Способ получения феноксиалкиловых эфиров или их солей

СОЮЗ СОВЕТСНИСОЦИАЛ ИСТИЧЕСНРЕСПУБЛИН 98 АНИ К ПАТЕНТУ. Сундзи Кагаяма Охата и Нобору(72) Тадао Кодзима Минору Окада, ИсаоСато (1 Р)(53) 547,821.2.07 (56) Вейгчнд-Хильг римента в органиче Химия, 1968, с.445 088.8)таг. Методькой химии. кспе - М,: гетероцикстности феих .) - Н ) золил и С 1- и разил; Ки ы ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНОКСИАЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ(57) Изобретение касается лических соединений, в ча ноксиалкиловых эфиров (ЭФ солей общей формулы 1 : Е С(0)1 Н - (СН ) и С Н - -С К К - С(0)ОК где Е - или пиридилоксигруппа; К С -алк К.з одинак Я) 4 С 07 В 233/61, 213/40, Л 61 К 31/44 31/505 личны - С-С-алкил; 1 = 0 или 1 - 5;щ = 1 - б; и = 1 - 6, обладающих гипо"холестеринемическими свойствами испособностью понижать агрегацию тромбоцитов, что может быть примененовмедицинеЦель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ЭФ ведут из кислбты общейформулы 11: Е - (СН )-СООН или еепроизводных и аминосоединения общейформулы 111: МН -(СН) -С Н-О-(СН,)-С К К -С(О)ОК затем выделяют целевой продукт в виде основания илисоли или гидролизуют соединение 1,где К, - С,-С -алкил, в соединение1, где К - Н. Выход, Е:, т,пл., С;брутто-Формула: 1) 80; 92-93;С,Н, ИОь 2) 871 109 - 110 еС 2 Н, М,О; 4) 83; 78 ь С Н И 3015) 86; 71-72; СН ИО; 6) - ; 89 С 21 Н 9 ИО ф 9) э 131, 132 эС Н, И 04 С 1.Токсичность соединения2 1 Ло 2 г/кг (для клофибрата1,65 г/кг). Липидопонижающая дозадля соединений 3, 7 и 8 равна 100 мт//кг, 4 табл, Изобретение относится к способу получения новых Феноксиалкиловых эфиров или их солей, обладающих ценными гипохолестеринемическими свойствами и способностью понижать агрегацию тромбоцитов и которые могут найти применение в медицине.Цель изобретения - получение новых феноксиалкиловых эфиров, обладающих1 О более высокой способностью понижать агрегацию тромбоцитов в сочетании со способностью понижать содержание холестерина и триглицеридов,Синтез исходных соединений.П р и м е р 1. Этиловый эфир 5-(иаминофенокси)-2.,2-диметилвалерианавойцкислоты,В 40 мл этанола растворяют 3,22 гнатрий-и-нитрофенолята и 4,74 г этилового эфира 5-бром,2-диметилпентановой кислоты и раствор кипятят с обратным холодильником 24 ч.Растворитель отгоняют дистилляцие:";25при пониженном давлении и к остаткудобавляют ледяную воду и экстрагируютхлороформам, После промывки хлороформнаго слоя водой, хлороформныйслой сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют дистилляцией при пониженном давлении и получают этиловый эфир 5-(п-.нитрафенакси)2,2-диметилвалериановай кислоты в вице маслаЕго растворяют в 100 млэтанала и к раствору добавляют 0,3 г.,7-ного палладия на угле. Затем гид",ируют при перемешивании при нормальОм давлении до поглощения теарети:.еского количества водорода.После удаления катализатора Фильт рацией растворитель отгоняют дистилляцией при пониженном давлении и остаток храматографируют на колонке ссиликагелем. Продукт элюируют с использованием смеси хлороформ/метанол 15(100,. 1 по объему), Растворитель удаляю; из элюата дистилляцией при пониженном давлении и получают этиловыйэфир 5-(п-аминофенокси)-2,2-диметилвалериановой кислоты в виде масла.П р и м е р ы 2 и 3, Соединение(СВ 1 ) 1 знк ое ниио р млн: 1,25 (т7,2 Гц) 1,20 (с, 6 Н,6-1,8 (м, 4 Н, Я-С-СН -2,0-2,2 (м, 4 Н, Срастворяют 2,5 г этилового эфира 6(3-пиридилокси)-капроновой кислоты,полученного из 3-оксипиридина и этилового эфира 6-бромкапроновой кислоть;После перемешивания смеси в течение 3 ч при комнатной температуре этанол отгоняют при пониженном давлении,затем промывают водный слой эфиром,К водному слою добавляют 15 мл соляной кислоты, выпадают кристаллы, криталлы отфильтровываю.;, промывают ихводой и перекристаллизовывают из этанола, получают 6-(3-пиридилокси)капроновой кислоты, т,пл. 89 С,Синтез целевых соединений,П р и м е р 1. Раствор 1,6 г 4-(1имидазолил)масляной кислоты и 1,4 г1-гидроксибензотриазола в 100 мл дио,метилформамида нагревают при 40-50 Си к раствору при перемешивании добавляют 2,1 г Н,М -дициклогексилкарбодиимида. После перемешивания в течение 30 мин к смеси медленно по каплям добавляют раствор 3,0 г этиловог,эфира 5- п-(2-аминоэтил)фенокси,2 диметилвалериановой кислоты в 15 млсухого диметилформамида и перемешивание продолжают еще 1 ч при той жетемпературе, По окончании реакциивыпавшую в осадок дициклогексилмочевину удаляют фильтрованием и фильтрат конденсируют дистилляцией припониженном давлении, Чалученнсе маслянистое вещество растворяют в хлороформе, Раствор по"ледовательно промывают 5 Е-ным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщеннымводным раствором хлористого натрия,после чего, сушат безводным сульфатомнатрия. Растворитель удаляют дистилляци, й при пониженном давлении и осающееся маслянистое вещество подвергают хроматографии на колонке с силикагелем. Продукт элюируют с использованием смеси хлороформ/метанол (9:1).:астворитель удаляют из элюата дистилляцией при пониженном давлении иполучают целевой продукт - этиловыйэфир 5-п- 4-(1-имидазолил)бутиламида этил енокси -2, 2-диметилвалерианавой кислоты в виде маслянистогсзещества.-СН М, С-СН -С-СО;) 2,75 (т, 2 Н,ОС-СН-,= 7,2 Гц); 3,49 (к щестас перекристаллизовывают из смесив 1 эфир/бензол, получают этиловый эфир55-и-(1-имидазолилбутиламидо)1 Фе 3,8- нокси2-диметилвалериановой кислоУты в виде белых кристаллов, т.пл. 9293 С, выход 807.10 Вычислено, 7.: С 65,81 е Н 7,78;И 10,47.С 2,НИ,О.Найдено, 7: С 65,80; Н 7,68;И 10,38,15 П р и м е р ы 3"7, Соединения получают аналогично, результаты приведены в табл, 2,П р и м е р 8. В смеси 25 мл метиленхлорида и 0,71 г триэтиламина20 растворяют 1,47 г 6-(3-пиридилокси)О капроновой кислотой, Раствор охлажда 1 оют до (-5)-0 С и при перемешиваниидобавляют 0,96 г изобутилхлорформиа 1 Н та. После перемешивания в течение25 еще 30 мин по каплям добавляют раствор 2,05 г этилового эфира 5-(и-аминофенокси)-2,2-диметилкапроновойкислоты в 15 мл метиленхлорида. Пле завершения добавления температ30 .повышают до комнатной и перемешивеще в течение ночи. В реакционнуюсмесь наливают ледяную воду и отделяют органический слой. Органическийслой промывают последовательно насыщенным водным раствором бикарбонатанатрия и водой, а затем сушат безводным сульфатом магния. Растворительудаляют при пониженном давлении и остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, Продукт элюируют с использованием смеси хлороформ//метанол (40:1 по объему), Растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из смеси нгексан/эфир, получают этиловый эфир2,2-диметил-)-п-2-пиридилпипи)гексанамидо 1 фенокси) капроновой кислоты. Т,пй. 64-66 С.Вычислено, Я: С 69,39; Н 8,32;И 5,78.,12 (к, 2 Н, СООСН,-С, т = 7,2 Гц). 60 (широкий 6,8 (д; 2 Н Г ц)у 7,8 (8, 2 Н - СНГц); 6,85, 7,03, 7,36 (с,ос-. уру ают П р и м е р 2, В 20 мл диметилформамида растворяют 0,62 г 4-(1-имидазолил)масляной кислоты и 0,59 г 1- гидроксибензотриазола, При перемешиО ванин к раствору при 40-45 С добавляЗБ ют 0,91 г дициклогексилкарбодиимида. После осаждения дициклогексилмочевины при той же температуре по каплям добавляют раствор этилового эфира 5-(иаминофенокси)-2,2-диметилвалериановой 40 кислоты в 5 мл диметилформамида,Смесь перемешивают при той же температуре 1 ч. После удаления дициклогексилмочевины фильтрованием фильтрат упаривают при пониженном давлении. К остатку приливают ледяную воду с последующим экстрагированием хлороформом. После промывки хлороформного слоя последовательно насыщенным водным растворои бикарбоната натрия, водой и на сыщенным водным раствором хлористого натрия, хлороформный слой сушат безводным сульфатом магния. После удаления хлороформа отгонкой при пониженном давлении остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем. Продукт элюируют с использованием смеси хлороформ;метанол (40:1 по объему). После удаления растворителя и= ОО гено, Х: С 69,Н 8,38; И 5,75.Приме эфира 6- п-мидо фенокси перемешивают 1 н. водного р 9, 1,0 г этил -(1-имидазолил -2,2-диметилка в 10 мл метанол раствора гидро о бутираронатаа и 10 мп иси на 2 Н, СОМН-СН-С., 1 = 7,2 Гц);А4,1 (м, 4 Н Х - СН 2 - С,элн)ата дистилляцией при пониженномдавлении полученное белое твердое ве5 1422 рия при 40 С в течение 16 ч. Отгсгг)яют из реакционной смеси. Полученную смесь промывают хлороформом и нейтрализуют 10 мл 1 н, соляной кислотой.б Выпавшие кристаллы отделяют фильтрацией и перекристаллизовывают из иэопропанола, получают 6-п-(1-имидазолил)бутирамидо Фенокси,2-диметилкапроновую кислоту, белые кристал- го лы. Т.пл. 149,5-.150,5 С.Вычислено, %: С 65,10; Н 7,54; Я 10,84.сг, ни,о.Найдено, %: 64,97; Н 7,77;15 Ы 10,87.П р и м е р 10. В 100 мл этанола растворяют 10,0 г этил-1 п-(1- имидазолил)-бутиламидо 1 фенокси) -2,2- диметилкапроната и добавляют при перемешивании к раствору 5 мл этанола, содержащего 1,42 г хлористого водо,рода. После перемешивания в течение 1 ч растворитель удаляют при понижен-. ;ном давлении, остаток перекристалли зовывают иэ смеси, этанол/этилацетат получают гидрохлорид этилового эфира 6-п-( 1-имидазолил)бутиламидо Фенокси,2-диметилкапроната. Т.пл.131-132 С.ЗОВычислено, %; С 61, 12; Н 7, 58; И 9,30; С 1 7,84.СНН,ОС 1.Найдено, %: С 61,01; Н 7.75; .И 9,29; С 1 7,97.Липидопонижающая активность.В течение 7 дн содержали на раци,оне крыс-самцов породы Ярга 8 ие БачЗБ Формула изобретения Способ получения Феноксиалкиловых эфиров общей Формулы1к-) сн 2) - сОхн-сн 2-( )- О сн 2)щ с - сООВ где Е вимидазолил- или пиридило -сигруппа;К, - водород нли С,-С -алкил;К и К - одинаковые или различныеи являются С, -Сэ -алкилом;1 с = 0 или 15;ш = 16;и = 16,илн их солей, о т л и ч а ю щ и й -с я тем, что кислоту общей формулы Е-(СН )г-СООН (и) где Е и и имеют указанные значения,или ее реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с аминосоединением общей формулы 998 61 еу четырехнедельного возраста, содержащем 1,5% холестерина и 0,5%желчной кислоты, Затем им вводилисуспензию соединения, полученногопо предлагаемому способу в 0,5%-номводном растворе )1 етилцеллюлоэы ежедневно орально через катетер в течение 4 дн, Затем их лишали воэможностй двигаться в течение ночи и подэфирным наркозом забирали кровь дляопределения количества липопротеидоввысокой плотности (ЛВП и холестеринав сыворотке), Измерение холестеринав ЛВП осуществляли по описанной методике.Липидопонижающая активность предлагаемых соединений приведена втабл. 3 и 4,Активность в отношении агрегациитромбоцитов,Обогащенную и обедненную тромбоцитами плазму получали из веноэнойкрови белых японских кроликов. Тромбоцито-агрегирующую активность измеряли по описанной методике, а активность в отношении блокирования агглютинации тромбоцитов для соединенияпо изобретению определяли на моделиагрегирования тромбоцитов, вызываемого арахидоновой кислотой (конечнаяконцентрация 0,2 ммоль) с помощьюприбора "Агрегометр" Фирмы "ПейтонКОгг"гНгИ - (СНгс0-(СНг)пг- С - СООНг 111Н где К, -Кз, к и ш имеют укаэанныезначения,с последующим выделением целевогопродукта в виде основания или соли,или гидролизом соединения общей Формулы (1), где К- С,-С-алкил, всоединение общей Формулы (1), где К,водород.П р и о р и т е т и оприз н а к а и24.06,83 при Е - имидазолил; К,водородили Сг-С-алкил; К и Кз -1422998 Та лица 3 При Соединение мер СНзГ 11 13 ФХСН 2) - С 01 ЧН 0 СН 2)4.ССООС 2 Н 5 1 ооСН,СНЗГ=17 1 Ь Ч-СН ) - С 01 ЧН О(СН 2)-С-СООС 2 Н 1 оогСНз 18 ФтСН 2)5 С 01 ЧН 01 СЩ 5 С СООС 2 Н 1 ОО 1 ОО Клофибрат Таблица 4 Синерлипидемические крысы Соединение ЛВП Ингиби 1.П ,/кгпероально) ЛВП Снижепримера ЛНПконтрольние холестерин контрольнормы триглицеридови холестерина,