Способ получения 6-азазн-1, 4-бензодиазепинов или их таутомерных или изомерных форм, или их солей

ОП ИСАНИЕ Союз Советских Социалистических республик(11) 5 б 7406 ИЗОБРЕТЕН ИЯ К ПА 7 ЕЯТУ 1) Дополнитель й к патенту 2) Заявлено 08.06.73 (21) 1931802/04 С 07 О 243/16 С 07 О 243/24 С 07 О 243/30 и 3) При осударстеенный номнтетСовете Министров СССРпо делам изобретенийи отнрытнй 33) 53) УДК 547,89.0) Оп 5) Дата опублнкованн Иностранцы альтер фон Бебенбург и Хериб(72) Авторы изобретени рманн Иностранная фирма(54) СПОСОБ ПОЛУ ИЛИ ТАУТОМЕРН ИЯ 6 - АЗА - ЗН,4-БЕНЗО ИЛИ ИЗОМЕРНЫХ ФОРМ, И ЗЕПИНОВ ИХ СОЛЕЙ у получениябензодиазе. тх форм, или кологическиВ, обозначает оксигруппу, аминогркоксигруппу с 1 - 6 атомами углерода, фгруппу или замещенную алкильньтми груп1 - 6 атомами углерода, алкоксигруппаматомами углерода, трифторметилом, фтхлором фенильную группу;А обозначает атом кислорода, тсеры, иминогр уппу, алкилимнногруппу смами углерода или вместе с В, циангруппуЙ, обозначает атом водорода, оксалкильную группу с 1 - 6 атомами углеродасигр уппу с 1 - б атомами углерода,М обозначает атом азота или МО -уппу, ал нильную нами с и сором широко из- молекулы ли атом 1 - б атоолучить носвои ствами добного дей, алк учения б.ор мулы алы; Вз о 15 сн фтор метилаили их тнх солей.Алкиль лкоксигруппы и алкилмущественно нз 1 - 4 ато. ные группы, а 20 иминогруппы состоят преи мов углерода,Если В, представляет группу, то последняя мож кратно замещенной, приче 25 могут быль одинаковымизамеще иную фенильнуюет быль одно- или двум отдельные заместители или различными. Если А где Изобретение относится к способ новых производных 6аза - ЗН1,4 нинов, их таутомерных или изомернь их солей, обладающих ценными фарма ми свойствами. Описываемый способ основан на вестной реакции 1 М - ал 1 силировани бенздиазепинона; 11, 2 и позволяет вые соединения, обладающие лучшими чем известные структурные аналоги п ствия (31,Изобретение относится к способу аза. ЗН - 1, 3 . бензодиазепинов общ Аозначает целое число от 1 до 4; бозначает хлор, фтор, или группу трн.аутомерных или изомерных форм, или5 5 0 10 0 С =0 ых-( 4 нил ,4 Основные соединени мулы мо шеи.В каизвест. переводитчестве а тих сол и используютс ии кислотные лысодержа онов татк еня емые в тер нения форм исль сли сое ьтчным образоаммониевые или пере. замегруппы, водитьс они могутсвои щелочк представляет алкилендиоксигруппу, речь идет преимущественно об этилендиоксигруппе, т.е, А образует с соответствующим С атомом диоксолановое кольцо,Примерами для алкильных и алкоксильных групп являются метил, этил, иэопропил, бутил, третичный бутил, гексил, изобутил, метокси, зтокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, третичный бутокси, амилокси, гексилокси. Примерами для алкилиминогруппы являются метилимино, этилимино.Получение этих соединений осуществляется в результате того, что соединение формулыподвергают взаимодействию с соединени где А, Н, и т имеют вышеуказанные значения и Х представляет атом хлора, брома, или йода или аэидогруппу, или Х и В, вместе обозначают также атом кислорода ( - О - ) в лактоновом кольце, если и представляет 2, 3 или 4.Способ преимущественно осушествляка при добавке обычных связывающих кислоту средств - как щелочные карбонаты, пиридин или другие обычные третичные амины, при темгературах между 0 - 150 С в инертных растворителях - как диоксан, днметилформамид, диметилсульфоксид, ароматических углеводородах - как бензол, толуол или ацетон, При этом сначала из превращаемого соединения формулыполучают щелочное соеди. некие, причем его превращают в инертном растворителе как диоксан, диметилформамид, бензол или толуол, со щелочным металлом, щелочными гидри. дами или щелочными амидами (особенно натрий или соединения натрия) при температурах между 0 - 150 С, а затем добавляют соединения формулы я известными методами в со щепные аммониевые соли, В качестве замешенныхсолей аммония особенно применяются соли третич.ных алкиламинов, низших аминоспиртов, а такжебис и три . (оксиалкил) - аминов (алкильныеостатки соответственно с 1 - 6 атомами, углерода),как триэтиламин, аминоэтанол и ди (оксиэтил)амин.Из солей соединений могут обычным образомснова получаться свободные основания, например,обработкой раствора в органическом растворителе,как например спиртах (метанол), содой или натро.вым щелоком.Те соединения формулы 1, которые содержатасимметрические атомы углерода и, как правило,получаются как рацематы могут, известным обра.зом, например, расщепляться на оптически актив.ные иэомеры при помощи оптически активнойкислоты. Но можно также сразу применять оптически активное исходное вещество, причем в этомслччае в качестве конечного продукта получаетсясоответствующая оптически активная или циастерео.изоме рная форма.П р и м е р 1. 1 - Карбэтоксиметил - 5 - фенил .6. аза - 7 . хлор . 1, 2 . дигидро - ЗН - 1, 4 бензодиазепин - он (2).К раствору из 27 г (0,1 моль) 5 - фенил - 6 - аза- 2 . она в 250 мл диметилформамида добавляютсяпри 20 С 3,5 г гидрида натрия (80% в беломмедицинском масле) и затем перемешиваются30 мин. Потом закапываются 13 мл этиловогосложного эфира бромуксусной кислоты, причемпроисходит экзотермическая реакция и температура повышается до 40 С, Еще 30 мин производитсяперемешивание при 40 - 50 С, затем закапываются50 мл этанола и 20 мл ледяной уксусной кислоты исмесь выливается в 1 л воды. Выкристаллизоваииоевещество отсасывается и перекристаллизовываетсяиэ метил этилкетона,Выход 20 г; точка плавления 184 - 186 С.П р и м е р 2, 1- Р- карбоксиэтил. 5- фе- дигидро -, ЗН . 1, 4- бензодиазепин - 2. она в200 мл диметилформамида при леремешивании в азоте добавляется 3 г гидрида натрия (80% в беленом масле), перемешивается в течение 30 мин при комнатной температуре и затем добавляется 1 О мл Р - пропиолактона. В течение 30 мин температура повышается до 40 С. Затем в течение 1 час прово. дится дополнительное перемешиваиие, диметилфор.мамид отдистиллировываетсл в вакууме, осадок растворяется в воде, Раствор обесцвечивается в активном угле, затем подкисляется ледяной уксус.ной кислотой, Осевший масляный продукт кристал.лизуется ири трении. Он перекристаллиэовывается из хлороформа - бензина, Температура ила влеиия 198 - 202 С; выход 14 г.Найдено,%: С 59,8 - 59,0; Н 4,24,5; СЕ 0,7.Вычислеььо,%. С 59,4; Н 4,1; СЕ 0,3.П р и м е р 3.3 циацопропил- (1)ь - 5.фенил - 6 . а за 7 - хлор - 1, 2 - ли гидро . ЗН - 1, 4.бецзодиазепицоц - (2).В смесь 27 г 5- фецил. б- аза- хлор 1,2.дигидро - ЗН - 1, 4 - бензодиазепин - 2. она вносят200 мл диоксана и 5 мл диметилформамида приперемешивании и при азоте 4,5 г гидрида натрия(57% в беленом масле). Температура повышаетсядо 30 С, Затем смесь нагревается до 90 С и до.капывается 15 г бромбутиронитрила 7, Смесь вотечение 5 час перемешивается при 90 - 95 С, затемотсасывается от неорганической соли и фильтратвыпаривается в вакууме. Сиропообразный осадокрастворяется в 400 мл хлороформа, трижды про.мывается 5% - ным натровым щелоком и дваждыводой, слой хлороформа высушивается и добавляется бензин до помутнения, Через ночь продуктвыкристаллизовывается в чистом виде. Температу.ра плавления 170 - 174 С; выход 20 г,Найдено,%: С 63,6-8; Н 4,3-4,6; О 4,8-4,9.Вычислено,%: С 69,81; Н 4,46; О 4,7,П р,и ме р 4. Окись. бецзоилметил- (о. хлорфенил) . 6. аэа. 7- хлор - 1, 2. дигидро - ЗН- 1, 4- бензодиазепинона - (2).К смеси 16,1 г (0,05 моль) окиси - 5 - (охлорфенил) - 6. аза - 7. хлор - 1, 2 - дигидро - ЗН .1, 4 - бензодиазепин . 2 . она, 4,200 мл диоксана и20 мл диметилформамида при комнатной температуре добавляется 1,7 г гидрида натрия (80% вбеленом масле), при перемешивании в азоте, Затемдобавляют 8,6 г фенацилхлорида и смесь перемешивается при 50 С. Она отсасывается от осевшихсолей в вакууме, фильтрат подкисляется ледянойуксусной кислотой и на одну треть коьщентрирует.ся в вакууме. Осадок кристаллизуется. Он пере.кристаллизовывается из диметилформамида - эта.иола. Температура плавления 240 С; выход 15 г,Найдено,%: С 59,8 - 60,1; Н 3,6; О 11,1,Вычислено,%: С 60,01; Н 3,43; О 10,9,П р и м е р 5. 1 - бецзоилметил - 5 - (охлорфенил . б - аза - 7 - хлор - 1, 2 - пигидро - ЗН 1,4. бензодиазепиц) - он- (2).Это вещество, исходя иэ 15,3 г (0,05 моль) 5 .(о. хлорфецил) . б аза. 7. хлор,2. дигидроЗН . 1, 4 - бецзодиазепин . 2 . она, получаютаналогично предыдущему примеру. Температураплавления 61 - 3 Г; выход 13,5 г.Найдено,%: С 62,1 - 62,1; Н 3,4 - 3,5; О 7,7,Вььчислеььо,%: С 62,28; Н 3,56; О 7,54.П р и м е р 6. 1 - (2 - ц - хлорфенил - 2 оксоэтил) 5 . фецил - 6 - аза - 7 . хлор . 1, 2 дигидро - ЗН - 1, 4 - бенэодиазепиц - (2),К смеси 27,2 г (0,1 моль) 5 фенил - б. аза - 7 хлор 1, 2- дигидро ЗН 1,4- бецзодиазепин она, 200 мл диоксаца и 25 мл диметилформамидапри перемешивации и при азоте при 20 С добавляется 5 г гидрида натрия (57 Я в беленом масле).Спустя 30 миц добавляются 25 г дихлорацетофенона и в гечеш 1 с "час перемешивается при 50 С. Диметилформамид вываривается в вакуул, осадок перемешивается с водой, Образойььььпиесьькристаллы отсасываются и перекристаллизовываются из диметилформамила- л 1 етаььола, выход30 г; температура плавления 216 - 218 С.Найдено,%: С 62,5; Н 3,6- 3,7; О 7,5-7,6.Вычислено,%: С 62,3; Н 3,56; О 7,54.П р и м е р 7, 1- цианометил - 5 - фенил - 6 - аэа7 - хлор - 1, 2- дигидро - ЗН,410 бецзодиазепинон - (2).13,5 г (0,05 моль) 5. фецил. аза- хлор.1, 2. дигидро. ЗН,4 бецэодиазециц. 2. она и6 г хлорацетонитрила подвергаются обмену ацало.гичцо предыдущему примеру. Продукт реакшьир дважды перекристаллизовывается из ацетона. Вы.ход 6 г; температура плавления 222 - 224 С.Найдено,%: С 61,8 - 61,9; Н 3,5 - 3,6; О 5,0,Вычислено,%: С 61,83; Н 3,57, О 5,15.П р и м е р 8, 1 цианометил - 5 (о .э 0 хлорфенил) - 6 - аза - 7 . хлор - 1, 2 - дигидро . ЗН 1, 4- бензодиазепинон. (2),К смеси 15,2 г (0,01 моль) 5 (о хлорфенил)6-аза- хлор, 2 . дигидро - ЗН - , 4 бензодиазепин . 2 она, 200 мл диоксана и 25 млрь диметилформамида при перемешивании в азоте при20 С добавляется 2,5 г гидрида натрия (57% - ного)в беленом масле. Спустя 30 мин добавляется 6 гхлорацетонитрила и в течение 2 час перемешиваетсяпри 50 С. Диметилформамид выпаривается в ваку.30 уме, осадок перемешивается с водой и полученныекристаллы отсасываются, Они перекристаллиэовы.ваются из этанола - диметилформамица (95-5).Выход 13 г; температура шьавления 176 С,Найдено,%: С 56,1; Н 2,9 - 3,0; СР 20,3.В 5 Вычислено,%: С 55,67; Н 2,92; СЕ 20,54.П р и м е р 9. Окись 1. цианометил - 5 (охлорфенил) - 6- аза - 7. хлор 1, 2 дигидро. ЗН 1, 4- бензодназепинона. 2- (4),К смеси 32,2 г (0,1 моль) окиси 5 - (о 40 хлорфенил) б- аза. 7- хлор,2- дигидро. ЗН.1; 4 - бензодиазепин - 2 - она, 200 мл диоксаца и25 мл диметилформамида при перемешивании иазоте при 20 С добавляется 5 г гидрида натрия(57% - ный в беленом масле) . Спустя 30 миц добав 45 ляется 12 г хлорацетонитрила и в течение 2 часперемешивается при 50 С, Диметилформамид выпаривается в вакууме, осадок перемешивается сводой и полученные кристаллы отсасываются. Оциперекристаллизовываются иэ этацола - диметилИ формамида (95:5) . Выход 2 1,5 г; гемператураплавления 220 С.Найдено,%: С 53,2 - 53,3; Н 2,8; й 15,7.Вычислено,%: С 53,2; Н 2,8; М 15,51.П р и м е р 10. 1 (2 . и - хлорфенил . 255 оксоэтил) . 5 - фенил - 6 - аза - 7 - хлор - 1, 2дигидро - ЗН - 1, 4. бецэодиазепинон. 2.К смеси 27,2 г (0,1 моль) 5 фецил . б - а за 7.хлор - 1, 2- дигидро - ЗН. 1,4. беььэодььа 1 еьььььь. 2 она, 200 мл диоксаца и 25 мл;ьильетьь.ьфо 1 лльльида60 добавляют при перемешцваюьц 7 ь ног:ьь 1 ьа, а закжеили его соль щелочного металла, подвергают вза имодействию с соединением формулы5 АИ1 С где и означает целое число от 1 до 4;30В,означает оксигруппу, аминогруппу, алкоксигруппу с 1 - 6 атомами углерода, фенильнутгруппу или замещенную алкильными группами,с1-6 атомами углерода, алкоксигруппами с 1 - батомами углерода, трифторметилом, фтором йлихлором фенил ную группу;А означает атом кислорода или серьгугпцч. алкилиминогруппу с 1 - 6 атомамиили вместе с В, - циангРуппуЯт означает атом водорода, .оксигруппу,йлкильную группу с 1-6 атомами углерода алкок.снгруппу с 1 - 6 атомами углерода; 1, ИМИНО. углерода Составитель Г, Конновадактор Л. Герасимова Техред А Б гдан . Коррект 3 олотовс Тираж 553И Государственного комипо делм изобретен113035 Москва, Ж, Ра заказ 1775/692ЦНИИП Подписноета Совета Министров СССРи открытийшская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная 25 г а - л - дихлорацетофенона и перемешивают 2,5 час при 50 С. Диметилформамид упаривают в ва"ууме, остаток смешивают с водой. Образовавшиеся кристаллы отсасывают и перекристаллизовывают иэ смеси диметилформамид - метанол. Выход 20 г; температура плавления 216-218 С.Найдено,%: С 62,4; Н 3,6; 07,55.Вычислено,%: С 62,3; Н 3,56; 07,54,Формула изобретения Способ получения б. аза - ЗН1,4- бензодиазепиновйо означает атом азота или МО - группу и радикалы. Ва означает водород, хлор, фтор илуппу трифторметила,или таутомерных или изомерных форм, или их солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение формулы В где А, Й и имеют названные значения и Х представляет атом хлора, брома или йода или азидогруппу, или Х и В, вместе означают также атом кислорода (-0 - ) в лактоновом кольце, если и представляет 2,3 или 4,с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, ввиде его таутомерных или изомерных форм, или в виде соли.2, Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что процесс ведут в присутствии связывающих кислоту средств.3. Способ поп.1,отличающийся тем,что применяют соль щелочного металла соединения общей формулы.4, Способ по пп. 1 - 3, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что процесс ведут при температуре 0 - 150 С.Источники информации, п 1 винятые во внимание при экспертизе:1, Богатский А, В, и др. "Современное сос. тояние химии 1, 4 - бенздиазепинов." - Успехи химии, 12, 1970, 2217-2240.2. ЯтегпЬасН. идр. Раусорагтасоояса ауептз, й. т, Асаеп Ргевв, 196", 137 - 224,3. Патент США е 3314941, кл. 260 - 239.3, 18,04.67.