной обработки экстракта получают 1,164 г енона общей Формулы 11, где У=ОСН СР С(СН )=СН А+ В =0; Е=С 6 Н 5 С 6 Н 4 СО- и п=1, с т, пл. 75-76 оС. В масс-спектре имеют- ся виды ионов щ/г (отн. инт. 7;): 198(100), 181(98), 177(95), 152(95),153(83), 182(71), 41(60), 149(57), 57(54), 121(46), молекулярный ион ш/г 510(5,7), В ИК-спектре найдены . характеристические полосы 1775 см Я-лактоновая группировка), 1717 см валентное колебание СО в эфире и1705 см - валентное колебание СО в кетогруппе. В Р ЯМР-спектре - сиг 19налы при 107,51 (2 Р, СР ). Протоновый ЯМР-спектр также находится в соответствии с предложенной структурой - сигналы при 3 1,68 (8, ЗН, Н), 1,99-3,10 (ш,бН, Н, Н,Н, Н), 3,80 (с, з 1 и=13, 2 Н,Н=18), 6,87 (2 Н, транс-олефин)7,35-8, 15 (9 Н, ароматические протоны)П р и м е р 15. К раствору енонаиз примера 14 (510 мг, 1.миллимоль)в безводном тетрагидрофуране (20 мл)под аргоном при (-77) - (-74) С доо бавляют раствор трис-втор. бутилборгидрида лития (2 мл 1 М толуольного раствора, т.е. 2 миллимоль), и реакционная смесь перемешивается при этой температуре в течение 45 мин., После удаления охладительной ванны110421и нагревания реакционной смеси дотемператур 0-5, С добавляют 30 мло,307-уксусной кислоты, потом разбав-ляют водой (20 мл) и.добавляют 30 млдихлорметана. После отделения органического слоя водную фазу экстрагируют тем же растворителем 2 разапо 15 мл, соединенные дихлорметановые растворы промывают водой (10 мл),насыщенным раствором кислого угле Окислого натрия и высушивают сульфатом магния, а растворители выпаривают в вакууме на ротационном испарителе. Сырой маслянистый продуктвыпаривают 2 раза с 10 мл метанола 15и остаток (547,9 мг) хроматографируют на колонке силикагеля (20 г силикагеля, элюент - хлороФорм). Получают 451,5 мг (887) хроматографическичистого лактола формулы 11 (и его 20эпнмера в отношении 45:55), гдеУ-ОСН С,Г С(СН )-СН , А - ОН, В - Н,2=С 6 НСГНСО; п=1), структура которого подтверждена с помощью спектральных методов: Р ЯМР-спектр при.9.253 106,84 (2 Г, СР, С, 1 ц =13), протоновый ЯМР при о 1,84 (3 Н, Б, Н),3,25-3,94 (4 Н, ш-, Н, Н,1 н .13), 5,53-5,79 (2 Н, транс-олефин)7, 17-8, 15 (9 Н, ароматические протоны) З 0В ИК-спектре полосы при 3580 см отвечают ОН-группе 1770 см Г-лактон)и 1713 см" карбонила в эфирнрй группе. Масс-спектр т/к (отн.инт.7)151(100), 110(58), 166(43) 42(43),44(37), 124(35), 125(31), 77(21),39(2), молекулярный ион ш/7 512(07).П р и м е р 16, К раствору днастереоизомерных спиртов формулы 11(У=ОСН СР С(СН) =СН; 2=С 6 НС 6 НСО;и=1; А=ОН; В=Н из примера 15) в дихлорэтане (770 мг, 1,5 миллимоль в20 мл дихлорметана) и абсолютногометанола (41 мл) добавляют растертыйпрокаленный карбонат калия (544 мг,3,94 мпллимоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре втечение 2,5 ч, затем окисляют конц,соляной кислотой (0,7 мл) и РН реакционной смеси доводят кислым углекис 50лым натрием. После выпаривания растворителей на ротационном вакуумномиспарителе дистилляционный остатокэкстрагируют дихлорэтаном для отделения неорганических солей, послевыпаривания дихлорэтанового растворак остатку добавляют ледяную уксусную кислоту и этилацетат, фильтруютс карборафином и снова отпаривают.134 22 Дистилляционный остаток (1692 мг)хроматографируют на колонке силикагеля (элюент хлороформ-метанол) иполучают 401 мг (807) продукта формулы 11 (У=ОСН СР С(СН )=СН; 2=Н;А=ОН; В=Н; п=1). Спектральные характеристики находятся в соответствиис предложенной структурой: Е ЯМР-. 19спектр при е 0 107,46 (2 Р, СГ й,1 н =13), ИК-спектр полосами при3580 сми 3420 - 3480 см соответствует гидроксильной группе, 1770 смсоответствует -лактоновой группировке, протоновый ЯМР-спектр не содержит ароматические протоны, далеепри о 1,86 (ЗН, 8, Н=22, 5,49-5,63(2 Н, транс-олефин),П р и м е р 17. Лактон формулы 11 (п=1; 2=СНСНОСН,; А=02; В=Н; У=с-С 6 НоР) восстанавливают диизобутилалюмогидридом по способу, описанному в примере 1. Раствор полученного лактола формулы 111 (п=1;2=С 6 Н 5 СН ОСН ; А=02; В=Н, У=с-С Н Р)(2,2 г) в 50 мл безводного диметилсульфоксида и 5 мл бензола добавляют к раствору илида, приготовленного из 6 г бромида трифенилфосфонийпентановой кислоты в 30 мл диметилсульфоксида таким же способом, как в примере 1. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при температуре лаборатории, потом ее разлагают водой при внешнем охлаждении (60 мл) и обрабатывают так же, как указано в примере 1. Из соединенных экстрактов выделяют 1,4 г сиропообразного вещества формулы 1 Ч (п=1; 2=С 6 НСН,ОСН, А=02; В=Н; У.=с-С Н,рГ), которое немедленно распускают в 20 мл жидкого аммиака и восстанавливают постепенным добавлением натрия (1007-ный избыток). После обработки обычным способом и очистки с помощью препаративной жидкостной хроматографии (колонка 450 х 10 мм, наполненная Лихросорбом Яд, мобильная фаза ,и-гексан - этанол - уксусная кислота 89:1.О:1, проток 200 мл/ч, детекция ПЧ (Варихром) получают 1,0 г чистого сиропообразного продукта формулы 1 (Х=ОН; У=с-С 6 Я 1 О Г; А=ОН; В=Н), однородного во всех примененных хроматографических системах. С Н 4 РО (4 13,5) . Вычислено, 7: С 63,90; Н 8,29; Г 4,59.Получено, 7,: С 63,72; Н 8,45; Р 4,40.(п; 2-СН СН ОСН , А-ОЕ, В-Н,У=с-С 6 Н 0 Р) приготавливают реакцией3,1 г лактона формулы 11 (У=О-СН Р; 1 О2=Н; А=ОН; п=1), растворенного в20 мл свежедистиллированного этилдиизопропиламина, с 2,5 экв. бензилфохлорметиленэфира при 5 С. Реакционную смесь оставляют при комнатной 15температуре в течение 12 ч и потомобрабатывают обычным встряхиваниеммежду водой и дихлорметаном,П р и м е р 18. Раствор лактонаформулы 11 (У=ОС,Н, А=ОЕ; В=Н;Е=СН,ОСН, СС 1,; п=2) в толуоле восстанавливают диизобутилалюмогидридом,Полученный лактол реагирует с илидом.приготовленным из метил-трифенил-фосфонийпентаноата так же, как в 2.5примере 3. Защитные группы из продукта примера 14 (Х=ОСН,; п=2;2=СИ ОСН, СС 1; А=02, В=Н, У=ОС,Н)устраняют обычным способом путемвосстановления цинком в уксуснойкислоте, забуференной трифенипамином.Продукт очищают жидкостной хроматографией так же, как в примере 5, Сиропообразный метилэфир формулы 1(У=ОС, Н, Х=ОСН; п=2; В=Н; А=ОН)показывает Н-ЯМР- и масс-спектры,одинаковые с аутентичным препаратом.Исходный лактон формулы 11 (У=ОС Н,А=О; В=Н; 2=СН ОСН, СС 1,; п=2) приготавливают реакцией соответствующе 40го диола с хлорметилтрихлорэтилэфиромв тетрагидрофуране в присутствиийодида лития обычным способом.П р и м е р 19. Лактон формулы 11 (У=СРН-СН, 0; А=ОЕ; Е=ТНГ; В=Н;п=1) восстанавливают так же, как впримере 1. Продукт формулы 111(0,3 г) растворяют в 10 мл безводного диметилсульфоксида и в 1 мл бензола, потом добавляют к раствору или"да, приготовленному из 0,7 г метилБ-трифенилфосфонийпентаноатбромидав 5 мл диметилсульфоксида реакциейс 1,2 мл диметилсульфоксида натрия(2,3 н. раствор). Реакционная смесьобработана так же, как в примере 1,сырой продукт формулы 17 (Х=ОСН,;п, Е-ТНР-О; В-Н; У-СРН-СН -О)(0,3 г) растворяют в 1 О мл смеси уксусной кислоты с водой в соотношении 3:1 и оставляют при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствори- ,тели отпаривают и продукт формулы Т(Х=ОСН ; У=СРН СН,О; А=ОН; В=Н; п=1) очищают хроматографией на колонке силикагеля в системе хлороформ-метанол-уксусная кислота,100:5:1, Вещества детектируют в элюенте детектором при 254 нм. Получают сиропообразиое вещество формулы 1 (Х=ОСН,; У=СРНСН, 0; А=ОН; В=Н; п=1). С 4 Н С 106 (452,0) .Вычислено, Е: С 63,77; Н 7,14; С 1 7,84.Получено, Ж: С 63,50; Н 7,28; С 1 7,50.В протоновом ЯИР-спектре сигналы при й 3,53 (2 Н, СН, в группировке С-СН,О), 3,71 (ЗН, СН, в эфире), 4,46 (2 Н, в группировке ОСН,С НС 1), 7, 17 (1 Н) и 6,97 (ЗН) - ароматические протоны. В ИК-спектре полосы 3590 и 3400-3480 см соответствуют гидроксильным группам, полоса-11725 см подтверждает наличие эфирной группы.Исходный лактон формулы 11 (У=ОСНОВ С Н-и-С 1; Е=ТНР; А=02; п=1) приготавливают следующим способом. Смесь 1,7 г лактона формулы 11 (У=ОСН С Н-ю-С 1; А=ОН; Е=Н; п=1), 20 мг П -толуолсульфоновой кислоты, 4,5 г 2-тетрагидрофуранилэфира дифенилуксусной кислоты и 100 мп тетрахлорметана перемешивается при 40 С до полного исчезнования исход 0ного вещества. Ход реакции контроли" руют хроматографией (тонкослойной). Смесь нейтрализуют твердым карбонатом натрия, после часового перемешивания натриевые соли отфильтровывают, раствор отпаривают и полученный продукт формулы 11 (У=ОСНОВ С 6 НС 1; ЕТНР; А=ОЕ; п=1) используется при восста" новлении диизобутилалюмогидридом. П р и и е р 20. К раствору 536 мг вещества формулы 11 (А=ОН; В=Н;У=СНэф Е=Н; п=4) в 15 мл безводного дихлорэтана, охлажденному до 0 С,дой бавляют 400 мг сухого этилвинилэфира в 1 мл 1,2-дихлорэтана, насыщенного . при 0 С газообразным безводным хлорис-, тым водородом, Через 2 ч после исчезновения из реакционной смеси исходного материала (хроматография на тонком слое силикагеля С,элюент бенэол"эта(Е=СН СНОС. Н, А=ОЕ; В=Н; п=4; У=СН )весом 800 мг не показывает в МК-спект-ре полосы в области 3200-3600 см(отсутствует ОН-группа), а показыва ет интенсивную полосу при 1771 смотвечающую-лактоновой группировке.В масс-спектре обнаружен молекуляр Оный вид иона при шИ 4 12,Полученный ) -лактон восстанавливают диизобутилалюмогидридом так,как описано в примере 1, а потомполученный лактол при обычных условиях (пример 5) переводят воздействием"илида" в требуемый продукт формулы 1 Ч (А=02; Е=СН СНОС Н, В=Н;Х=ОН; У=СН,; п=4). Получают 412 мгмаслянистого продукта, стРуктуРа которого подтверждена с помощью спектральных методов, В ИК-спектре присутствуют полосы 3595 см валентногоколебания гидроксильной группы,2890-2960 см- валентного колебания СН в СН-, СН, - и СН,-группе,1355-1460 см"1 - деформационного ко - 1лебания СН-группировки, 965 смдеформационного колебания СН .трансСН=СН и 710 см - деформационного30колебания СН в цис-СН=СН-группировке. П р и м е р 21. 380 мг кислоты Формулы 1 Ч (Х=ОН; У=СН,; п=4; А=02; Е=СН,СНОС, Н) растворяют в 10 мл безводного диметилформамида в колбе, завернутой в алюминиевую фольгу. Потом добавляют 200 мг свежеприготавленной сухой окиси серебра и реакционная смесь перемешивается в течение 12 ч, после чего к реакционной смеси добавляют 140 мг свежедистиллированного бромгексана. Ход реакции контролируется тонкослойной хроматографией на силикагеле С в системе хлороформ-изопропиловый спирт-аммиак- вода в соотношении 10." 15:0,5: 1,5. По истечении б ч реакционную смесь фильтруют через слой суперцелла, из фильтрата отгоняют летучие вещества при температуре до 60 С при давлеОнии 2 Па, Дистилляционный остаток хроматографируют на колонке 30 г силикагеля (100-160, в системе хлороформэтанол 100:5), Получают 221 мг вещества формулы 17 (Х=ОСьНи , У=СН,; п=4; А=ОЕ; 2=СН, СНОС, Н), структура которого находится в соответствии с интерпретацией спектров. 134 26П р и м е р 22. 440 мг вещества формулы 11 (В=Н; У=СН СН ); А=ОЕ;2=(СН,) СОС,Н 5, п=З)., приготовленного из соединения формулы 11 (В=Н; У=СНэСН ; А=ОН; Е=Н; п=З) воздействием метилизопропенилэфира, растворяют в 25 мл свежедистиллированного толуола и реакционную смесь потом охлаждают.в ванне до (-76) - (-80) С. Потом при перемешивании добавляют 1, 1 эквивалент диизобутилалюмогидрида и после дальнейших 25-30 мин перемешивания при этой температуре реакционную смесь разлагают 3 мл метанола и, наконец, после нагревания до комнатной температуры - 20 мл воды. После отделения органического слоя водная Фаза экстрагируется Зх 25 мл хлороформа, соединенные экстракты высушивают безводным сульфатом магния и после отпаривания растворителей на вакуумном ротационном испарителе получают 410 мг маслянистого продукта, масс-спектр которого находится в соответствии с предложенной структурой. Потом вещество перерабатывают без дальнейшей очистки. После растворения в 10 мл безводного диметилсульфоксида раствор добавляют (в атмосфере азота) к раствору илида, приготовленного из 525 мг 2,2,2-трифторэтил 5-трифенилфосфоний бромида и 1, 1 мл 2,32 М раствора диметилсульфоксида натрия в 9 мл диметилсульфоксида. После добавления лактола реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре, потом при охлаждении водой разлагается 6 мл воды и водный слой экстрагируется бх 10 мл этилацетата. Соединенные экстракты промывают насыщенным раствором поваренной соли (3 мл), высушивают и отпаривают растворители. Получают 390 мг продукта форму;. лы 17 (Х-ОСН СГ , У-СН СНЕ=(СН,),СОС,Н, А=ОЕ; п=З) в виде вязкого масла. С Н Р, 01 (608, 7)Вычислено,%: Г 9,36. Получено, : Г 8,89. В ИК-спектре обнаружена полоса при 1735 см , соответствующая валентному колебанию СО-группы в эфире, и узкая полоса при 3569 см , соответствующая присутствию свободной ОН-группы. П р и м е р 23. К раствору 0,536 г1104134 ВНИИПИ Заказ 5160/17 Тираж 410 Подписное Филиал ППП ффПатент"Г.Ужгород, ул.Проектная, 4 ют 1 мл триэтиламина, потом раствор охлаждают до (-20) - (-25) С и при этой температуре при перемешивании в атмосфере азота добавляют раствор 6 миллимоль трет.-бутилхлорметилэфира в 10 мл тетрахлорметана. После трехчасового перемешивания при этой температуре прекращают охлаждение и после постепенного нагревания до комнатной температуры из реакционной смеси в вакууме отгаривают раствори- тели. Сиропообразный дистилляционный остаток хроматографируют на колонке 30 г силикагеля, элюент хлороформ-этанол 100:3, и получают 576 мг продукта Формулы 11 (А=02; В=Н; У=С Н ; п=2; Е=(СН ) СОСНО), ИК-спектр которого показывают полосы при 1785 см 1, что соответствует-лактоновой группировке, полосы в области 2890-2990 и 1380- 1460 см 1, что соответствуют валент. ным и деформационным колебаниям СН в метиловой, метиленовой и метиновой группах, далее полоса при 965 см отвечает внеплоскостным де Формационным колебаниям СН в транс- двойной связи.П р и м е р 24. К раствору 526 мг (1 миллимоль) соединения формулы 1 Ч (Х=ОН,У=Сз Н, В=-Н, А=02, 2=(СН ) СОСН в ; п=2) из примера 23 в 15 мл диметоксиэтана добавляют 500 мг свежеприготовленного сухого карбоната серебра н после трехчасового перемешивания этой реакционной смеси при комнатной температуре в колбе, завернутой в алюминиевую фольгу, добавляют 0,1 мл аллилхлорида. Потом реакционную смесь перемешивают еще 1 ч, фильтруют через слой карборафина и диатомовой земли и фильтрат отпаривают на ротацион-. ном вакуумовом испарителе досуха, Сухой остаток (560 мг) очищают хроматографически на колонке силикагеля, элюент бензол-этанол в соотношении 100:3. Получают 386 мг маслянистого продукта формулы 1 Ч (Х=ОСН,СН =СН; У=Сз Н 7, В=Н; А=02;2=(СН )СООСН, - ; п=2), структура. которого подтверждена с помощью 5 1 О 15 20 25 30 35 40 45 50 спектральных данных В ИК-спектреприсутствует полоса при 1728 смсоответствующая карбонилу в эфирнойгруппировке, 3590 см , подтверждающая присутствие гидроксильной группы, далее полосы 910, 990 и малоинтенсивная полоса при 1820 смподтверждающая присутствие СН=СН -группировки в аллиловой группе. Вмасс-спектре обнаружен весьма слабыймолекулярный вид иона при ш/2 566,далее ионы отщепления защитных группв Форме, отвечающей алкоголю,С 1 Н 5807 (566,8). Вычислено,%:С 69,93; Н 10,31.Получено, %: С 69,65; Н 10,52.П р и м е р 25. Соединение Формулы 11 (А=02; В=Н; У=З-Р СС 6 НО;Е=ТНГ;.п=1), приготовленное из372 мг соответствующего веществаформулы 11, где 2=Н, воздействиемдигидрофурана (катализатор и-толуолсульфоновая кислота), восстанавливают при (-78) - (-80) С диизобутилоалюминийгидридом, как это описано впримере 1. Из полученного лактола(506 мг, в инфракрасном спектрене присутствовала полоса в области1770-1800 см , соответствующая валентному колебанию СО в-лактоне)воздействием илида (пример 5) получают сырой продукт формулы 1 Ч. Егоподвергают воздействию 20 мл смеси .уксусная кислота-тетрагидрофуранвода в соотношении 5:4:1 при комнатной температуре в течение 10 ч, ипосле отпаривания в вакууме на ротационном испарителе из остатка припомощи колоночной хроматографии насиликагеле (бензол-метанол-уксуснаякислота в соотношении 320:20:20)получают 232 мг продукта формулы 1,где Х=А=СН; В=Н; 2= -Г,СС 5 Н 40-;п=1, масс-спектр которого содержит.характеристические виды ионов с величиной 458, 440, 423, 297, 279, 265.В инфракрасном спектре найдены полосы при 1715 см 1 и диффузная полосапри 2500-3200 см , отвечающая присутствию карбоксильной группы, а такжеполосы при 1093,1105 и 3350-3450 смподтверждающие присутствие гидроксила.1104134 ксильная группа, а А, В, У и и имеют указанные значения, который или выделяют или переводят в сложный эфир.2. Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что целевой продукт переводят в сложный эфир воздействием на соединение Формулы 1, где Х - оксигруппа, диазоалканом или оксирановым производным в алротонном растворителе,3. Способ ло п,1, о т л и ч а ю - щ и й с я тем, что целевой продукт ОБ,Т где Т - водород или ТГрагидропирана); реакци0 (Ь) с илидом (с) с возпростагландина Р,ць(д)если Т - ТГП, то с возТГП-производного: П (остаток тетей лактолдиоланикновением инс или в случае, икновением е получения и вой кислоть азываемых 23 СОО 1 Изобретение касается способов получения аналогов простагландинов Г, общей формулы 1:1 - 5;низший алкил, 3-хлорфенокси, 1-нафтилокси, 2,2-дифтор- метил-З-бутен-илокси,ОСН С Н 1 И С 1 з С 6 Но ф этокси-, 3-трифторметилфеноксигрулла;гидроксильная группа или во, - дород;водород или гидроксильная группа, причем если А - гидроксил, то В - водород, или если А - водород, то В - гид роксил. о известных способовизводных простадиено -относящихся к ряду такостагландинов, веществ Р= с(сндооН(С) переводят в серебряную соль соединения Формулы 1, где Х - ОН, а затемв сложный эфир обработкой, алкилирую"щим средством. 4. Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что восстановление лактона общей Формулы 11 проводят с помощью диизобутилапюмогидрида или натрий-бис(2-метоксиэтокси)алюмогидридом при температуре от Одо 80 С. 2известных своей физиологической ак-тивностью, особенно в ряду Р , отличается на последних стадиях многоступенчатого синтеза следующей после довательностью химических реакций:восстановлением лактондиола (а) в лактолдиол (Ь)-0 Н-ОСРНН О ЕРР-ОН НВН 11 а РНН Н Поскольку по предлагаемому способу при защите гидроксильных групп на 11 и 15 атомах углерода используют такие соединения, которые не вноЪ сят в молекулу следующий асимметрический центр, то в большинстве случаев получают кристаллические продукты. Это позволяет более легко осуществить выделение или характери 1 эацию продукта, который получают с количественным выходом.Следующим существенным преимущест. бом защиты гидроксильной группы предлагаемым способом является легко осуществимое устранение этих групп иэ молекулы. Например, гидролиз 4- метокси-тетрагидропиранильной защитной группы протекает в 5-10 раз быстрее, чем гидролиэ применяемой 5 до сих пор 2-тетрагидрапиранильнойгруппы. Кроме-.того, более мягкие условия, особенно более низкая температура и меньшее количество кислоты при реакции, снижают количество побочных продуктов и тем самым устраняют часто трудное выделение требуемого вещества.Значения радикалов и символов указанных формул 1-17 приведены в табли" 15 це,игн-омтг-о 1 Чс МОРВСО-Он 1 Чо МОР-ОнМОР-ОМОР 0 РМ-О Н-О 1 Че Л р и и е ч а н и е. СРН-хлорфенил; МОР - 2-метокси-пропил;МЕМ - 2,5-диоксагексил; ОГМ - 2,2-диктор-З-метил-бутен-ил; РНВ - 4-фенилбензоил; ТНГ - 2-тетрагидрофурил; ВСО. - 2-(2,2,2-бициклооктил);ИРН - 1-нафтил; НЕТ - 2-гидроксиэтил;ИТР - 4-метокситетрагидропиран-ил;ЕРР - 2,3-эпоксипропил;с 1 П 111 а 1 111 с 1 11 Ы 5 111 е 1 П р и м е р .1. К раствору 325 мг лактона формулы 114 в 25 мл свежеперегнанного толуола после охлаждения до -78 С добавляют в течение 5-10 мин 1,Об мл диизобутилалюмогидрида в толуоле (1,5 н. раствор). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при той же температуре и разлагают добавлением 2,15 мл метанола, после чего перемешивают 20 мин при комнатной температуре. После добавления 18 мл насыщенного раствора поваренной соли и 18 млводы водный слой экстрагируют Зх 40 мпэтилацетата, объединенные экстракты 50 промывают 8 мп насыщенного раствораповаренной соли и высушивают безводным сульфатом магния. После отгонкирастворителей маслянистый продуктсушат в вакууме (60 Па) при комнат ной температуре. Получают 326 мглактола 111 а.К раствору 3,25 г бромила трифенилфосфонийпентановой кислоты в10 9 ,110 15 мл диметилсульфоксида при перемешивании и комнатной температуре добавляют 5,9 мл лиметилсульфоксида натрия (2,32 и, раствор) в течение 5-10 мин. После добавления половины объема реакционная смесь окрашивается в темно-оранжевый цвет возникающим илидом. В течение следующих 5 мин добавляют 1,26 г лактола формулы 111 а, растворенного в смеси 30 мл безводного диметилсульфоксида и 3 мл бензола. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего добавляют по каплям 32 мл дистил лированной воды при внешнем охлаждении. Реакционную смесь экстрагируют ЗхЗО мл этилацетата и рН водного слоя доводят до 3-4 добавлением 1,73 н, щавелевой кислоты, После 20 повторной экстракции смесью гексана и эфира в соотношении 1:1 (в общем 160 мл) соединенные экстракты промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат сульфатом магния и отго няют растворители в вакууме. После высушивания получают 0,67 г вязкой маслянистой кислоты Формулы 1 Ча.Раствор 0,6 г сиропа Формулы 1 Ча, 5 мл безводного метиленхлорида смеши- Зо вают с безводным порошкообразным бромистым цинком (2 25 г) и интенРосивно перемешивают при 25 С и течение 12 ч. После добавления 10 мл воды смесь в вакууме выпаривают до кон 35 систенции пасты, которую экстрагируют ЗхЗО мл этанола. Соединенные экстракты выпаривают досуха. Из маслянистого остатка (480 мг) после хроматографирования на колонке с силн О кагелем смесью бензола, метанола и уксусной кислоты в соотношении 32;1;1 получают в общем 360 мг (85%) практически чистого продукта формулы 1 а. Исходный лактон Формулы 110 получают следующим образом. Раствор 4,18 г лактона формулы 11 а в смеси 100 мл тетрагидрофурана и 13 мл метилацетатао в атмосфере аргона охлаждают до -79 С При перемешивании добавляют раствор 3, 12 г трис(2-бутил)литийборгидрида с такой скоростью, чтобы температура не превысила -76 С, После добавлеОния всего количества гидрида смесь перемешивают в течение 75 мин при указанной температуре. Избыток гидрида разлагают добавлением 25 мл 40 Е-ного водного раствора уксусной кислоты,4134 10К реакционной смеси добавляЮт 280 млдихлорметана и 140 мл воды, Органический слой отделяют и выпариваютдосуха в вакууме и три раза с добавлением 150 мл метанола. Сырой продуктформулы 11 е (Х,99 г) растворяют в90 мл дихлорметана и 200 мл сухогометанола. К раствору при перемешива-.нии .при комнатной температуре добавляют постепенно в течение 2 ч З,б гуглекислого калия. Смесь перемешивают еще 1,5 ч, затем добавляют27 мл 2 н. соляной кислоты, 65 млводы и 90 мл дихлорметана. Послевстряхивания водный и органическийслои разделяют. Органический слойпосле высушивания безводным сульфатом магния выпаривают досуха. Водныйслой нейтрализуют твердым кислымуглекислым натрием и выпаривают досуха. Сухой остаток 2 раза экстрагируют 25 мл хлороформа, а после испарения растворителя сиропообразный остаток соединяют с остатком, полученным при обработке органического слоя. При Фильтрации сырого продукта через слой силикагеля получают 1,78 гкристаллической смеси эпимерных диолов формулы 11 Ь и 1 Тс с т.пл. 109 о113 С. Смесь разделяют с помощью препаративной жидкостной хроматографии высокого давления (колонка 50 х 0,6 см, заполненная Лихросорб. Б 1-5, подвижная фаза - метиленхлорид 857, ацетонитрил 14,97, вода 0,17., скорость 120 мл/ч, фотометрическая детекция (254 нм), дозировка100 мг смеси спиртов). Менее полярный эпимер формулы 1.1 с кристаллизуют из этилацетатаОй т.пл, 113-115 С. ИК-спектр показываетхарактеристические полосы поглощения при частотах (СНС 1,): 36 10, 3020, 2950, 1771,1598, 1583, 1480, 1285, 1037, 975; (КВг): 2935, 1742, 1598, 1583, 1488, 1380, 1310; 1250, 1081, 1031, 980, 918.В масс-спектре присутствуют следующие структурно-характеристические ионы: и/е 338 (молекулярный ион), 197(30), 193(40), 179(70), 142(100).Более полярный эпимер формулы 11 Ь кристаллизуют из смеси ацетона, эфира и петролейного эфира, т.пл. 125-127 С ИК-спектр показывает характеристические полосы поглощения при следующих частотах (СНС 1,): 3600, 3015, 2935, 1771, 1598, 1583, 1480, 1285,4134 12 11 1101037, 975; (КВг): 2920, 1719, 1597,1576, 1485, 1375, 1251, 1225, 1071,1030, 980, 909. В масс-спектре присутствуют следующие структурно-характеристические ионы: м/е 338 (молеку.лярный ион), 197(30), 193(40),179(70), 142(100).В 10 мл .сухого дихлорметана растворяют 338 мг более полярного диодаформулы 11 Ь, раствор защищают атмосферой азота, добавляют 374 мг хлорметил(2-метоксиэтил)эфира и 387 мгэтилдиизопропиламина, в 2 мл дихлор"метана и смесь перемешивают при20-25 С в течение 4 ч. После этого 15ореакционную смесь разбавляют 10 млводы, органический слой отделяют ипосле промывки 5 мл насыщенного раствора поваренной соли высушивают сульфатом магния, а растворители отгоняют в вакууме. Получают 510 мг продукта, хроматографически однородного(К=0,4, силикагель СР 2, 27 метанола в хлороформе), его структураФустановленная Н ЯМР и МС, находится 25в соответствии с полученной и отвечает формуле ЕИ .П р .и м е р 2.Лактон формулы ЕЕГвосстанавливают диизобутилалюмогидридом по методу, указанному в примере 1. ЗОПолученный таким образом лактолформулы 111 Ъ (1,1 г) после растворения в 25,мл безводного диметилсульфоксида добавляют к илиду, приготов-ленному обычным методом из 3,25 г бромида трифенилфосфинпентановой кисло- З 5ты в 15 мл диметилсульфоксида(пример 1). После 3 ч перемешивания при комнатной температуререакционную смесь обрабатываютобычным способом (пример 1). После . 40тщательного высушивания в глубокомвакууме получают 0,76 г маслянистойкислоты формулы 1 ЧЬ.Смесь 1,3 г производного формулы1 ЧЬ и 10 ил смеси уксусная кислотавода-тетрагидрофуран (3;1:1) перемеошивают в течение часа при 25 С.При пониженном давлении испаряютрастворители и продукт очищаетсяхроматографически на силикагеле, По Олучают 0,77 г вещества формулы 1 а.Исходное тетрагидрофурилпроизводное ЕИ получают следующим образом.К раствору 1,0 г диола 1 ЕЬ в 10 млтетрахлорметана добавляется 1,86 г 55тетрагидрофурилдифенилацетата иО, 1 г пара-толуолсульфоновой кислотьПолученная смесь перемешивается при ч40 С в течение 15 ч, После добавления 20 мл воды смесь встряхивается три раза с 20 мл гептана. Соединенные гептановые растворы выпариваются досуха. Следы влажности устраняются выпариванием с 10 мл бенэола, Получают 1,62 г тетрагидрофурилпроизводного формулы ЕИ в виде масла, структура которого находится в соответствии с интерпретацией спекФров,В ИК-спектре полоса при 1775 см" соответствует лактоновой группировке, а полоса при 963 см - внеплоскостным диформационным колебаниямСН в транс-олексине, протоновые ЯМРсигналы при 8 5, 72 (2 Н, транс-олефин),7,13 (1 Н) и 6,85 (ЗН) ароматическое ядро.П р и м е р 3, Лактон 11 восстанавливают диизобутилалюмогидридомпо методу, описанному в примере 1,Раствор полученного лактона 111 с(2,52 г) в 62 мл безводного диметилсульфоксида и 7,1 мл бензола добавля.ют к раствору илида, приготовленногоспособом, аналогичным примеру 11из 6,5 г метил 5-трифенилфосфонийпентаноат бромида в 31 мл диметил.сульфоксида и 11,9 мл диметилсуль:роксиднатрия (2,32 н, раствор). Реакционную смесь перемешивают 3 ч прикомнатной температуре и после этогодобавляют по каплям 61,8 мл дистиллированной воды при внешнем охлаждении. Реакционную смесь экстрагируюттри раза по 60 мл этилацетатом и рНводного слоя доводят до 3-4 за счетдобавления 1,73 н. щавелевой кислоты.После. повторной экстракции смесьюгексан - эфир (1:1), всего 320 мл,соединенные экстракты промывают насыщенным раствором поваренной соли,высушивают сульфатом магния, а растворители отгоняют на ротационном вакуумном испарителе. После досушивания в глубоком вакууме получают 1,15 гвещества формулы ЕЧс, его структура находится в соответствии с интерпре,тацией спектров. В ИК-спектре полосы3450-3550 см свидетельствуют о присутствии гидроксильной группы,1736 см - валентные колебания СО в сложном эфире, протоновый ЯМР-спектр показывают сигналы при85,48 (2 Н, цис-олефин), 5,78 (2 Н,транс-олефин), 8,3-8,5 (1 Н), 7,7" 7,9 (1 Н),7,2-7,5 (4 Н),6,85-7,09(1 Н), что соответствует ароматическим протонам.К раствору 1,1 г бис(4-метокситетрагидропиран-ил) производного1104134 13формулы 1 Чс в 30 мл ацетона добавляют 3 мл О, 1 НС 1 и течение реакции наблюдают с помощью тонкослойной хроматографии (система хлороформ- метанол 100:2). После исчезновения исходного вещества реакционную смесь нейтрализуют твердым кислым углекислым натрием и выпаривают досуха. Сухой остаток размешивают в смеси хлороформа и метанола и отфильтровывают 10 через слой силикагеля для удаления неорганических солей. Получают сиропообразный эфир Формулы 1 Ь с величиной К= 0,35 (хлороформ:метанол 100:5), структура которого подтверж дена с помощью МС, для С 21 НО 6 мо лекулярный ион при 454,2552, Вычислено, 7.: 454,2556, Далее обнаружены виды ионов при шй 436, 327, 309, 297, 157. 20Исходный лактон Формулы 11 ф получают растворением 700 мг соответствующего диола формулы 11 Ь в 20 мл .дихлорметана со следами П -толуолсульфокиспоты в колбе, закрытой 25 медицинской пробкой. После охлаждеония до 0 С в течение 5 мин при перемешивании добавляют из шприца 500 мл 5,6-дигидро-метоксиН-пирана. Спустя 45 мин к реакционной смеси 0 добавляют 10 мл 1 Е-ного раствора кислого углекислого натрия и 10 мл метиленхлорида, Органический елой отделяют, высушивают сульфатом магния, а после фильтрации и отгонки дихлорметана получают 0,75 г слегка кристаллизующего сиропа, который без дальнейшей очистки используется для восстановления. В ИК-спектре не присутствуют полосы, отвечающие ОН-группам, Присутствует полоса при 1778 см, соответствующая-лактоновой группировке. П р и м е р 4. Лактон формулы111 восстанавливают диизобутилалюмогидридом по способу, описанному впримере 1. Продукт формулы 1110растворяют в 10 мл безводного диметилсульфоксида и в 1 мл бензола и добавляют при перемешивании при комнатной 50температуре к раствору илида, полученного обычным методом (пример 1)из 1,4 г 2-(2,2,2-бициклооктил)-5 трифенилфосфонийпентаноат бромидав 6 мл диметилсульфоксида. После 55стандартной обработки из реакционнойсмеси получают 0,23 г маслянистого эфира формулы 1 М. Защитные группы удаляют методом примера 3 и получают таким образом практически чистый сиропообразный эфир Формулы 1 с, структура которого подтверждена с помощью спектров .В протоновом ЯМР-спектре присутствуют сигналы при 0 5,39 (2 Н,. цисолефин), 5,71 (2 Н, транс-олефин). В ИК-спектре полосы 3440-3458, 3600 и 1105 см отвечают присутствию гидроксильных групп, 1740 см-1 отвечает валентному колебанию карбинильной группы в эфире. В.масс- спектре высокого разрешения для С 20 НО найден молекулярный ион при 462,3329, Вычислено, 7: 462,3333. Исходное производное формулы 11 хполучают из раствора 1,7 г диолаисходной формулы 1 Ц в 160 мл дихлорметана, к которому добавляют при перемешивании 0,05 мл хлорокиси фосфора и по каплям добавляют 960 мгизопропенилметилового эфира при комнатной температуре. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии. Спустя 30 мин к реакционной смеси добавляют 4 мл насыщенногораствора углекислого натрия. Органический слой отделяют и промывают2 х 10 мл насыщенного раствора хлористого натрия. После . высушивания дихлорметанового раствора сульфатом магнияотгоняют растворители и сиропообраз-.ный продукт высушивают при 20 С и0О, 1 кПа. Получают 2, 1 г продуктаформулы 11, В ИК-спектре нет полос,отвечающих присутствию ОН-групп, анайдена интенсивная полоса при1775 см ", подтверждающая присутствие-лактона.П р и м е р 5. Раствор лактонаформулы 111 (645 мг и 10 мл толуола)охлаждают до -60 С и потом добавля-0ют 3 мл диизобутилалюмогидрида в толуоле (приблизительно 1,5 н, раствор),После стандартной обработки (пример 1) получают 642 мг лактона Формулы 111 е вязкой маслянистой консистенции. ЯМР, масс- и ИК-спектры находятся в соответствии с предложеннойструктурой,К 820 мг бромида трифенилфосфонийпентановой кислоты, растворенной в4 мл диметилсульфоксида (в атмосфереазота), добавляют при перемешивании2,1 ил диметилсульфоксида натрия(1,75 н,раствор). К приготовленномутаким образом илиду добавляют 261 мглактона формулы 111 е, растворенногов 7 мл диметилсульфоксида и 1 млбензола. Затем реакционную смесьперемешивают в течение 4 ч при ком-.натной температуре и обрабатывают 5стандартным способом. Получают 210 мгмаслянистой кислоты формулы 1 Че,структура которой подтверждается спомощью спектральных методов. В РЯМР-спектре присутствует сигнал при 103107,39 (2 Р, СР ), в протоновомЯМР-спектре - сигналы при о 5,69(2 Н, транс-олефин), 5,23 (2 Н, Н),в ИК-спектре - полосы 3390 - 3450 смподтверждают присутствие гидроксиль-. 15ной группы, в масс-спектре найденывиды ионов ш/Е (отн,инт. 7): 85(100),41(17), 43(16), 29(12), 121(10),67(9), 86(8), 27(6), 39(5), 84(5).В 13,2 мл разбавленной уксусной 20кислоты (2: 1) растворяют 210 мг указанной кислоты формулы 1 Че и реакционную смесь нагревают в течениео2 ч при 35-40 С. После испаренияуксусной кислоты и воды в вакуумном ротационном испарителе (температура около 40 С, 2660 Па) из остатока после стандартной хроматографииполучают 87 мг кислоты формулы И;предложенная структура находится в30соответствии со спектрами.Протоновый ЯМР-спектр показываетсигналы при 3 1,05-2,83 (18 Н, Б,2 ш, Н, Н, Н, Н, Н,Н-З, Н), 5,08-5,83 (6 Н ш, Н,цис- и транс-олефин), в 1 Р ЯМР-спектре сигнал при 3 107,58 (2 Г, СГтриплет1 =13). В ИК-спектре понтлосы 3360-3450, 3585, 1100 см отвечают присутствию гидроксильной груп" 40пы, 1710 см - соответствует валентному колебанию СО в карбоксильнойфункции.К раствору 432,5.мг лактона формулы 11 е в 30 мл дихлорметана добав"45ляют 5 мг безводной П -толуолсульфокислоты и после внешнего охлажденияльдом и.водой добавляют по каплям324 мг метилизопропенилэфира, Послеперемешивания в течение часа прикомнатной температуре к реакционнойсмеси добавляют 150 мг твердого кис-лого углекислого натрия и реакционную смесь обрабатывают согласнопримеру 4, Получают 645 мг однородного маслянистого лактона формулы .1 Пс, спектры которого находятся всоответствии с предложенной структурой. В ИК-спектре нет полос, характеризующих присутствие ОН-групп.П р и м е р 6, В стеклянной ампуле суспендируют 425 мг кислоты формулы 1 а в 10 мл высушенного эфира, к смеси добавляют 5 мг сублимированного треххлористого железа,о реакционную смесь охлаждают до 0 С и шприцем добавляют раствор 50 мг этиленоксида в 2 мл высушенного эфира. Ампулу запаивают и оставляют при лабораторной температуре в течение двух дней. Потом содержимое ампулы выливают в 5 мл воды, эфир испаряют в вакууме, к раствору добавляют 0,5 г карбонатного катионита, смесь перемешивают в течение часа, фильтруют, а фильтрат испаряют в вакууме. Оставшийся маслянистый продукт очищают с помощью колоночной хроматогра фии на силикагеле (хлороформ - ме.танол) и получают так 390 мг .(832) практически чистого сиропообразного эфира формулы 1 е, В протоновом ЯМР- спектре присутствуют сигналы при 3,61 и 425 (4 Н, -СН СН, - в эФире), 5,52 и 5,83 (4 Н, цис- и транс-олеФин), 7,10 (1 Н) и 6,85 (ЗН)-протоны в ароматическом ядре, в ИК-спектре полосы при 1728 см отвечают присутствию эфирной функции: 3350-3482, 3610, 1050 и 1108 см отвечают валентным и деформационным колебаниям гидроксильных групп. В масс-спектре найдены виды ионов при ш/Е; 450, 341, 324, 310,.127, 141 и молекулярный ион при 468, 1198 (рассчитано для С НС 10 у - 468, 1200). П р и м е р 7. К раствору кислоты формулы 1 а в 3 мл 507.-ного водного этанола добавляют раствор 180 мг азотнокислого серебра в 2 мл воды, серебряную соль отфильтровывают, промывают водой и этанолом. После высушивания в вакууме серебряную соль суспендируют в смеси 10 мл сухого эфира и 5 мл абсолютного этанола, к смеси добавляют 150 мл эпихлоргидрина. Смесь кипятят под обратным холодильником в течение 50 ч с целью устранения влажности из воздуха, После охлаждения серебряные соли отфильтровывают, промывают этанолом, а фильтрат испаряют в вакууме. Из оставшегося масла хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол) получают 405 мг (843) сиропообразного эфира форму