Способ получения замещенных азотсодержащих бициклических соединений, или их стереоизомеров, или смеси стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН ТЕНИЯ ПАТЕНТУил, С 1,ил; В, С -С - 1 4 К.В. Сиской хи ЩЕННЫХОЕДИНЕНСМЕСИНО-АДДИ СТЕ- ТИВл ик- споержай рмулы ромто а - В - СК СУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИ ПИСАНИЕ ИЗ(72 Ласли Джонстон Браун(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕСОДЕРЖАЩИХ БИЦИКЛИЧЕСКИХИЛИ ИХ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ, ИЛИРЕОИЗОМЕРОВ ИЛИ ИХ КИСЛОН 11 Х СОЛЕЙ(57) Изобретение касается гетеро лических соединений, в частности соба получения замещенных азотсо щих бициклических соединений общ 4 С 07 Р 487/04//А 61 К 31 где В и - С 6 Н 4 В, не могут быть присоединены к одному и тому. же атому углерода В- Н, Г - Г 4-алк галоген, формил или карбамо Н, карбокси-С,-С 4 - алкил или алкоксикарбонил-Г 1-С -алкил, или их стереоизомеров, или смеси стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей, которые могут быть использованы в медицине в качестве ингибиторов ароматазы. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Процесс ведут восстановлением соответствующего замещенного имидазо 1,5-апиридина или его 7,8-дигидропроизводного и выделяют получен- Я ное соединение в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли или соединение формулы (1): а) при В - С-С -алкоксикарбонил-С-С 4-алкил гидро изуют и получают В - карбокси- Я С,-С 4-алкил; или б) при В, - карбамоил дегидратируют, или при В - галоген обрабатывают СцСИ, или при В, - формил окисляют Н 1 О и получают В, - СИ; или в) полученный рацемат разделяют на оптические изомеры, Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли, Новые соединения ингибируют Ф а атазу в концентрации 2-20 нмоль/л ч примерно в 1000 раз ниже, чем д аминдглутедимида. 1 табл.Изобретение относится к получению новых гетероциклических соединений, в частности к способу получения соединений общей формулы10 0 группы Б и оединены к о глерода,ЬН 4ому и т огут быть же ато пр му 2 ,-С -алкил, циа.но, ормил или карбамоВ, - водород, Сгалоген, фил;В - водород, карбокси-С, -С 4-ал 2кил или С -С 4-алк ок сика рб онил-С-С 4-алкил,или их стереоизомеров или смеси стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей, обладающих свойствами ингибиторов ароматазы, 30Цель изобретения - создание наоснове известных методов способа получения новых соединений, обладающихценнымн фармакологическими свойствами.П р и м е р 1. Гидрохлорид(пара-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5-а пиридина .Раствор 1,13 г 5-(пара-карбамоилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо1,5-апирдина и 1,0 мл оксихлоридафосфора в 30 мл хлороформа кипятят собратним холодильником в течение 15 ч,охлаждают и выпаривают с толуолом.Результирующее масло растворяют в30 мл метиленхлорида, охлаждают до 45о0 С и прибавляют 30 мл охлажденногольдом 507-ного раствора гидроокисиаммония. Органическую фазу отделяют,сушат и выпаривают до масла. Фильтро.ванием через 20 г двуокиси кремния сэтилацетатом получают свободное целевое .оединение, которое растворяютв 20 мл ацетона, обрабатывают 1,2 мл3 эфирного раствора хлористого водорода и получают гидрохлорид, т.пл.209-210 С,Приме орид 5-(пара-толнл)-5,6идроимидазо,7,8-тетрагна. Раствор 0,36 г 5-(пара-оксиметилфенилимидазо 1,5-а 1 лиридина в 25 млэтанола и 6,4 мл концентрированнойхлористоводородной кислоты гидрируют с 0,15 г 1 ОЕ-ного палладия на угле при 2,76 атм водорода и 60 С втечение 4 ч, Реакционную смесь фильтруют, выпаривают и остаток экстрагируют смесью метиленхлорида и раствора бикарбоната натрия. Органическую Фазу сушат над сульфатом натрияи выпаривают до масла, которое очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле с этилаце"татом. Хлористоводородную соль получают в ацетоне с 1,1-молярными эквивалентами эфирного раствора. хлористого водорода и получают целевое соединение, т.пл. 173-175 С,П р и м е р 3. 5-(пара, Цианофенил)5,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5-апиридин,Раствор 1,б г 5-(пара-цианофенил)7,8-дигидроимидазо 1,5-апиридина в50 мл этилацетата гидрируют при атмосферном давлении с 0,2 г 5 Е-ногопалладин на угле до завершения теоретического поглощения водорода, Катализатор отфильтровывают, растворитель выаривают и получают целевоеосоединение, т,пл. 117-118 С,П р и м е р 4. 5-(параианофенил)5,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5-апиридин.Раствор 54 мг гидрохлорида 5-(пара-цианофенилимидазо(1,5-апиридина .в 5,0 мл метанола гидрируот при комнатной температуре и атмосферном дав"ленни в течение 30 мин с 0,1 г 107.-но"го палладия на угле, Катализатор отфильтровывают и прибавляют 0,21 мл1 И гидроокиси натрия. Фильтрат выпаривают растворяют в 10 мл метиленКхлорида и фильтруют через Се 11 еВыпариванием получают масло, котороехроматографируют на силикагеле сэтилацетатом и получают целевое соединение, т,пл, 117-118 С,оП р и м е р 5, 5-(параианофенил) 5,6, ,8-тетрагидроимидазо 1,5-алиридинСмесь 85 мг 5-(пара-бромфенил)- 5,6, 7, 8-тетрагидроимидазо 1,5-а пиридина и 74 мг одновалентной цианистой меди в 1 мл И,Б-диметилформамида нагревают в атмосфере азота при 120 С в течение 11 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 10 мл(1,5-апиридин, ыр = +85,02 . Обасоединения раздельпо растворяют в ацетоне и обрабатывают 1-молярным экви"валентом эфирного раствора НС 1, получая хлористоводородные соли соответственно с т.пл, 82-83 С (аморфная)и т,пл, 218-220 С,П р и м е р 10, Аналогично приме 1 О ру 4 получают следующие соединения:5-(пара-карбамоилфенил)-5,6,7,8 тетрагидроимидазо 11,5-апиридин,т.пл. 181-183 С;5-(пара-толил)-5,6,7,8-тетрагид 5 роимидазо 11, 5-а 1 пиридин, т. пл, егогидрохлорида 173-75 С;5-(пара-бромфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо 11,5-а 1 пиридин, т,пл . его, .огидрохлорида 216 С;20 5-(пара-формилфенил)-5,68-тетрагидроимидазо 1,5-апиридин, т,пл, егоосоли фумаровой кислоты 131 С;5-(4-цианофенил)-6-этоксикарбонилметил,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5-апиридин, т,пл, 126-127 С;5-(4-цианофенил)-6-карбоксиметил 5,6,7,8-тетрагидреимидааа 1,5-а 1 даридин, т,пл, 209-211 С;7-(пара-цианофенил)-5,6,7,8-тетраЗ 0 гидроимидазо 1,5-апиридин, т,пл. егоогидрохлорида 253-254 С;7-(пара-карбдмоилфенил)-5,6,7,8 тетрагидроимидазо 11,5-апиридин, т,пл.его фумарата 193-195 оС.З 5 Фармакологические испытания: Активность предлагаемых соединений относительно ингибирования ароматазы пр 1 го определяют следующим образом,Изготавливают микросомную фракцию40 из свежих человеческих плацент, подвергают лиофилизации и хранят в дессикаторе при -40 С. 4 воды и экстрагируют этилацетятом,Органические экстракты сушат надсульфатом натрия и выпаривают, Результирующее масло хроматографируютна силикагеле с этилацетатом и полу,чают целевое соединение, т,пл, 11718 С,П р и м е р 6, 5-(пара-Цианофенил)5,6, 7,8-тетрагидроимидазо 11,5-а пиридин,Раствор 2,01 г 5-(пара-формилфенил)-5,6,7,8 -тетрагидроимидазо 1,5-а.пиридина и 0,96 г азотистоводородной кислоты в 30 мл бензола выдерживают с внешним охлаждением при комнатной температуре, по каплям прибавляя 0,8 мл концентрированной серной кислоты, Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и нейтрализуют, Органическую Фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают масло, которое хроматографируют на силикагеле с этилацетатом и получают целевое соединение,П р и м е р 7. Раствор 0,21 ггидрохлорида 5-(4-цианофенил)-6-этоксикарбонилметил,6,7,8-тетрагидроимидазо 11,5-апиридина в 1,2 мл этанола и 1,2 мл 1 И гидроокиси натрияперемешивают при комнатной температуре 15 ч, выпаривают и остаток растворяют в воде, Водную Фазу экстраги"руют этилацетатом, доводят до рН=2,снова экстрагируют, нейтрализуют ивыпаривают, Остаток растирают с тетрагидрофураном. Органическую фазуобрабатывают эфирным раствором НС 1 исобирают 0,12 г 5-(4-цианофенил)-6 карбоксиметил,6,7,8-тетрагидроимидазо 11,5-апиридина, т,пл, 209-211 С,П р и м е р 8. Гидрохлорид 7-(пара-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5-апиридина, т.пл, 253-254 С,получают аналогично примеру 2,П р и м е р 9. Рацемический гидрохлорид 5-(пара-цианофенил)-5,6,7,8 тетрагидроимидазо 11,5-апиридина пропускают аликвотами по 20 мг через колонну размером 4,6 250 мм, содержащуюсвязанный с силикагелем бета-циклодекстрин, с использованием смеси вода:метанол 7: 3 в качестве элюента, соскоростью потока 0,8 мл/мин. Отдельные фракции выпаривают под вакуумоми получают (-)-5-(пара-цианофенил)5,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5-апиридин,1 ор.1 = -89,2 и (+)-5-(пара-цианофенил)-5,6,7,8-теграгидроимидазо Опыт проводят в общем количестве 45 1 мл 0,05 М калиефосфатного буферао(рН 7,4) при 37 С, Инкубационная смесь содержит 1,135 107 М (4- С)- андростен,17-диона, 2,4 1 О М ИАЭРН (Брпа, тетранатриевая соль типа 111) 50 различные концентрации 5-(пара-цианоФенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидаэо 1,5-апиридина в качестве представительного испытуемого соединения и 226 мкг/мл микросомной энзимной фрак ции, что соответствует 20 мкгмлмикросомного протеина. После 20-минутной инкубации смесь экстрагируют два раза семью объемами этилацетата,4 8 9,10 и 11 7,4 20 15 20 ВНИИПИ Заказ 5663/59 Произв,-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 5 14досуха. Полученный остаток выделяютхроматографией в течение 65 мин натонкослойных пластинах, предварительно покрытых силикагелем 60,с применением смеси этилацетата и изооктана (соотношение 70:30 об,/об.) вкачестве системы растворителей, Устанавливают расположение радиоактивныхзон пластины и определяют пик экстрона путем сравнения с аутентичнымстандартньм веществом. Соответствующую полосу силикагеля переводят впробирки отсчитывания в целях определения с. помощью детектора жидкостной сцинтилляции. В этой системе никонцентрация субстрата ни МАЭРН неограничивают скорости реакции. Числоотсчитанных импульсов из эстронавычисляют в присутствии испытуемогосоединения и в присутствии каждойконцентрации испытуемого соединения,Минимальная концентрация МИК, в присутствии которой получают специфически существенное ингибирование ароматазы, представлена в таблице.Данные по токсичности. 10 самцами 10 самкам крыс в течение 13 недельперорально вводят,хлористоводородный5-(пара-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5-апиридин в дозе 0,2 мгна кг веса тела в сутки и 1,0 мг накг веса. тела в сутки, соответственно. В печенях животных не наблюдаютизменений,"Значение МИК для соединений,представленных в таблице примерно в1000 раз ниже значения МИК для аминоглутедимида (МегК 1 пйех, Х, У 443),являющегося высокоактивным ингибитором ароматазы,368796Формула изобретенияСпособ получения замещенных азотсодержащих бициклических соединенийобщей формулы 15где группы В и С Н 4-В не могут быть2 6 4присоединены к одному и тому же атомууглерода;В, - водород, С,-С -алкил, циано,галоген, формил или карбамоВ - водород карбокси-С -С -алЭ 1 4кил или С-С 4-алкоксикарбонил-С -С -алкил4 Фили их стереоизомеров, или смеси стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся:тем, что соединение общей формулы Вгде В, и В имеют указанные значения,или его 7,8-дигидропроизводное подвергают восстановлению и полученное соединение общей формулы 1 выделяют всвободном виде или в вйде кислотноаддитивной соли, или соединение общейформулы 1, где Р - С,-С -алкокси-карбонил-С -С 4-алкил, гидролизуют с об 4 б разованием соединения 1, где В - карбокси-С,-С 4-алкил, или для получениясоединения общей формулы 1, где Вцианогруппа, дегидратируют соединение 1, где В - карбамоил, или соединение 1, где В, - галоген, подвергают взаимодействию с СцСБ, или окисляют соединение 1, где В - формил, илиполученный рацемат разделяют на опти-ческие изомеры и полученный целевойпродукт выделяют в свободном виде илив виде кислотно-аддитивной соли,Тираж 370 Подписное