Способ получения пропиленгликолевого эфира замещенной 1, 4 дигидропиридил-5-фосфоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата

(57) Из нически лучения эФира 3 сикарбо ретени е ретение нически именно Из форор зью, тносоед ится к хиинений собу получвого эфиридил-Ф мии фос С-Р-,с.вя ения но ОСН 3 Л11с;Н,СН 3Н спо о,сн.Ьу 6 Н 5вого пропиленгленной 1,4-дигид ой кислоты фор а заме- осфоноулы ГОСУДАРСТ 8 ЕННЫЙ НОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(71) Ниссан Кемикал ИндаЛтд (Р)(56) ЕР0141221,кл. С 07 Г 9/65, опублик. 1ЕР Р 0159040,кл. С 07 Р 9/65, опублик,ЛУЧЕНИЯ ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЕЕЩЕННОЙ 1,4-ДИГИДРОПИОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕГОКИ ПРИЕМЛЕМОЙ СОЛИ, ИЛИ е касается Фосфороргаений, в частности по, 2-диметилпропиленгликолевог2(Х-бензил-М-Фениламино)этокл)-4-(3-нитрофенил)-2,6-диметил,4-дигидро-пиридилфосфоновкислоты или его фармацевтически прилемой соли, или сольвата, которые могут быть использованы в медицине длялечения мозга, сердечных заболеваний,гипертонии или аритмии. Цель изобретения - создание нового способа получения новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией2,2-диметилпропилен-(-(3-нитробензилиден)ацетонилфосфоната с 2-(И-бензил-И-фениламино)этил-аминокротонатомс последующим выделением целевого продукта в виде эфира или переводом егов необходимую соль или сольват, Выход ЬЯ, т,пл, 155-156 С, брутто-ф-лаСН МзОР, не вызывает смертностимышей при дозе 60 мг/кг (О:3) противполной смерности для хлоргидрата никардипина (3:3), оказывает пролонгированное антигипертензивное действиев течение 8 ч, а с известным аналогомоно значительно падает при одной итой же дозе (20 мг/кг), оказывает влияние на гладкие мышцы сосудов, причемсила негативного инотропного эффектав 10 раз меньше, чем с известным аналогом, а также проявляет д ретическое действие сильнее чем Фуросемид.6 табл.или его соли, или сольвата, которые - могут быть использованы в медицине для лечения коронарных сердечных заболеваний заболеваний головного мозМ5 га, гипертонии или аритмии.Цель изобретения - разработка доступного способа получения соединения формулы 1 или его соли, или сольвата, которые обладают ценными фармацевтическими свойствами.Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединения Формулы 1 или его соли, или соль- вата, который заключается в том, что пропиленгликолевый эфир замещенной этенфосфоновой киспоты формулы ОС 3 во,СЦ ОСОСИЗ 20 подвергают взаимодействию с замещеннымэфиром 3-аминокротоновой кислоты формулы 25 Сц,С С 1 СО С 11 С 11 1 чСНСН -СБН 30и выделяют целевой продукт в виде эфира или переводят его в фармацевтически приемлемую соль или сольват,Процесс можно вести в среде инертного органического растворителя напУ35ример в среде спирта, простого эфира,ароматического углеводорода, нитрила,ающа, сульфоксидного растворителяили пиридина при температуре от комнатной до 200 С, предпочтительно при 40, 60-140 С в течение 5-20 ч,Соль соединения формулы 1 можетбьггь получена путем химического взаимодействия эфира формулы 1 с кислотойв присутствии инертного растворителя. 45В качестве кислоты может быть использована, например, соляная, серная,азотная, янтарная, уксусная или молочная кислоты.Соединение формулы 1 может образо 50вывать с растворителем сольват В качестве растворителя такого сольватамогут быть использованы, например,бензол, толуол или ксилолы.Сольват соединения Формулы 1 с толуолом представляет собой продукт при 55соединения 1 моль соединения 1 с1 моль толуола, Растворимость данногосольвата в толуоле чрезвычайно низка и составляет 0,02 мас.Х при 20 С, Всоответствии с этим можно легко удалять растворимые в толуоле примеси путем осаждения сольвата из толуольного реакционного раствора с последующей промывкой толуолом.Кроме того, соединение формулы 1может бьггь получено путем перекристаллизации сольвата, например, из этилацетата или этанола, Хлоргидрат соединения 1 имеет три типа кристаллических форм, а именно о в , р- и уф-формы, однако между формами фармакологического различия не обнаружено.П р и м е р 1. Получение 2,2-диметилпропиленгликолевого эфира 3-2-(И-бензил-И-фениламино)этоксикарбонил-(З-нитрофенил)-2,6-диметил,4-дигидро-пиридилфосфоновой кислоты 1,14,7 г 2,2-диметилпропилен-Н-(3-нитробензилиден)ацетонилфосфоната и13,4 г 2-(И-бензил-И-фениламино)этил-аминокротоната растворяют в 50 мптолуола и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 10 ч. Затем полученный осадок извлекают путем фильтрации и перекристаллизовывают из этилацетата. В результате получают указанное соединение 1 в видежелтых кристаллов (т. пл . 155-156 ) вколичестве 12,3 г, выход 45 Х,Найдено, Х: С 64,3; Н 5,96;М 6,72; Р 4,88.Са 4 НзВИ ф РВычислено, I: С 64,65,: Н 6,06.;И 6,65; Р 4,91.Масс-спектр, МЯ /е (отношение интенсивностей): 196 (61)209 (100)631 (7 М ) (М сопоставим с теоретическим значением).П р и м е р 2, Получение сольвата1-Толуол. 13 г 2,2-диметилпропилен-Ы-(З-нитробензилиден)ацетонилфосфоната и 11,9 г 2-(М-бензил-И-фениламино)этил- -3-аминокротоната растворяют в 100 г толуола и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч с одновременным удалением образующейся воды путем азеотропной дегидратации. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры. В результате получают сольват соединения 1 с одной молекулой толуола (1-Толуол) в виде кристаллического продукта.Получают желтые кристаллы в количестве 23,6 г, выход 85 Х.158651Соединение формулы 1 образует также сольват с бензолом.При перекристаллизации данных сольватов из этилацетата или этанола получают соединения, свободные от раство"рителя (толуола или бензола). Точкаплавления и ЯМР-спектр данного соединения следующие.Т.пл, 156-158 С. 1 ОЯИР-спектр (СРС 1) ) 3О, 66 (ЗН, с. );0,99 (ЗН,с.); 2,25 (ЗН, с.); 2,3 (ЗН,дЛ = 2,5 Гц).; 3,5-3,7 (4 Н, м.); 4,1-4,4(1 Н, д, Т = 6,6 Гц); 7,96 (1 Н,м.) )8,07 (1 Н, т., 3 = 1,9 Гц).П р и м е р 3. 193,1 г толуолсольвата (1-Толуол), полученного по примеру 2, растворяют при нагревании)в996 г этанола и в раствор вводят51 г .21 Х-ного НС 1-этанольного раствора. Смесь охлаждают до комнатной температуры. В результате получают185,2 г (выход 97,2 Х) сольвата хлоргидрата с 1 моль этанола (1-НС 1-С,Н,ОН).Получают желтый кристаллический 30продукт с т.пл. 149-155 С (с разложением)Найдено, Х: С 60,59; Н 6,57;Н 5,83; Р 4,3,Эс +С35Вычислено, Х: С 60,54; Н 6,35;Я 5)88; Р 4,34.П р и м е р 4. 135 г толуолсольвата (1-Толуол), полученного по примеру2, растворяют при нагревании в,783 гацетона и к этому раствору медленнопо каплям добавляют 21,4 г 35 Х-нойсоляной кислоты. После прекращениядобавления реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, В результате получают 121,6 г (выход97,6 Х) хлоргидрата ( у-Форма соединения1-НС 1),Зеленовато-желтые игольчатые кристаллы (у-форма). 50Т.пл. 149-156 С (с разложением) .Данное соединение (1-НС 1) растворяют в смеси этанол и хлороформ1/9 (об/об) и растворитель отгоняютОстаточный продукт отгонки растворяют 55в ацетоне и оставляют при комнатнойтемпературе, в результате чего получают хлоргидрат формулы 1-НС 1, имеющийиную кристаллическую Форму (о-форму).9 бЭта 1-Форма способна перемещаться вдругую кристаллическую Форму ф-форму)при нагревании (при 70 С). Содержание НС 1 - 54,2 мг,С зН ззС 1 МзО 7 Р/НС 1 - соль соединения примера 1,Вычислено 54,57 мг.П р и и е р 5, 7,24 г толуолсольвата (1-Толуол), полученного по примеру 2, растворяют при нагревании в30 г ацетонитрила и в раствор вводят2 г 35 Х-ной соляной кислоты. Смесьохлаждают до комнатной температуры иоставляют на 5 ч, В результате получают 4,52 г (выход 63,8 Х) сольватахлоргидрата соединения формулы 1-НС 1с 1 моль ацетонитрила. (1-НС 1-СНзСйЯ).Получают желтые кристаллы, т,пл.149-156 С (с разложением).Прн нагревании данного соединенияпри 70 С ацетонитрил удаляется и в результатеполучают кристаллы р-формы.П р и м е р 6. Получение (1-НС 1"-С. Н ОН) из (1-НС 1)200 г соединения (1-НС 1) растворяют при нагревании в 800 г этанола, азатем раствор охлаждают до комнатнойтемпературы. Выпавшие в осадок кристаллы собирают Фильтрованием и промывают 80 г этанола, Кристаллы сушатв вакууме при 60 С в течение 4 ч. Получают 205,4 г (выход 96,3 Х) соединения (1-НС 1-СНЕОН) .П р и м е р 7. Получение (1-НС 1-СНсОН) из 1.168,6 г соединения 1 растворяютпри нагревании в 2,500 г этанола, азатем к раствору добавляют 51 г 21 Хного раствора НС 1-СНЕОН. Реакционныйраствор охлаждают до комнатной температуры, Затем выпавшие в осадок кристаллы собирают с помощью Фильтрованияи сушат в вакууме при 60 С в течение4 ч и получают 183 г (выход 96 Х) соединения (1-НС 1-С НЕОН).Испытания на фармакологическую ак.тивность.1. Испытание на антигипертензивное действие соединения 1) его солейили сольватов было проведено в сравнении с антигипертензивным действиемизвестного соединения формулыНо,0 3. СН 3 0 СНПосле орального ввода испытуемого соединения, растворенного в смеси растворителей НО и ПЭГ(полиэтилнгликоль) (об/об) 1:3, в органИзм крыс самцов со спонтанной гипер 1 тонией измеряли систолическое кровян 6 е давление через 2, 4, 6 и 8 ч после ввода испытуемых соединений метод м, использующим сфигмоманометр 10 ( -210-1), ДО проведения измерений к ыс нагревали при 50 С в течение 5 мин. Эффективное противогипертонич ское действие наблюдали также через 8 ч после ввода испытуемого соединеРеэультаты представлены в табл.1.При сравнении антигипертензивного д йствия спустя 8 ч после введения п епарата было отмечено, что действие препарата сохраняется в случае соеди нния 1, в то время как оно значит ьно снижается в случае сравниваемог соединения 11. Преимущества длит ьного действия активного соедине я заключаются в следующем.25Иожет быть снижена кратность введения лекарства со снижениемтравмирования больного в связи с приемомлекарства, м жно также избежать введения избыточног лекарства в большейдозе,чем необхо д мо,с поддержаниемактивной концентраи,эффективной втечение длительного п риода времени.Таким образом, соединение 1 облад ет неожиданно длительным действием,При сравнении антигипертензивного действия спустя 2 ч после введения препарата степень уменьшения кровяно- гО давления в случае соединения 1 н 1 же, чем в случае сравниваемого сое днения 11. Иными словами, антигипертЬнэивное действие 1 является относительно медленным или не быстрым на начальной стадии. Такое свойство желатЕльно, поскольку на больного не вли яЕт быстрое изменение кровяного давлЕния после введения лекарства.Таким образом, соединение 1 показывает неожиданное и полезное постепЕнное проявление активности.50 2. Острая токсичность. Испытание на острую токсичность пРоводят следующим образом.В испытании на острую токсичность в качестве испытуемых животных исполь. зуют мышей в возрасте 6 недель (муж-,55 сяие особи линии Сг, СП) весом . 26,1-32,8 г Каждое испытуемое соединение суспендируют в 0,5 И-ном раство ре метилцеллюлозы, дозировочные количества каждого соединения, вводимого перорально, приведены в табл. 2.В табл, 2 приведены данные по смертности мышей (мужские особи) через 7 дней после введения лекарства и значения ЦПО для соединений 1 и 11. При сравнении острой токсичности (ЬВ ) получено, что токсичность соединения (1) в 2,5-4 раза ниже токсичности известного соединения 11,3, Сосудистая избирательность действия .Начало сосудорасширяющего действия соединения 1 (у-форма 1-НС 1) на вызванное КС 1 (50 мИол) сокращение полосок грудной аорты кролика было намного медленнее, чем начало действия нифедипина или хлоргидрата никардипина, и дапее восстановление состояния от сосудорасширения полос под действием соединения 1 после промывки богатым -К раствором было также очень медлене СаС 1 сокраствореарительнойнифедипирдипина. Проельной инкуышала подавВ то же время вызванноращение полос в богатом Кподавлялось за счет предвинкубации с соединением 1ном или хлоргидратом никадолжительность предваритбации с соединением 1 повляющее действие.Величина рА показана в табл,На основе результатов, приведенных в табл. 3, можно сделать следующий вывод.Соединение 1 обладает сильной антагонистической кальцию активностью действия на сосудистую гладкую мышцу. Очень медленное начало действия и восстановление сосудорасширяющего действия соединения 1 приводит в результате к медленному началу и длительному противогипертоническому действию.Действие на миокард.При испытании использовали предсердие морской свинки, Правое предсердие было свободным, левое подвергалось электрической стимуляции. В табл. 4 показан процент снижения от начальной частоты сердцебиений (Н 1 О правого предсердия и сила сокращения (СР) левого предсердия через 3 ч после ввода испытуемого соединения.Иэ полученных данных следует, чтосила негативного хромотропного эффек(соедине- .ние 11) Та блица 3 Действие на гладкие мышцы сосудов Соединение Время предварительной инкубации с испытуемым соединением рА , ч 36НС 1-соль (соединение 1)НифедипинХлоргидрат никардипина 8,63 8,60 9,17 9 ь 33 9,68 9,70 Таблица 4 Соединение Частота сердцебиений Сила сокращения Доза, М Снижение, 3Доза, М Снижение,Х 10-Э 10 ф 1010 ф 1023,1 101043,5 80,2 НС 1-сольсоединение 1)Хлор гидр атникардипина Смертность ДД, мг/кг О/5 О/5 2/5 4./5 5/5 5/5 5/5 5/5 11,6 60,4 11,3 50,014 13 1586519 Таблица 5 Испытуемые.животные Испытуемые соединения Доза, мг/кг С 1-сольие 1) Хлоргидрат никардипнна соеди 1Мертвые животные/ 1 испытуемые живот ные Мертвые отные испытуемые живот Мьппи штамма Ы 7 О/3 1/3 33,3 рысы итама Ю 5 5 0 120 240 Та блица 6 одержание Н Объем мочи,мл/крыса Испытуемое соединение Доза,мг/кг моче,Экв/крыса Составитель Л. КарунинаРедактор М. Петрова Техред Л.Серд 1 акова Корректор М. Самборск Заказ 2333 Тираж 312ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям 113035, Москва, Ж, Раушская на арина, 101 ательский комбинат Патент , г.ужгород роизводственноКонтрольноНС 1-соль(соединенифуросемид 300 424 600 10 20 20 О/5 О/5 О/5 4,7 7,9 5,3 7 р 7 0,73 1,02 1,25 1,02 Подписноеоткрытиям при ГКНТ СС д. 4/5