Способ получения асимметричных производных 1, 4 дигидропиридин-3, 5-дикарбоновой кислоты

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИК 15 А 1)5 С 491/113, К 31/445 В А ИЯ РЕТ жи (РК нсуа Яе Ме(54) СПОСОБ ПОЛУЧ ПРОИЗВОДНЫХ . 1,4- КАРБОНОВОИ КИСЛОТ ЕНИЯ АСИММЕ ДИГИДРОПИРИДИ.(57) Изобретениеных производных п получения производин,5-дикарбоно мметричастностиидропириобщей касается асииридина, вдных .1,4-дивой кислоты получению единений, ванному спо 1,4-дигид- кислоты относится к клических со совершенство производных дикарбоновой Иэобретенивых гетеро частности к собу получени ропиридин,5 общей формулы ГССУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ П(НТ СССР ОПИСАНИЕК ПАТЕНТУ(56) Общая органическая химиХимия, 1985, с. 93-95.Патент РК В 2577552,кл. С 07 Р 407/12, 1986.Патент 118, 4521537,кл. С 07 В 491/113, 1985.Патент ДЕ В 2407115,кл. С 07 В 211/90, 1973. о-лы К,К С,Н,-СН-С ГС/О/ОК, 3=С ГСН з -ССН 3=С-СВОЗ-О-СН -СНХ (1), гдез 82 Х;К -С -С -алкилф 1 1 4 К-бензил,бензоил, фенил (он может быть замещен СМ,ХО , СР , галогеном, моно-или ди-С -С-алкоксигруппой); Кз- З-нитро, Л-хлор К-Н или 3 хлорт обладающих антигипертензивной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-л КК - С,Н,-СН=СГС(О)-СН, 1-СГО 1-ОК, (П) и сн,-саин, З=сн-СГо у-о-сн,-х (1 п), е где К -К з и Х - имеют указанные значения,в среде полярного органического растворителя -С -С -алканола при кипенииеЛучше использовать эквимолярные количества соединений ф-л 11 и 111 и проводить реакцию в среде трет,бутанола при кипении. Новые соединенияФавв 1 оказывают пролонгированное антигипертензивное действие в противопсложность никардипину и являются средне- токсичными. 1 з.п. ф-лы, 3 табл.;где К-С, - .С -алкил,К -бензил,бенэоил или фенил возможно замещенный циано, нит. ро, трифторметилом, галогеном, одной или .двумя группами С,-С алкокси,К -3-ИО йли 2-С 1, К - Н или З-С 1, обладающим антигипертензивной активностью.Цель изобретения всоздание на рснове известных методов способа попучения новых соединений, обладающих енными фармакологическими свойствами.Изобретение иллюстрируется следую-. ми примерами. Получение 3-оксобутаноата (8-аэа 15 , 4-диокси-ф енил-спир о 4, 5 3 д ека н- мл)-метила-промежуточное соединение.Нагревают при рефлюксе в течение ч смесь 19 г (7,66 10 моль) (8-2 аза, 4-диокса-фенил-спиро Г 4, 5 Здеан-ил) -метанола, 14, 2 г (7,66 х 10 моль) ацетилсодержащей кислоты е 1 йгцщ и 200 мл толуола. Растворитель ыпаривают, а полученный неочищенный продукт подвергают очистке методом импульсной хроматографии, используякачестве элюента смесь толуол -этилцетат (1.9:1) по объему, а затем смесь ексан - ацетон (19:1) по объему. Поучают 19,8 г (выход 787 целевого сое" инения в ниде желтого масла. Спектр МР: 80 МГц ТМ Б (СВС 1 ): 1,7-2 (4 Н, ); 2,26 (ЗН, Б); 3,2-3,45 (4 Н, м); ,5 (2 Н, Б); 3,6-4,5 (5 Н, м); 6,7-7,3 (5 Н, м). Получение аминокротоната (8-аза,35 4-диокса-фенил-спиро 14,53 декан-ил)- .метила - промежуточное соединение В,Растворяют 19,8 г (5,96 10 моль) промежуточного соединения А в 200 мл метанола. Барботируют газообразный аммиак, высушенный на гидрокиси калия, в течение 2 ч через раствор поддержиоЭ ваемый при 0 С, затем в течение 4 ч при температуре окружающей среды. Растворитель выпаривают:, а пойученное неочищенное вещество очищают методом импульсной хроматографии, используя в качестве элюента смесь гексан - ацетон (19:1) по объему, а затем 0 смесь гексан - ацетон (9:1) по объему. 11 олучают 15 г (выход 75 Х) целевого соЕдинения в виде светло-желтого масла.Спектр ЯМР: 80 МГц ТМ Б (СПС 1 ): 1,7-2 (м) и 1,89 (Б) (7 Н); 3,2-3,45 (4 Н, м)е 3,5-4,5 (5 Н, м); 4,55 (1 Н, Б); 6,7-7 (ЗН, м); 7,2-7,3 (2 Н, м),П р и м е р 1. Получение 1,4-дигидро,6-диметил-(З-нитрофенил)-пиридин,5-дикарбоксилат метила и (8-аза,4-диокса-вменил-спиро 4,5 декан-ил)-метила, соединение 2.Нагревают при рефлюксе в течение4 ч смесь 14,7 г (4,4410 моль) промежуточного соединения и 11 г (4,44 х10 моль) 3-нитробензилиден-ацетилацетатметила и 300 мл третбутанола. Растворитель выпаривают, а полученный неочищенный продукт подвергают очисткепо методике импульсной хроматографии,используя в качестве элюента смесьгексан - ацетон (19:1.) по объему азатем смесь толуол - изопропанол(0,0159 моль) ацетилсодержащей кислоты МеИгцш и 100 мл толуола. Послеэтого выпаривают растворитель, а полученное масло очищают по методу импульсной хроматографии, используя вкачестве элюента смесь толуол в . этилацетат (8:2) по объему, Получают3,5 г (выход 783) желтого твердоговещества, плавящегося при 59 С.Спектр ЯМР: 80 МГц ТМБ (СВС 1 э):1,65-2 (4 Н, м); 2,27 (ЗН, Б); 3,1-3,4(4 Н, м); 3,5 (2 Н, Б); 3,6-4,5 (5 Н, м);6,83 (2 Н, с); 7,2 (2 Н, с 1),Получение аминокротоната (8-аза-.(4-хлорфенил,4-диокса-спиро 4,5 3декан-ил)-метила " промежуточноесоединение. Барботируют при температуре окружающей среды в течение 6 ч аммиак, высушенный над гидроокисью калия, через смесь 3,5 г (0,9510 моль) 3-оксобутаноата (8-аэа-(4-хлорфенил) -1, 4-диокса-спиро 4,5 декан-ил)-метила, 100 мп сухого метиленхлорида иО5 г молекулярного сита 4 А, после чего реакционную среду выдерживают при5 6ле, 2,6 г (выход 42%) желаемого продукта, плавящегося при 100 С,Спектр ЯМР: 80 МГц ТМБ (СПС )й1,77 (4 Н, и); 2,31 (6 Н, д); 3,25 (4 Н,м); 3,40-4,40 (5 Н, м); 3,60 (ЗН, Б);5,44 (1 Н, Б); 5,74 (1 Н, Б); 6,80 (2 Н,д); 7,13 (2 Н, д); 7,00-7,40 (ЗН, м),В нижеследующей табл. 1 и 2 приведены соединения, полученные в соответствии с методикой, описанной в примере 1. Используемый растворитель представляет собой третбутанол, температура реакции соответствует температуререфлюкса реакционной среды. В табл, 1и 2 указана масса соединения, используемых в реакции, масса соединенияформулы (1), полученного в соответст:вии с предлагаемым изобретением, выход реакции, а также спектр ЯМР продукта,Фармакологические испытания. Противогипертоническое действие предлагаемых соединений выявлено при введенииорально этих соединений крысам в возрасте 16-20 нед, у которых спонтанноповышено давление. Систолическое артериальное давление измерялось с помощьюплетизмографа, а частота биений сердца определена на основании кривой давления. Изучаемые соединения вводилисьоральным путем. Максимальные значенияполученного антигипертензивного действия записаны в табл. 3.Использовались группы из 6 животных, кроме тех случаев, когда имеютсяспециальные указания. Статистическоезначение действия, достигаемого на24 ч, приведено в скобках, где ф означает р (0,05, + Р (0,01, р (0,001,согласно анализу в соответствии стестом С БСцдепС. Предлагаемые соединения а также никардипин, используемый для сравнения, также тестированы путем их введения орально собаке, страдающей перинефритным повышенным давлением. У беспородных собак весом от 20 до 25 кг или гончих собак весом от 10 до 15 кг повышали давление за счет обертывания двух почек листом целлофана. По истечении десяти-двенадцати недель после вмешательства систолическое артериальное давление и частоту биения сердца измеряют с помощью пьезоэлектрического счетчика и надуваемой манжеты, Соединения введены оральным путем в дозе 3 мг/кг, результаты изВ соответствии с методикой, указан ной в примере 2, из 2,73 г (0,01 моль) 2,3-дихлорбензилиденацетил-ацетатметила, 3,66 г (0,01 моль) (8-аза-(4- -хлорфенил)-1,4-диокса-спиро 4,51-декан-ил)-метил-аминокротоната и 30 мл 50 третбутанола при рефлюксе в течение 1 ч получают после очистки, проведенной по методу "импульсной хроматографии при использовании на первой стадии в качестве элюента смеси простой эфир - гексан .(1:1) по объему, а нас второй стадии очистки этим же методом в качестве элюента простого эфира, и последующей рекристаллизации в этано 5 158651перемешивании в течение 12 ч. Молекулярное сито отфильтровывают, а растворитель выпаривают, Получают 3,06 гжелтого кристаллического вещества,плавящегося при 6 Ь С (выход 88%).фВСпектр ЯМР: 80 Мц ТМБ (СВС 1 );1,7-2 (м) и 1,91 (Б) (К); 3,1-3,4(п),Нагревают при рефлюксе в течение8 ч смесь 3,1 г (0,85 10 мл) аминокротоната (8-аза-(4-хлорфенил)-1,4-диокса"спиро 4,53 декан-ил) -метила,2,1 г (0,8510 моль) 3-нитробензилиден-ацетил-ацетатметила и 100 млтретбутанола, Растворитель выпаривают, а полученный неочищенный продуктподвергают очистке по методу "импульсная хроматография", используя в качестве элюента смесь толуол - изопропанол (95,5) по объему, а затем смесьгексан - ацетон (8;2) по. объему. Попу- ЗОчают.1,7 г (выход 35 Х) желаемого соединения,Спектр ЯМР 80 МГц ТМБ (СВС 1 з):1,8 (4 Н, м) 2,36-.2,38 (6 Н, 2 Б); 3,261586515 1. Способпроизводных 1дикарбоновой Н 1(: а блица 1 Аиио- кротоНптробеиэилилеиацетоаце"тат (1)эг Нетол очистки Соели ение ол Спектр ЯМРцелевого продукта олуыкоц жительость,8 4 Импупьсиая кромдтогра(ия толувч - этила цетдт (8:7)по объемутолуол - изопропдиол (19 по ооъему толуол " иэолропаигл (9:1) по объему толуол - этилгцетат - тризтилдмип (80:55) по объем7 Импульсная кромдтогрдфия клороори - метаол (50 1)по объелу тлуол - изопропдии триетчламии (190:10 :) по объемуГексли " ацетои (73) по обьеиу импульсная кромато" грдФия 21 1,7 (4 Н, в), 2,5(в)+ 2,36 (8) 3,6 (8)+3,5(860 (1 Н, 8) 7,2-8,О 8 1,76 (4 Н, ш), 249 (в)+2,34 (8)+ +2,Э(8) (1 ЗН), 3,65 (ЗН, 8), 3,5- 4,4 (5 Н), 5,11 (1 Н, 8), 6,06 (1 Н,872-8 эо (4 Н а 56 Импульсидя кромдтогрдл гексаи " ацетон (7;3) п объему 2,5 мерялись спустя 0,5; 1; 2; 4; 6; 8 и24 ч после введения соединений,Для соединения 2 отмечено снижениесистолического артериального давленияна (44,3+14,8)Х; при использованиисоединения 11, продолжительность эффекта составляла более 24 ч, Никардипин вызвал падение систолического ар териального давления на (25+17,6%упродолжительность эффекта не более6 ч),При сравнении соединения 4-5 у 7-9следует что если антигипертензивэ э, ная активность ниже таковой стандарт но 5 о соединения - никардипина, то, продолжительность действия предлагаемых соединений значительно выше. Это; является преимуществом по отношению к,стандартному продукту, поскольку этисоединения оказывают более пролонги рованный физиологический эффект при, разовом ежедневном приеме, Предлагаемые соединения, классифицированы ккатегории "средней токсичности" ЛДсоединения 11 внутривенно составляет30 мг/кг у крысы и 65 мг/кг у мыши. Формула изобретения получения асимметричных,4-дигидро-пиридин 3 э 5- .кислоты общей формулы 1 7 1-:; 1,-( )"-3 где К, - С 1-С 1.-алкил;К в бензил, бензоил или фенил,возможно замещенный циано,нитро, трифторметилом, гало-.геном одной или двумя группами С -С -алкокси;Кэ - 3-нитро или 2-хлор;Кв - Н или З-хлор,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы (11) 3ф-СНщс-(СОСН)СотйВ(,где К 1, К и Кимеют указанные зна чения подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (111) 25 О д 12 Сн,-с =сн-со;сн,-( 30где Ко имеет указанное значение,в среде полярного органического раст-,ворителя, такого как С,-С-алканол,при температуре кипения.2. Способ по и, 1, о т л и ч а ющ и й с я , тем, что взаимодействиюподвергают эквимолярные количествасоединений общих формул (11) и (1 П)в трет-бутаноле в течение 1"12 ч притемпературе кипения,40 1,83 (4 Н,в), 2,36 (бн, 8), 3, 16")8)5)15 Вико,Нитробензгиилеи Метал очистки Лвв ноНролола ель" ПоиуЧвиидвНаели ,ивине Спектр ЛМрцелевого пргаукта кротоидтяиетоацетдт (11),иос ь происод, ч 6,5 2,5 1 Я Импульгщдя хромота рдфияеасан - диетои (7 Э)по объему пр эфир 15,С 3,3 13 0,5 2 3,7 22 0,46 7,2 10 4,1 Э;96 4 9 6 2,3 25 12 6 3,7 24 1,5 4,4 2,5 13 Та блица 2 О Соединени-110 Импульсная хроматография тексен - ацетон (7:3) ло объему толуол - изопропаиол (20:1) по обьему тексен - ацетон (6:С) по объему4 Импульсная хромдтогрдфид толуол - иэопропаиол (98.2) по объему толуол изопропаиол (973) о объему толуои - нзопроианои (973) по объему ир, эфир - диетои (1:1) ио объемуе Э Импульсная хроматографиятолуол - иэоиропаиол (98;2)по обвалу толуол - изопропаиол. (98:2) ио объему пр.эфир - ацетон (1:1)2 Импульсная хромдтогрдфиятолуол - изолроианол (91)по обьему толуол - изоиропднол (9:1) ио объему2 Импульсная хроматографиятолуол - этилдиетдт (1 О:1)по объему гексаи - ацетон