Способ получения 4-(оксиметил) имидазолов

(8715 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистических Реслублик(51) М. Кл. С 07 П 233/58 //А 61 К 31/415 Гоеударствеииый комитет СССР по дедам и зоб ретеи и й и открытий(72) Авторы изобретения Иностранцы Элвин Ловелл Андерсон, Вилфорд Ли Мендельсон и Джордж Роберт,БеллменИностранная фирмаСмитклайн Корпорейшн (США)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(ОКСИМЕТИЛ) -ИМИДАЗОЛОВ р Сн,оннМ м 10 30 Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 4-(оксиметил)-имидазолов формулы где Н - водород или низший алкил, которые могут использоваться в качестве промежуточных соединений для получения соединений, обладающих биологической активностью.Известен способ получения 4-(оксиметил) -имидазолов восстановлением эфиров 4-имидазолкарбоновой кислоты алюмогидридом лития 1.Этот способ с применением алюмогидрида лития является дорогим, особенно для получения в промышленном масштабе.Цель изобретения - повышение экономичности процесса.Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения 4- в (оксиметил) -имидазолов, заключающимся н том что сложный эфир 4-имидазолкарбононой кислоты восстанавлинают с помощью щелочного металла или кальция н жидком аммиаке в присутствии источника протонон, преимущественпо низшего алканола или циклоалканола. Причем на один эквивалент сложного эфира,4-имидазолкарбоновой кислоты преимущественно используют четыре эквивалента щелочного металла или дна эквивалента кальция.П р и м е р 1. Двухлитровую колбу снабжают поднесной мешалкой и вводом для азота и загружают 600 мл безводного аммиака, Обеспечивают баней, охлаждающей смесью сухой лед-ацетон, которая способствует сжижению аммиака и охлаждает реакциойную массу.После сжижения аммиака по частям добавляют 33 г (1,435 моль) натрия, который растворяется и образует темно-голубую окраску. Т)бт -Бутанол (25 мл, 0,266 моль) добавляют к этому раствору. Затем по частям прибавляют 50 г (0,32 моль) этилового эфира 5-метил-имидазолкарбононой кислоты. После прибавления сложного эфира голубой раствор перемешивают н течение 5 мин и по каплям добавляют 100 мл метанола, вызывающего исчезновение голубой окраски после добавления уже нескольких миллилитров метанола. Затем по пОрциям добавляют 78 г хлористого аммония. Аммиак выпаривают и к остатку добавляют700 мл изопропанола, затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин при энергичном перемешивании. Смесь охлаждают до 40 С и подкисляют (рН около 1) гаэообраз - ным хлористым водородом. Прибавляют 10 мл воды и смесь перемешивают при 50 С в течение 30 мин. Смесь фильтруют и отжатый на фильтре осадок промывают 200 мл теплого (40-50 С) иэопропанола. Раствор концентрируют до 100 мл и разбавляют ацетоном (400 мл) и эфиром (100 мл), Продукт собирают и высушивают для получения 46,0 г (96) хлоргидрата 4-(оксиметил) -5-метилимидаэола.П р и м е р 2. С другой стороны,по методике примера 1 4 в (оксимтэтил) --5-метилимидаэол может быть выделенв виде основания по следующему методу,После удаления аммиака выпарива Онием по методике примера 1 к остаткуприбавляют 700 мл изопропанола и кипятят с обратным холодильником втечение 30 мин при энергичном перемешивании, получающуюся смесь фильтруют и выпЬриванием под вакуумомудаляют иэопропанол для полученияв виде остатка 4-(оксиметил) -5-метилимидазола.П р и м е р 3. Колбу емкостью12 л снабжают подвесной мешалкой ивводом для азота и загружают б л ам "миака. Обеспечивают баней, охлаждающей смесью сухой лед-ацетон, которая способствует сжижению аммиака35и охлаждает реакционную массу. После сжижения аммиака по частям добавляют 335 Г (15,23 моль) натрия, который растворяется в аммиаке с образованием темно-голубого раствора.Добавление натрия требует примерно 15 мин. К 400 мл безводного этанола добавляют 500 г (3,25 моль)этилового эфира 5-метил-имидазолкарбоновой кислоты, получая смоченный порошок. Этот смоченный порошок дпо частям добавляют осторожно кнатрий-аммиачному раствору в течениепримерно 30 мин. После завершениядобавления осторожно прибавляют 1 лметанола. Затем очень осторожно добавляют 810 г (15,28 моль) хлористого аммония до исчезновения голубойокраски, после чего остающийся аммсний хлористый может быть добавленболее быстро. После добавления хлористого аммония упаривают аьеыакт используя баню с холодной водой Кактолько объем смеси уменьшится, сбогревающую баню делают более теплой.Когда приблизительно весь амяак испарится, смесь нагревают водяным 69паром под вакуумом, чтобы удалитьпоследние следы аммиака, удалениеаммиака требует 7-15 ч. К остаткудобавляют 6 л иэопропанола и кипятят". обратным холодильником в течение у 5 1 ч при энергичном перетледтиванттиЗатем прибавляют 100 тлт водыт и перемешивание продолжаю: в течение 10 минЗатем смесь охлаждают примерно до40 С и подкислятот газообразныл хлористым вОдороДОМ н фтльтруют. ОтжатыйНа ФИЛЬТРЕ ОоаДОК ПРОМЫВЮТ Г РЯтЧИиэопропанолом и соедине тные фя. - ,.Ятей.аты концентрируют тртлмерн до . л иразбавляют 4 л ацетона и 2 д; этилового эфира, Продттт сот.ирают и высушивают при 6 С С пОД вакуумОм Для пОЛуЧЕНИЯ ХЛОргндрата 4-;ОКСИМЕТтЛ) -(0,02 моль) этилового эфира =-метил-имидазолкарбоновой кислоты10 МЛ абСОЛЮ-.НОГО З анон; ПЕттЕМт 1 И -ваит при температуре су:ого л, а всухой колбе Объемом 200 тдт, сна:те -ной холодильником О:саждаемым сухим льДОМ, а эа ет. Добадля г 6080 мл аммиака (вместо этансла можетбьгдь использовано 10 .л ТРЕТ -бутанола) .В течение 15-20 мин добавляют маленькие куссчки натрия (из ксилола) .Раствор становится прозрачным вовремя добавления, затем голубая краска продолжает сохраняться в :ечение1 мин и раствор становится мутным.На это требуется 2,2-2,7 Г натрия,Продолжительность реакции 20 -30 мин.Аммиак выпаривают и прибавляют50 Мп ВОДЬт И т ВЕрдьтй ХтторЛ Стттй Н атрИй,Водный раствор экстрагируют есколь -кими порциями по 40 мп 7 ре -бутаноЛа, ПО ВОЕМЯ ЭКСра:ция ДОбаВПт;.тхлористый натрий,Спиртовой слой выпаотлна 0 т. 4-,Оксиметил)-5 -метилимидаэсл, которыйприсутствует в остатке превратаютв хлористоводородную соль обработкойэфирОМ и изОпропанОлом и пропускаягазообразный хлорис.ый водорсд вохлдаждае ий раствор. Фильтрованиемизвлекают ,6 г (55) хлоргидрата4-(оксиметил)5-метдллииядазола.П р и м е О 5, ПО методике прлмеРа 1 т испольэУЯ вместо этилово;Оэфир 5-метил-имидазалкарбоновойКИСЛОТЫ ЭТлотЗЫЙ Эфир 4-Иттйдаэолкарбоновой ки=".Оты, получают в алдеПродтухта 4- (тзтт.СИМЕтят) - ;тМИдаЗО.1,СРОттятЕ ТОГО т ВОССТанаВЛЛВаЯ ЭТЯЛОВЫЙ Эфнр 5- ЭттЛ-ЛттятдаЗОЛХарбОНОВОЙКИСЛОТЬ ПО МЕТОДИКтэ ПтЗИМЕра , топучают 5-этил- (оксиметиг ) -ими кзол,а восстанавлив -. этиловый эфир 5-изопропил-имида з Ол к:.рбон ств стй к.: слотыПО тОй жЕ Етсд.Е., ПОЛуЧаЮт - " (О т. -СИМЕТИЛ) -5-ИЗОООпт ПИМИ дазол,П р и м е р б. Колбу емкостьк,1 л, снабженную подвеснсй мешалкойи вводОм для азота, загрутттавт 300 ьтбезводного амиака. Добавляют 26,0 гЗО 25,0 г (0,16 моль) этилового эфира 5-метил-имидаэолкарбоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин, затем подавляют реакцию 50 мл метанола. Прибавляют 40,0 г (0,74 моль) хлористого аммония и 400 мл изопропанола и перегонкой удаляют аммиак. Пропускают газообразный хпористый водород до достижения рН примерно 1 и выпавший осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют до 60 мл и прибавляют 300 мл ацетона. Продукт собирают фильтрованием и высушивают для получения 24 г (98) хлоргидрата 4-(оксиметил) -5-метилимидазола.П р и м е р 7. Колбу емкостью 2 л, снабженную подвесной мешалкой и вводом для азота, загружают 700 мл безводного аммиака. Осторожно почастям добавляют 29,0 г (0,723 моль) кальция, В один прием прибавляют 20 25 мл (0,266 моль) трЕт -бутанола и по частям в течение 30 мин прибавляют 50 г (0,32 моль) этилового эфира 5-метил-имидазолкарбоновой кислоты. Голубой раствор перемешивают р 5 в течение 40 мин и по каплям прибавляют 120 мл метанола. Добавляют 80,0 г (1,48 моль) хлористого аммония и 800 мл изопропанола. Пропускают газообразный хлористый водород (рН примерно 1) и выпавший осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют до 100 мл и прибавляют 500 мл ацетона. Продукт собирают и высушивают для получения хлоргидрата 4-оксиметил-метилимидазола (23,0 г ве 35 щества 65 чистоты, выход 30) .П р и м е р 8. олбу емкостью 2 л снабжают вводом для азота и подвесной мешалкой. При охлаждении с помощью бани из смеси сухой,лед-аце тон в колбу сжижают приблизительно 500 мл жидкого аммиака. 6,3 г (0,895,моль, примерно 25-ный избыток) лития растворяют в жидком аммиаке до образования голубого раствора. При непрерывном охлаждении и перемешивании очень маленькими порциями добавляют 27,58 г (0,179 моль) этилового эфира 4-метил-имидазолкарбоновой кислоты. После добавления сложного эфира реакционный раствор, остающийся голубым, перемешивают в течение 5 мин, Голубой раствор нейтрализуют добавлением по каплям 60 мл метанола. Затем осторожно добавляют 41 г (0,45 моль) щавелевой кислоты в виде порошка, Выпаривают аммиак на горячей водяной бане до образования густой суспензии, которая смешивается с 500 мл иэопропанбла.,Смесь нагревают в течение 30 мин при 60- бО 75 ОС и до фильтрования охлаждают. Фильтрат подкисляют до рН 1 газообразным хлористым водородом и снова фильтруют. Этот второй фильтрат концентрируют до образования густой сус пензии и разбавляют ацетоном. Продукт собирают и высушивают для получения 20,7 г (78) хлоргидрата 4-оксиметил-метилимидазола.П р и м е р 9. Колбу емкостью 5 л снабжают подвесной мешалкой и заполняют газообразным азотом. Сосуд загружают 2,7 л безводного жидкого аммиака внешнего охлаждения. После сбора аммиака маленькими порциями добавляют 112 г (4,87 моль) натрия, После растворения натрия начинают медленно перемешивать и порциями по 2 г с интервалами в 25-30 с добавляют 150 г (0,974 моль) сформованного в виде таблеток весом 0,5 г этилового эфира 5-метил-имидазолкарбоновой кислоты, Температура смеси во время этого добавления устанавливается примерно (-28) С. После,одобавления сложного эфира раствор остается голубым по цвету. Осторожно по каплям прибавляют 300 мл метанола, чтобы подавить голубую окраску (если голубая окраска не обесцвечивается после прибавления метанола, должны продолжать .перемешивание до его обесцвечивания. После прибавления метанола по частям с осторожностью добавляют 265 г (4,97 моль, примерно 2-ный избыток к натрию в молях). После добавления хлористого аммония выпаривают аммиак до образования густой суспензии. Температура стенок колбы не должна превышать 50 С, Прибавляют 2,1 л изопропанола и смесь энергично перемешивают, поо догревая при этом смесь до 75 С. Смесь затем подкисляют газообразным хлористым водородом (до рН примерно 1) и прибавляют 30 мл воды. Смесь перемешивают в течение 15 минои охлаждают до 40-50 С и фильтруют. Остаток промывают теплым изопропанолом (2 ф 360 мл). Фильтрат и промывки концентрируют почти досуха (густая суспензия) и разбавляют примерно 1,5 л ацетона. Продукт собирают и высушивают для получения 125,8 г (87) хлоргидрата 4-оксиметил-метилимидазола.П р и м е р 10, Колбу емкостью 5 л снабжают подьесной мешалкой и заполняют газообразным азотом. Сосуд загружают 2,3 л безводного жидкого аммиака без внешнего охлаждения. После сбора аммиака по частям прибавляют 97 г (4,22 моль, 25-ный молярный избыток) натрия. После растворения натрия начинают перемешивание и порциями по 2 г с интервалами примерно 30 с добавляют 130 г (0,844 моль И сформованного в виде таблеток весом 3,5 г) этилового эфира 5-метил- -имидазолкарбоновой кислоты. После добавления сложного эфира голубой раствор перемешивают в течение 5 мин. Осторожно по каплям прибавляют 260 мл н-пропанола, чтобы обесцве 28 /15 8тить голубую окраску смеси (еслиголубая окраска не обесцвечиваетсяно время прибавления Н-пропанола /перемешивание должны продолжать дотех пор, пока не произойдет обесцвечивание). Осторожно по частям прибавляют в течение 20-30 мин 232 г(4,34 моль, 2 В-ный избыток к мольному количеству натрия) хлористогоаммония. Получающуюся аммиачнуюсмесь выпаривают до образования густой суспенэии. Температура стеноксосуда не должна превышать 50 СЗатем прибавляют 2,0 л н-пропанолаи смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение примерно 10 мин, чтобы вытеснить большуючасть остающегося аммиака. Смесьподкисляют до рн примерно 1 с помощью концентрированной соляной кислоты и перемешивают в течение 15 ллин/охлаждая при этом примерно до 40 С,Смесь фильтруют и отжатый на фильтре осадок промывают днумя порциямипо 300 мл теплого (примерно 40 С)н-пропанола. Фильтрат концентрируютпри пониженном давлении до 300 мли смесь ос 1 авляют стоять примернопри 20 С в течение 12 ч. Продукт собирают и высушивают для получения90/О г (72 Ъ) хлоргидрата 4-оксиметил-метилимидаэола. П р и м е р 11. 600 мл жидкого аммиака сжижают в трехгорлую колбу емкостью 1 л, снабженную вводом для азота и подвесной мешалкой. Б атмосФере азота растворяют 18 г металлического натрия н жидком аммиаке и добавляют малыми порциями в течение 25 мин 30,2 г этилового эфира 5-метил-имидазолкарбоновой кислоты. Реакционная смесь остается светлоголубой. Малыми порциями осторожно прибавляют 43,4 г хлористого аммония до тех пор, пока не исчезнет голубая окраска. Скорость приба:аления унеличивают с тем, чтобы аммиак кипел с обратным холодильником. К концу прибавления добавляют 400 мл изопропанола и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Суспенэию охлаждают и подкисляют газообразным хлористым водородом и Фильтруют. Фильтрат концентрируют до образования суспензии и разбавляют ацетоном. Продукт высушивают н вакуумной печи для получения 23,2 г хлоргидрата 4-оксимятил-метилкмидаэола.П р и м е р 12, Раствор 30/О г хлоргидрата 4-оксиметил-метилимкдаэола и 23,0 г хлоргидрата цкстеамина в 200 мл уксусной кислоты нагревают при температуре кипяния с обратным холодильником в течениеч (1 10 ч. После охлаждения до 15-20 С твердое вещество, которое кристаГГличуется, собирают и промывают изопропкловым спиртом для полу:Ген лк - хлоргидрата 4 в метил в 5 в ,:(2 в ГГноэтил " -тиометил)-к/лкдазола, т.пл. 89 в 1 СК раствору 14/6 г д хлоргкГГрата 4-метил -5 - Г(2-амГлноэткл ) - Г/смети ГГ) - -иллкдазола н 120 л "-Оды добавляют 7, 75 г карбоната ка/ГИН Раствор эь: - деожинают Г 1 рк кОГлГл этной тсмГГеэат урн в течение 5 мкн и в ,ОГ 5 анляГГ;т 5,15 г метилиэотиоцианатн, После нагревав ния прк тел 1 пературе кипения с збрат-. ным холодильнико 1,1 в течение 30 минг раствор медленно охлаждают доС., Продукт собирают к перекркст;1,Сизов вывают иэ воды для по/Г /я Гкя (/-;лев тил-Ы- ( 5- лле Гкл - 4. ИмкдаэолппГ- -мятклт О 1-: .Ил) -ткомочсвкн.1, т. пл.152 сП р к м е р 1", / Раствор 17/ГОг 4-метил-( - 2- а Глкнозтил) - ткомет/1 л 1 - -имидаэсла к 11,2 г л-цкано-л 1//Б-дкметил-иэотиомочевкны н 500 мл ацетснитрила нагревают при темпяэатурекипения ," обратнь 1 м холодильникомтечение 24 ч, После концентрировавния остаток хроматографируют на колонке с силГлкагелем с помошью аце-.тонитркла в качестве элюа.нта к получЕННЫй ПРОДУКТ ПЯРЕКРКСтаЛЛКЭОВЫВаЮтв конце концов иэ смеси ацетонктр 1; -ла и эфира для пОлУчения 1 - цкано-В --амлноэтилГ -тиометкл/ в .":мкн; в ,эола вэтаноле медленно пркбанГ;яют ; Раст -вору 20, 0 ",гкллеткл-ГГ-КГлансллкдодитиокарбоната в эта 10 1 Я с песемГши -ваниям прк комнатной тямпсратуре,фильтровани м получают Г-Г,кано-Ив 2-(5-метил-кмкдаэслллл / кетил-.тко - э тил - Б -мЯ"кл - к эл) т ИОГлоч Янину /Отпл, 148-150 С филь Грат ГГонцентр,"Рунт при пониженном данленГГИ месьрастирают в поро нок холодной водойи Г:олученноя твердое няществс отФильтровывают к перекркста;.Г-кэовынают дваждь из смеси НЯОГ;. ОГИГГС:ьйспирт - эфир для получяГ-кя допсл,ГИтельнсго кОлкчястна прод",/кта с т,цл1 50;Раствор мЕткламкна в э ГНГГСГГЯ(333/,/5 мл прибавлял".". к раствору10, 1 г )Я-цкано/Г-.-лле.":Г.Г 1-4 -и ми д а э О.Г к л/Г - м Я т к л т и О,Г -" э т к Л 1- Б - ме тилиэотиоллочянины в 30 ллл этаО,1 а,Реакционную смесь Оставляют стоятьпрк комнатной тя 1 пяра" ."РГ= В 1 1.чянкя2, 5 ч, После кон:.:,Ян грлООванк н ,Окпониженном данленки остаток,:наждьперекркстаэялкэовывают и=. сяск иэопропилОВОГО л."11 крта и петрол".:йГГО "о728715 10 Формула изобретения Составитель Г.ЖуковаТехред С. Мигай Корректор Т.Скворцова Редактор Т.Девятко Эаказ 1170/54 Тираж 495 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5-имидазолов формулы где И - водород или низший алкил,восстановлением сложного эфира 4-имидазолкарбоновой кислоты с помощьювосстанавливающего агента, о т л ич а ю щ и й с я тем, что, с цельюповышения экономичности. процесса, вкачестве восстанавливающего агентаиспользуют щелочный металл или кальций в жидком аммиаке в присутствии источника протонов.2. Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве источника протонов используют низший алканол или циклоалканол.3. Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю щ и й с я тем, что по меньшей мере четыре эквивалента щелочного металла или Ьваэквивалента кальция используют на один эквивалент слож; ного эфира 4-имидазолкарбоновой кислоты. Источники информации,принятые во внимание при экспертизе 1. Патент Великобритании;91338169,кл. С 25, опублик. 1973.