Способ получения производных конденсированных индолов или инденов

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ пи 72871 6 Союз Соввтских Социалистических Республик(31) 226287 (33 297129, 297130 Опубликовано 15.0480 С 07 О 297/04 С 07 П 311/02 С 07 О 335/04 Государственный комите СССР по дедам изобретений и открытий(72) Авторы изобретения ИностранцКристофер Александер ДемАндре Альфред Асселин, ДжИво Ладислав Дирковски,и Томас Альберт Добсон (ИностраннаАйэрст Маккенна энд Хар(71) Заявитель 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КОНДЕНСИРОВАННЫ ИНДОЛОВ ИЛИ ИНДЕНОВС1 ВгХСАН-МЯ В Изобретение относится к области получения новых прс:эводных конденсированных индолов или инденов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.В литературе до настоящего времени лишь упоминалось о получении пирано-(2,4-в) -индол-, 1,4-оксазинов(4,3-в),-индол- или индено-(2,1-с) - -пирановых производных или их тиоаналогах.При осуществлении известных способов получают нли гетероциклические системы с более выоской степенью окисления, или невозможно прямо вводить разные заместители в образующееся кольцо, содержащее кислородили серуПо изобретению предлагается способ получения производных конденсированных индолов или инденов общей Формулы Т рсон, Лесли Джордж Хамберордж Сантрок (Канада);арел Пелз (Чехословакия)еликобритания)Фирмарисон Лимитед 2где в,1 изший алкил, в, в, В и В - одинаковйе или разные и представляют собой водород или низший ал кил; В и В -.,одинаковые или раэб 7ные и представляют собой водород или низший алкил, или и и В вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический аминовый радикал, например 1-пирролидинил, пиперидин, морфолин, пиперазин, 4-(низший алкил) -1-пипераэинил или 4-окси-(низший алкил) - -1 пипеаэинил Аск - алкилен в виде СВаВ СВаВ 4 СВ 1 фВк, СВЭВСВфГКхР или СВВСВкВ ВВ СВФфВ 1 В 9 Втв , в , в и вта -водород или низший алкил, Х - окси- или тиогруппа; А - двухвалентный радикал формулы,1 рсд к.(,алоФормулы: 1 3, 4, 9 -тетрагидропи ран - (3 4 - в) - инттопконец Формулы,1 тпл Кетоэфир Формулы иВ - С - Р ТК - СОН14 Рм УН А 1 к - СО В1Н. Н ом-э и слот 4 Н, СН б-метокси - 1-метил уксусная кислота,.142 - 143 Н тил, 3, 4, 9 -тетра гидроинден - ( 2, 1-с) - тиопиран-уксусной кислотыснсг 1730 сммднСЭто эфир растворяют в 200 мл метанола и добавляют 100 мл 1,25 н. ИаОП. После перемешивания с обратным холодильником в течение 3 ч метанол отгоняют и водный остаток экстрагируют эфиром. Водный слой подкисляют б н, НСГ и экстрагируют эфиром, эфирную вытяжку сушат над сульфатом магния, Фильтруют и выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют из эфира и получают указанное в заголовке соединение с т,пл, 117-121 Сг-мак,з 300 1700 см ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ДРУГИХ СОЕДИ.Ннй Формулы 1 а, где ААз, н н 2 нз ф 5В , Н и Х - то же, что выше 2 СООТГ или Ык -СОЮЗ , где Ки Р 1)с9 р (а ., ( то же, что выше. можно пользоваться методикой примеров 135 и 137. ПримеРы таких соединений 1 а риведсны в табл, 8 вместе с исходными ОО динениями Формули 6, ВО всех примерах эфир, полученный до гидролиза, является соответствую:зим эфиром полученных в них соединений.Вместо кетоэфира Формулы 17 грименяют эквивалентное количество кегокислоты. Н, - , СН(СН, ) СО С Н. Э). СО 0 51-ме лота 3 Н Н абл етилкарбоновая кисл 4 Н Н Н ота,25 0)снсе 162макс б СН ) Х 81 7 65 (Соедине ние из заго ловка) 65 (Соединение иэ заголовка)(6 В 7 - н низший низший о т л соедин о ретен т й алки дородт алкок алоидт рыла Способ получекконденсированныхобщей Формулы5 производныхолов или инден чт Е. гХ й вадик стл ФОРМУ 1г- -4(1 т( л фФ В А(К - ЮН В гуе й - низший алкил, В, В, й к3 4 й - одинаковые или различные и пред ставляют собой водород кли низший алкилт В и й - одинаковые или раз 6 1ные и представляют собой водород клк низший алкил, или В и В вместе с7атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическкй аминовый радикал, например 1-пирролидинил, пиперидин, морфолин, пиперазкнт 4-(низший алкил) - 1-пиперазк,нйл или 4-окси-(низший алкил) "1- -гЕипе 1 разинил АГк - алкилен н ниде Сй й, Сйф ВСВОйт, СВВйтСйф ВСВР Б ИЛИ СВЕЗ йф СВВСВ(СВ"2 ВЗСВБфй 5 т ГдЕ Вв, й , й , В , й , В , В к й - нодоБо Н 12 1 ъ Б 4.род или низший алкил, Х - окси- клк тиогруппа, А - двухвалентный рацикал формулы СН 1-метилкарбонсн кислот., т, пл, 141-14 Снодород или низшБ изший алки.;, В- но 15 алккл, окск т низший ал каноилокси, Бели г ичающии гное нке формулы ( родноналентны.(5,(- .8где Р, Р, и В т а также ВВ", В"4 т и В имеют указанные значенит Ъокск- меркаптогруппа Я - БОа или-тт- Кт обрабатывают соединениемформулы 6к - СО - т. тО где В имеет указанное значение(Е - и;подставляет гобой:а) А 1)с - ьй В, гце А к,. В и ВИМЕЮТ ",ткаЗаЯНЫЕ ЗкаттЕИБтнн) СООВ 9 или А 1:." - СООВ, гдтз ВНОДОрод ЛЕЛИ НК ЗЕттт,БЗ адт КИЛ т А Б т,аЛБ",12 15В - В - нодород кли низший алккл,:с) СОКВ й" кли АГ)е." -СОт(ВВБ. где7АХК(, В н Р ББмею- указаин:е :наче 60 нкя;Б, 20Й) СНеОСОВ кли АХ, - СН ОСОРУн тт д - . тгде й "- водород клк низший алк.лилк АХ)т, БББеет,тказанные знат:.ения;е) А 8 с -Ь; где Атк - ал(тил;:- .гНкц, Сртт Б СНД СР тт тт 137 72871 б 38 ЗО ВА Составитель В.ГорденоваРедактор Л.Емельянова Техред И,Бабурка Корректор В.Синицкая Заказ 1170/54 Тираж 49 5 Подписное БНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 б В 9 СВ"ВСВВфзСНВ 4 где В В В 9 1 1 1 .Фю г у В, В, В и В имеют укаэанные значения;Ь - галоид;т) А 1 Ы)ВСОВ, где АТК и В имеют указанные значения, а В- водород или низший алкил с 1-5 углеродными атомами, илиу) А 1 К-БО, где АХК имеет укаэанные значения; в присутствии кислого катализатора с выделением полученного при этом соединения формулы 1 а ВА В )АС2.где А, В , В , В , В , В и Х - умеют2 Э 4 Г указанные значения, а Е - АХКИВ В где В и В имеют указанные значения, или с дальнейшим превращением соединения формулы 1 а для остальных зна" чений радикала Е в соединении формулы 1.2, Способ па п.1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве катализатора используют и-толуолсульфокислоту, эфират трехфтористого бора или пятиокись фосфора.Приоритет по признакам13.01.72 при: В - низший алкил,)В , В , В и В - одинаковые или различные, представляют собой водород или низший алкил, В и В - оди 6 7 наковые или разные, представляют сабой водород или низший алкил, или В и В вместе с атомом азота, к ко 6 7торому они присоединены, образуютгетероциклический аминовый радикал,например 1-пирролидинил, пиперидин,морфолин, пиперазин 4-(низший алкил)-1-пиперазинил или 4-окси-низший алкил) - 1-пиперазинил; АХК-алкилен в виде СВ В 9, СВ В 9 СВВ),ВСВИВ где В 6 В 9 В В ВР)з - Р У Г Р РВ , В ; В - водород или низший алкил, Х - окси- или тиогруппа, У -окси- или меркаптогруппа, А - двухвалентный радикал формулы Авйьгде В - водород или низший алкил,еК - низший алкил и В - водород, низший алкил, окси, низший алкокси, низший алканоилокси или галоид обладающих высокой биологической активностью.Предлагаемый способ заключаетсян том, что соединение ФормулыВ СКАК% СВ ВЪУ-одновалентный радикал форгде Вмулы17ь г 1 евг е1,7где К , К и В а также В , К , В16 и в 3 + и В имеют укаэанные значения у-окси-, меркаптогруппа -Б-БО.Иа ипи -Я-ВОК, обрабатывают соединением ФормулыК" СО- Угде В - имеет указанное значение, Е - представляет собой:а) Ык - НВ В , где А)с, В и В имеют указанные значения;в) СООВ и Аек -СООК , где К19 , 19 водород или ал кил , а М к - ал киле н , в виде СВВ В 9 , СВВ В 9 СВВ ВВ или СВвВ 9 СК 10 ВМСВ 1 ЯВ 13 где Вв В 9 К 1 а, Ви В и В - водород или низший алкил;гс) СОБВ В и Ак в СО В , гце6 1 6 7 Абк", В и В имеют указанные значения;йо ( 2.0й) СН 2 ОСОВ и АВк -СН 2 ОСОВ , где В - водород или низший алкил, а2 оА 8 к- имеет указанные значения,е) АОк -1, где АВк - алкилен вг 2ниде СВЕ В 9 СВ, СКВ К 9 СВ В СНВ или СКВВ 9 СВВСКфК СНВф, где ВВ В 9 В В, В, В и В-то же, что выше, ая г з И2 Я )6й) Аб к-ЫК СОВ, где АС к и В то же, что выше, а Вг- водород или низший алкил с 1-5 углеродными атоц) Абк-ИО 2, где АР имеет укаэанные значения, в присутствии кислого катализатора с выделением полученного при этом соединения Формулы 1 д5 ф(А13 7,где А, В , Р , В , В , В , Х - име 2 3 4 еют укаэанные значения, а Е - пред 5 1 О 15 28 25 3 О 35 40 45 50 55 ставляет собой А 1 к МВЬВ, где В иВ имеют указанные значения или7с дальнейшим превращением соединенияФормулы 1 а и соединение формулы 1для остальных значений радикала Еизвестными приемами,Под термином низший алкиГ понимают с прямой цепью алкильные радикалы с 1-6 углеродными атомами иразветвленные алкильные радикалы с3-4 углеродными атомами, напримерметил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и т.п,Под термином низший алкоксипонимают прямые и разветвленные алкоксильные радикалы с 1-4 углеродными атомами, например метокси, этокси,изопропокси,Под термином низший алканоилокси понимают прямые и разветвленные алканоилоксильные радикалы с2-6 .углеродными атомами, напримерацетокси, пропионилокси, гексаноилокси.Под термином галоид понимаютфтор, хлор, бром и иод.Соединения формулы 1 способны образовынать соли, Соли получают пореакции соответствующего основаниясоединения формулы 1 с 1-2 эквивалентами, н занисимости от числа оснонных азотов в соединении, или лучше с избытком соответствуюшей кислоты в органическом растворителе, например эфире или смеси этанол-эфир.В изобретение также нключ.аютсястереохимические изомеры соединенийформулы 1, которые образуются изсодержащихся в них центров ассиметрии. Эти изомерные формы можно получать различными методаьи, они легкоочищаются кристаллизацией или хроматографией. Включаются также отдельные оптические изомеры, которые можно разделить фракционированной кристаллизацией диастереоизомерных солей,например образующихся с Й- или 9.-янтарной кислотой или Б-(+) -с 3-бромкамфорсульфокислотой.При осуществлении конденсации( + Ш -1 а) выгоднее использоватьэквимолярные количества исходногосоединения М и аминокетона формулыВ н присутствии кислотного катализатора.Обычно в каче:тве реакционнойсреды для конденсации применяют растворитель. К таким растворителямотносятся ароматические углеводороды, например бензол или толуол, эфиры и циклические эфиры, напримердиэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран, галоидиронанные уггенодороды, например метилендихлоридили четыреххлористый углерод и т.п.Бензол и толуол являются наиболееподходящими и практичными для этойцели, Для этой конденсации можноприменять различные кислотные катали 72871640 45 50 55 60 65 заторы, например катализаторы, используемые в реакциях Фриделя-Крафтса, например п-толуолсульфокислоту, хлористый алюминий, пятиокись фосфора, трехфтористый бор, хлористый цинк, соляную кислоту, надхлорную кислоту, трифторуксусную кислоту, серную кислоту и т.п. Лучшими кислотными катализаторами являются п-толуолсульфокислоты, хлористый алюминий, трехфтористый бор и пятиокись фосфора. Количество кислотного катализатора может составлять 0,01-100 молярных эквивалентов; однако лучше, чтобы это количество составляло 0,1-10 молярных эквивалентов. Следует также отметить, что если реагенты и и/или Й содержат основной атом азота (отличный от индольного азота), то количество кислого катализатора должно быть в избытке. к требуемому для нейтрализации таких азотов. Время реакции может быть от 10 мин до 60 ч, лучше от 0,5-24 ч. Температура реакции может быть от -20 С до температуры кипения реакционной смесиЛучше работать вдиапазоне температур 20-170 С.П р и м е р 1. 1-Метил,3,4,9- -тетрагидропиран-(3,4-в)-индол- -уксусная кислота. (1 а, А = А , где Н"ьи К 1= Н,= СН, Н, Н 3, Н и В = Н, Х = О, г = СН СООН)Этилацетат (23,4 г, 0,18 моля) добавляют к раствору исходного соединения 0, триптофола (10,0 г, 0,06 моля) в 200 мл бензола. После отстаивания в течение 10 мин добавляют п-толуолсульфокислоту (1,3 г) и около 5 г гидратированног щелочно-алюминиевого силиката (молекулярное сито Р 4). Смесь нагревают с обратным холодильником 30 мин, добавляют еще 600 мг и-толуолсульфокислоты и нагревают с обратным холодильником еще 2,5 ч. Молекулярные сита собирают, бензольный раствор промывают последовательно 5-ным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают в закууме досуха и получаютмасло, . Масло хроматографируыт на силикагеле. Элюирование 5-ным эфиром в бензоле дает эфир 1-метил,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в) -индол-уксусной кислоты этиловый эфир в виде масла )з 1715 смГидролиз этого эфира до целевого соединения проводят следующим образом: эфир растворяют в 230 мл метанола, добавляют 10 г КОН в 30 мл воды и раствору дают стоять ночь при комнатной температуре. Метанол отгоняют, добавляют воду и раствор промывают бензолом. Водную фазу подкисляют б н. ИНСК и экстрагируют бензолом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха; получают масло,которое кристаллизуют из бензола, содержащего следы петролейного эфира и получают целевое соединение с т.пл. 150-152 С,з 3325 и 1705 см,В этом примере метилацетоацетат можно заменить эквивалентным количеством этилацетоацетата. В этом случае в виде эфира получают после перекристаллизации из бензол-гексана этиловый эфир 1-метил,3,4,9- -тетрагидропиран-(3,4-в) -индолуксусной кислоты с т.пл. 87-90 С.Эквивалентное количество пропилацетоацетата может заменить этилацетоацетат в этом примере. В этом случае в виде эфира получают пропиловый эфир 1-метил,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-уксусную кислоту.В этом примере эквивалентное количество И-метилтриптофола может заменить триптофол. В этом случае после перекристаллизации из бензола получают 1,9-диметил,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-уксусную кислоту с т.пл . 105-108 С. Этот продукт идентичен продукту такого же наименования из примера 65. Подобная же замена И-этилтриптофолом дает 9-этил-метил,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-уксусную кислоту.П р и м е р 2. 1-Метил,3,4,9- -тетрагидропиран-(3 4-в) -индол-пропионовая кислота. (1 а, А = А гдей и В =Н, В =СНЗ; В, й.,1 б 18В и Н = Н" Х = 0 ) Е = СНдСН СООН) Смесь исходного соединениятриптофола (500 мг), левулиновой кислоты (580 мг), 75 мл бензола, 1,7 г пятиокиси осфора и около 0,5 г диатомной земли (Делит) перемешивают магнитной мешалкой при комнатной температуре 15 мин, затем при 70 ОС 1,5 ч. Реакционную смесь фильтруют, фильтратпромывают три раза 5 н. ИаОН, водные фазы соединяют, дважды промывают эфиром и подкисляют холодной 50-ной НСО . Водную фазу экстрагируют хлороформом, хлороформный экстракт сушат над суль" фатом натрия и выпаривают досуха. Остаток кристаллизжот из смеси этилацетат-петролейный эфир и получают указанное соединение с т.пл. 104- 110 ОС; ЯМР (СПСС ) Ю 1,47 (ЗН), 21,8 (4 Н), 2,74 (2 Н), 3,96 (2 Н), 7,18 (4 Н), 7,85 (1 Н), 960 (1 Н) .Это соединение можно также получать по примеру 1, но заменив этилацетат эквивалентным количеством этиллевулината. В этом случае до гидролиза после перекристаллизации из смеси бензол-петролейный эфир получают этиловый эфир 1-метил- -1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в) - -индол-пропионовой кислоты с т.пл.116-118 фС. .снег 1716 сммакс(температура бани 70-80 С). Добавляют п-толуолсульфокислоту (0,15 г)и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании 12 ч. Образующуюся во время реакции воду собирают в ловушку. После охлаждения бензольный растворпромывают 10 Ъ-ным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным раствором поваренной соли и сушат надсульфатом натрия. После отгонки бензола получают метиловый эфир 1-метил,3,4,9-тетрагидропирана-(2,4-в) --индол-уксусной кислоты в виде полутвердого веществаг1715 :мсисеЗатем эфир обрабатывают водноспиртовым раствором КОН, как в примерах 1 и 2 и получают целевое соединение с т.пл, 147-149 С; ЯМР (СССР )Ю 1,86 (5, ЗН), 306 и 812 (6 Н),7,35 (мультиплет, 4 Н), 8,71 (1 Н),10,31 (1 Н), после перекристаллизации из бензол-гексана.По методикам примеров 1 или 3 можно получать другие соединения Формулы 1 а, где А = А 4 и Н , Н , Н, Нф2Н и Х то же, что выш, а Е - СООН 9или А 1)Г -СООН , где Н и А 1 К - то49 4же, что вышеПримеры таких соединений Й приведены в табл. 1 и 2, Вкаждом из этих примеров эквиваленгное количество исходного соединения9 применяется вместо исходного соединения (1, указанного в примерах 1 и 3.Отметим, что в каждом примере полученный до гидролиза эфир является соответствующим эфиром соединения 1 ттАналогично методика из примера 2применяется для получения продуктов,указанных в табл. 1 и 2. В этом случае эквивалентное количество исходного соединения )1 применяется вместоисходного соединения и в примере 2,и эквивалентное количество кетокислоты Ш применяется вместо кетоэфираТ 1, указанного там.П р и м е р 43. И,Ь-Триметил,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в) -(300 мл), охлажденному до -5.С добавляют триэтиламин, (18,5 г,0,183 моля), затем - этилхлорформиат (16,6 г, 0,183 моля). Смесь перемешивают при -5 ДС 2 ч. Эту смесь, в 5 1 О 15 20 25 ЗО 35 50 55 60 65 которой теперь содержится смешанныйангидрид указанных исходных соединений, по каплям добавляют к охлажденному 40 Ъ-ному водному раство 1 у диметиламина (225 мл) . Полученнуюсмесь перемешивают при комнатнойтемпературе 0,5 т Большую ча тьтетрагидрофурана выпаривают, остаток распределяют между хлороформоми водой. Органическую Фазу промываютводой, сушат над сульфатом натрияи выпаривают в вакууме, Остаток хроматографируют на снликагеле. Злюирование 20 Ъ-ным этилацетатом в бензоле с последующей криста.глизациейэлюата из этилацетата дает целевоесоединение с т.пл, 149 в 1 С;т,.о, . сисе3375 1634 см т "мксТаким же образом, но заменив 40 Ъ -ный водный раствор диметиламина эквивалентным количеством гидроокиснаммония (концентрированной),. метиламином (ЗОЪ-ный водный раствор),н-гексиламином (2 ОЪ-ный водный раствор), дизтиламином (ЗОЪ-ный водныйраствор) изопропиламином (40 Ъ-ныйводный раствор), этиламнном (70 Ъный водный раствор), пирролидином(50 Ъ-ный водный раствор), пипериднном морфолином или М-метилпиперазином, получают соответственно:1-метил в ,3,4,9-тетра 1 идропиран -- (3, 4-в) -индол-аьтетатятт т. Цл.158-160 ттС;И,1-диметил,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-ацетамид ст.пл. 138-140 С;М-гексил-метил,34,9-тетрагидропиран-(3,4-в) -индол-ацетамид;И,Н-диэтил-метил в ),3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индо,тт-ацетамид с т пл 99 С-сисез -3501620 смст тсЖ-изопропил-метил,3,4,9-тетрагидропиран- ( 3, 4-в) -индол - .:.-а тетамид с т.пл. 151-153 С;И-этил-метил,3,4,9-тетрагидроциран-(3,4-в)-нндол-ацетамид ст.пл. 152-153 С;1-(1-метил,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индов в -ил/-ацезтил)пирролидин с т.пл, 119-120 С;1 в (1-метил,3,4,9-тетрагидрспиран-(Зт 4-в)-индол-ил)-ацетифтиперидин с т.пл. 148-149 С;1-1(1-метил,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в) -индол-ил-аттцетил)морфолин с т.пл. 141-142 С;1-метил-1-метил,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-) - ил) --ацетил)пиперазин,По методике примера 43 т применяяв качестве исходного эквивалентноеколичество одного из кислых соединений Формулы 1 а из примеров 2-42,вместо 1-метил,3,4,9-тетрагидропи 1 ан-(3,4-в)-ингол-уксусной ки .лоты и, применяя эквивалентное тсоличество соответствующего амина,. напри15 ЗО 5 а 65 мер аммиака или первичного или вторичного амина из примера 43, получают соответствующее амидное соединение 1 а, Примеры таких амидов приведены в табл, 3 наряду с соответствующими исходными соединениями и аминами, применяемыми для их получения,Во всех случаях указаны номера примеров, в которых получены исходныесоединения.П р и м е р 54. 1 в 2 в (Диметиламино)этил-метил,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол (1; А = Агде Н и В = Н, Н = СН , В , ВН 4 и В=Н, Х=О, А 0)сИ НН= СН СН И(СН;Раствор И, И, 1-триметил, 3, 4, 9-тетрагидропиран-(3,4-в) -индол-ацетамида (5,0 г, 0,018 моля), полученного по примеру 43, по каплямдобавляют к охлажденной, хорошо перемешанной смеси алюмогидрида лития(1,4 г, 0,0 36 моля) в 200 мл эфира.Перемешивание продолжают еще 1 чпри комнатной температуре, затемсмесь нагревают с обратным холодильником 2 ч. После охлаждения на ледяной бане по каплям добавляют 6,2 млводы для разложения избытка гидрида.Затем добавляют еще 100 мл воды иэфирную фазу декантируют.,Воднуюфазу один раз экстрагируют бензолом.Соединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха; получают5 г масла, которое при стоянии кристаллизуется. Кристаллический продукткристаллизуют из эфира и получаютчистое целевое соединение с т,пл.133-135 С; ЯМР (СРСт ) Р 1,53 (5, ЗН),2,07 (2 Н), 9, 74 (1 Н), 10, 55 (6 Н) .Соответствующая соль щавелевойкислоты - оксалат 1 в (2-диметиламино)-этил-метил,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в) -индола имеет т.пл.181 в 1 С после перекристаллизацииоиз смеси метанол-эфир.Таким же образом, но заменивалюмогидрид лития эквивалентным количеством смеси алюмогидрид лития-.хлорид алюминия, диборан и боргидрид натрия - хлорид алюминия такжеполучают указанное в заголовке соединение,Таким же образом, но заменивИ,И,1-триметил,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-ацетамид наэквивалентное количество следующихамидов, описанных в примере 43. 1-метил,3,4,9-тетрагидропиранв(3,4-в)-индол-ацетамид;И,1-диметил,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-ацетамид;М-гексил-метил,3,4,9-тетрагидропиран-(3, 4-в) -индол-ацетамид;М,".-диметил-метил,3,4,9-тетрагидропиран в(3,4-в)-индол-ацетамид; Б-изопропил-метил,3,4,9-тетрагидропиран в(3,4-в) -индол-ацетамид;И-этил-метил,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в) -индол-ацетамидр1-/1-метил,3,4,9-тетоагидропиран-(3,4-в)-индол-илацетил 1 пирролидин;1 в 1-метил,3,4,9-тетрагидропиран-(3, 4-в) -индол-илацетилпиперидин;1 в 1-метил,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-ил-ацетил)морфолин и1-метил1-метил,3,4,9-тетрагидропиран-(3, 4-в) -индол-ил ацетил)пиперазин; получают1-(2-аминоэтил)-1-метил,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол ст,пл. 80-84 Сз 3455, 3280 см1-метил-2-(метиламино.)этил -(1 Н); т.пл. соответствующего малеата192-193 С; и 1-метил-2-(4-метил-пиперазинил)-этил,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол;ЯМР (СРС 1) о 1,47 (ЗН), 2,58 (ЗН), 3,87 (т, 2 Н), тпл. соответствующего дималеата 208-210 С.Следуя методике примера 54, ноприменяя исходным эквивалентное количество одного из амидов формулы1 а из примеров 44-53, вместо И,И,1-триметил,3,4,9-тетрагидропиранв(3 4-в) -индол-.ацетамида получаютРсоответствующие соединения формулы 1. Примеры этих соединений 1 приведены как продукты в табл. 4 вмес 728716 1240 50 те с исходными соединениями Формулы 1 а, Во всех случаях указаны примеры, в которых получены исходные соединения.П р и м е р 65, 1,9-Диметил - 1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в) - -индол-уксусная кислота. (1 а, АА, где К"= СН, и Кв= Н, Б =СНЗ, Н, В, Н 4 ив=н, Х=Ои Е = СН СООН)1-Метил,3,4,9-тетрагидропиранв(3,4-н)-индол-уксусную кислоту (10 г, 0,04 моля), полученную как в примере 1, н 150 мл тетрагирроФурана по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (4,4 г 5 Ъ-ной дисперсии) в 200 мл тетрагидрофурана. Эту смесь нагревают при 50 О С при перемешинании в течение 2 ч, По каплям добавляют метилйодид (14,2 г, 0,1 моля) и нагревание с перемешиванием продолжают еще 2 ч.После охлаждения добавляют воду до получения прозрачного раствора. Тетрагидрофуран отгоняют н вакууме, остаток распределяют между водой и бензолом. одную Фазу один раз промывают бензолом, подкисляют.НС 1 и экстрагируют бензолом 3 раза, Органическую Фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и обрабатывают углем. Органический слой выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из бензола, затем из эфир-петролейного эфира и получают укаэанное в заголовке соединение с т.пл. 105-108 С; ЯмР (сОс 1 з), У 1,73 (Я, Зн), 2,88 (, 3 = 5,5, 2 Н), 3,0 (2 Н), 3,63 (ЗН), 4,68 (1, Э = 5,5,. 2 Н) 7,34 (4 Н), 9,47 (1 Н) . Таким же образом, но заменив метилйодид эквивалентным количеством этил- или пропилйодида, можно получить М-этильный аналог указанного в заголовке соединения 9-этил- -метил,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4- -в) -индол-уксусную кислоту с т.пл.134-136 С и И-пропильный аналог этого же соединения 1-метил-пропил- -1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в) - -1-уксусную кислоту с т.пл, 120- 122 С соответственно.По методике примера 65, но применяя в качестве исходного соединения эквивалентное количество кислоты Формулы 1 а (А = А ), например из примеров 1-42, и применяя эквина.пентное количество соответствующего органического галоида, получают 1)-алкилированное кислотное соединение 1 а. Примеры этих соединений приведены как целевые продукты в табл. 5 вместе с соединениями 1 а и органическими галоидами, применяемыми для их получения. Во всех случаях указан пример, в котором получено исходное соединение. По методике примера 65, яо применяя н качестве исходного эквивалентное количество эфирного соединения 1 а (А =- А", где В . - . - Н), полученного до гидролиза по примеру 1и 3-42 включительно, вместо 1-метил - 1,3,4,9-тетрагидропиран в (3,4-в) --индол-уксусной кислоты и, применяя эквивалентно количество органического галоида, получают соответствующее ЕЕ-алкилиронанное эФирное соединение 1 а (А = А, где В- низшийалкил) .По методике примера 43, применяян качестве исходного оквивалентноеколичество одного из М-алкилиронанныхкислотных соединений 1 а из примеров65-76 включительно, вместо 1-метил,3,4,9-тетрагидролиран-(3,4-в) --индол-уксусной кислоты и, применяя эквивалентное количество такогоамина, как аммиак, первичный или вторичный амик, из примера 43, получаютЕ, .16амид Формулы Еа, где А = А и Н-низший алкил. Примеры таких аминовприведены н табл. 6,П р и м е р 105. ),9-Диметил- 2 - (диметиламинозтил) - 1,3,4,9 --ацетамид (12 г) н сухом тетрагирроФуране (100 мл) о каплям добавляютк геремешинаемой смеси алюмогидридалития (5 г,) в сухом тетрагидрофура -не (ТГФ, 100 мл). Смесь нагреваютс обратным холодильником 20атмосфере азота, Для разрушения из -бытка гидрида добавляют смесь водаТГФ (1;1,50 мл) . Смесь Фильтруютчерез целит,. разбавляют водой(300 мл,) и трижды экстрагируют эфиром. Органическую Фазу сушат надсульфатом натрия, Фильтруют и выпаривают досуха н вакууме; получаютназванное н заголовке соединение;ЯМР (СБС 1 ) Ю 1,56 (ЗН), ,70 (6 Н),3,83 (ЗН) .Соответствующий 1,9-диме.илв 2 в (диметилаъжно)этил - 1,3,4,9-те=рагидропиран-(3,4-в) -индолхлоргидрат с тгл. 229 в 230 получают послеперекристаллизации из метиленхлорида.Указанное в заголовке соединениеразделяют с помощью й- и )-Л 1-л-толуолянтарной кислоты .-.а оптическийизомер ( в ) -1,9-диметилв 2 в (диметиламино)-этил,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-н)-индол, (Д )" = -41,5и его утнетствующий антипод (+)с (д. )1)=34,6Пс методике примера 105,: исходяиз эквивалентного колиестна одногоиз И-алкилиронанных амидон Формулы1 а из примерон 77-104, вместоИ,И,.1,9-тетраметил,3,4,9 "тетрагид 728716ропиран-(3,4-в) -индол-ацетамида, получают соответствующее И-алкилированное соединение амина формулы 1. Примеры таких соединений в виде целевых продуктов приведены в табл. 7.П р и м е р 129. 1-Метил,3,4,9- -тетрагидропиран-(3,4-в)индол- -карбоксамид (1 а, А = А где В иа В 8 = Н, В" = СН, В , В, Вф и КО= СОНН )По методике примера 1, но применяя в качестве кислого катализатора трифторидэтерат и эквивалентное количество пирувамида вместо этилацетоацетата, получают 1-метил,3,4,9- -тетрагидропиран-(3,4-в)индол-карбоксамид с т.пл. 100-189 С после перекристаллизации из бензол-гексана, идентичный продукту из примера 46.Таким же образом получают продукты, перечисленные в табл. 3 и 4, но применяют эквивалентное количество исходного соединения Д вместе с соответствующими д. в , )Ъ-, у или б-кето- амидами, Например, применяя типтофол (Й ; В = В, где В и К Н, К , В Ви В = Н, У = ОН) и в качестве )-кетоамида М,М-диметилацетоамид, получают идентичный продукту из примера 43 Б,Б,1-триметил,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)индол-ацетамид,П р и м е р 130. 1 в (Аминометил) -- 1-метил,3;4,9-тетрагидропиранв(3,4-в) -индол (1, А = А , где К и1 б Кв= Н, К = СН, В, В, В и В3 РН, Х = О и А 1 КИКф В = СНЕГИН )Раствор 1-метил, 3, 4,9-тетрагидррпиран-(3,4-в) -индол-карбоксальдегида (547 мг) вод,ого хлоргидрата гидроксиламина (2,5 мл, 5 н.) и водного ацетатанатрия (2,5 мл 5 н.) и метанола (5 мл) нагревают при 50-60 С 5 мин, затем выдерживают при 4 фС 16 ч. Осадок собирают и перекристаллизовывают из этанол/вода, Получают 1-метил,3,4,9-тетрагидропиранв(3,4-в)-индол-карбоксальдегид с т,пл. 176-178" С.Это соединение (230 мг) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) по каплям добавляют к перемешиваемой смеси алюмогидрида лития (200 мг) в 15 мл тетрагидрофурана на ледяной бане. Смесь перемешивают 1 ч и дают за это время нагреться до комнатной температуры. Избыток алюмогидрида лития разлагают осторожным добавлением Н 20/ТГФ (1:1). Нерастворившееся вещество собирают на фильтре и фильтрат концентрируют, концентрат смывают эфиром. Эфирный раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют; получают указанное в заголовке соединение, идентичное соединению такого же названия из примера 57.П р и м е р 131. 1-Метил-3- в (1-пирролидинил) пропил -1,3,4,9-,-тетрагидропиран- (3, 4-в) -индол(Г; А = А, где В 6 и В 16 НВ, В 4 ик=н, Х:ОА 1 К = (СН,), -Ы(СН )4)К раствору триптофола (15 г,5 0,09 М) в 150 мл бензола добавляют5-хлор-пентанон (12 г, 0,10 М) .Смесь нагревают в присутстВии 200 мгп-толуолсульфокислоты и гидратируютщелочным силикатом алюминия (молекулярные сита У 4). Через 1 ч нагревания с обратной перегонкой добавляют еще 400 мг кислоты, Через 2 чреакционную смесь охлаждают, фильтруют и промывают 5-ным бикарбонатомнатрия, водой и сушат над сульфатом1натрия. После испарения в вакуумеполучают масло. Это масло очищаютс помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование бензолом и концентрирование элюента дают 1-(320 -хлорпропил)-1-метил,3,4,9-тетрагидропиран-(3 4-.в)-индол; ЯМР (СРС 1 ),Ю 1,33 (ЗН), 1,9 3 (4 Н), 2,75 (2 Н) .Раствор этого соединения (250 мг,0,9 ммоля) в 10 мл тетрагидрофурана25 и 1,5 мп пирролидина нагревают собратным холодильником 16 ч. Смеськонцентрируют в вакууме и остатокраспределяют между 5-ным карбонатом натрия и хлороформом. ОрганичесЗ 0 кую фазу промывают водой, сушат надсульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанноев заголовке соединение, идентичноепродукту из примера 60.По методике примера 130, но исходя из эквивалентного количестваисходного соединения Й, например изпримеров 1-42 включительно, вместотриптофола, а также применяя эквивалентное количество соответствующего40в , "-или б -галоидлактона формулы6р, и соответствующий амин формулыЙИВ В , получают соединения формулынапример из примеров 54-64, включительно.4 П р и м е р 132. 1 в Этиламино) -метил)-1-метил,3,4,9-тетр 1 агидропиран-(3,4,в)-индол (1; А = А гдеВ и К 8= Н, К = СН 9, К, ВЗ, В 4 иВ 5 = Н, Х = 0 и А 1 Е = ИК КСН ИНС Н )Смесь триптофола (3,86 г,ВЗ, К 4, В, Кб=ниХ"=: ОН) и ацетамидоацетона (3,0 г) в 300 мл сухогобензола перемешивают и нагревают собратным холодильником; воду собирают в ловушку Дина-Старка. После отгонки воды добавляют 5 капель этерага трифторида бора и смесь нагреваот с обратным холодильником ЗО минс отделением воды. После перемешива 60 ния при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь выпаривают досуха. Твердый остаток растворяют в хлороформе и последовательно промывают 10-ным водным расзором65 бикарбоната натрия, водой и рассолом.Хлороформный раствор сушат над сульфатом магния, Фильтруют и выпаривают Остаток кристаллиэуют из бензола и получают 1-(ацетамидометил) - 1-метил- -1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в) - -индол с т. пл. 100 - 102 С, Этот продукт сушат в вакууме при 27 С. Спектроскопические и аналитические данные показали, что соединение сольватировано 1 молем бензола, который мож - но полностью удалить только при плавании. Величины Вт для амида и триптофола одинаковые, Полученный прсдукт (2,4 г) растворяют в 80 мл сухогс ,тетрагидрофурана и добавляют к суспензии алюмогидрида лития в 200 мл тетрагидрофурана. Затем смесь нагревают с обратным холодильником и пе,ремешивают в течение ночи. Реакционную смесь разлагают 22,4 мл воды, добавляемой по каплям 3 ч при перемешивании и охлаждении. Перемешивание продолжают еще 1 ч, осадок отФильтровывают, фильтрат сушат над сульФатом магния, После отгонки растворителя получают указанное в заголовке соединение: ЯМР (ОМНО-Й 6, С) 1 г 18 ( ЗН) 162 (Вс ЗН) ,80 (12 Н) идентично продукту из примера 58.После перекристаллизации из иэопропанол-эфира, т. пл. 1-(этила и - но) метил) - 1-метил, 3, 4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол гидрохлорнда 242 243 о;Применяя исходным эквивалентное количество соединения Формулы Г например из примеров 1-42 включительно, и, применяя эквивалентное количество кетоамида формулы В -СО-Л 1)с-ИН СОН-, получают вторичоные амины Формулы 1(А = А )П р и м е р 132 а, 1-Метил- -нитрометил,3,4,9-тетрагидропиранв(3,4-в) -индол (1 а, А = Л" где НаиН 8=Н, Н =СНЗ, Н, НЭ, В и Н = Н, Х = 0 и Е = СНБИО )К раствору 322 мг триптофола и 248 мг нитро-пропанона в 100 мл бензола добавляют 5 капель этерата трифторида бора и 3 капли трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником с отбором воды в течение 18 ч. Бенэольный раствор охлаждают, промывают 10-ным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют, остаток хроматографируют на силикагеле, После элюирования хлороформом получают казанное в заголовке соединение: у"3450, 1550 см "; ямр (СОС 1 З ) К 1,68 (Б ЗН), 2,84 (, 2 Н), 4,10 (1, 2 Н)Восстановлением этого соединения алюмогидридом лития по методике примера 54 получают 1-(аминометил) -1- -метил,3,4,9-тетрагидропирай - ( 3, 4 - в) -индол, идентичный продуктуиэ примера 57.Поименян эквивалентно количествоисходного соединения )ь, например иэпримеров 1-42, и применяя эквивалентное количество нитракетонай -СО-Р кИО 2, получают первичныйамин Формулы 1.П р и м е р 1)3, 1 - (2-Аьиноэтил) -- 1-метил - 1, 3, 4 9-:е рагигрогиран -- (3,4-в) -индол (1; А = Р, где я и/Н Х =О Л 1 ЕИНьН = СН БН1-Метил, 3, 4,9 - тетрагидропиран - (3, 4-в) -индол-ацетаьид (20 г,0,817 моля) иэ примера 43 растэоряют в сухом метиленхлориде (400 мл) ии к раствору эа один раэ добавляют свежеприготовленный триэтилоксоний Фторборат (17,0 г,0,894 моля, Реакционную смесь пере 20 мешивают при комнатной температуре2 ч, Метиленхлоридьпый раствор промывают холодным ЗОЪ-ным водным раствором карбоната калия, затем раствором хлористого натрия и высушенный органический слой упаривают ввакууме, Остаток растворяют в эфире(150 мл), Раствор Фильтруют, прикомнатной температуре начинаетсякристаллизация; получают этил-метил,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в) -индол- ацетамид с т.пл, 139,5 в 141,Это соединение (4, 79 г, О, 0176 моля) растворяют в сухом тетрагидроФуране (100 мл) и по каплям добавляют к перемешиваемой охлаждаемой ландо суспен зии алюмогидрида (1,75 г, 0,046 моля) в тетрагидрофуране (50 мл) . Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем по каплям добавляют разбавленный едкий натрий для разложения избытка гидрида, Осадок отфильтровывают, Фильтрат упаривают в вакууме и получают осадок, который зкстрагируют метиленхлоридом, Органический слой промывают раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния; концентрация растворителя и кристаллизация из эфира дала указанное в заголовке соединение с т,пл, 80-84 С;1) 3455, 3280 см" идентичное соединению из-"примера 54.П р и м е р 134. 1 - (. - (Диметиламино) зтил)-9-этил-метил, 3, 4, 9- -тетрагидуотиопиран- ( 3, 4-в) -и идол (1 Л = А, где к" - - С Н и Р.8 - . Н2 СН 11 (С 3)21- ( 2 - (Диметилами но) этил) - 1-метил - 1, 3, 4, 9-тетрагидротиопиран- ( 3,. 4-в)- -индол (822 мг) из примера 62 растворяют в 15 мл тетрагидрофурана и 15 л бензола. Дпя удаления следов воды часть этого бенэола отгоняют.25 ЗО 35 45 50 55 60 65 После охлаждения до 0 С, добавляют140 мг гидрида натрия (суспензия54 в минеральном масле) и смесь перемешивают 15 мин. Алкилированиеосуществляют добавлением 350 мг этилбромида и перемешиванием реакционнойсмеси при 0 С 20 мин. Полученную суспензию выливают на колотый лед, экстрагируют хлороформом, органическийслой несколько раз промывают водойи выпаривают. Хроматография остаткана силикагеле (20 г) с помощью хлороформ-метанол (0-10) дает названное в заголовке соединение, котороепосле перекристаллизации из эфир-угексана имеет т.пл, 86-88 С;снсркакс 2820, 27, 65, 1600, 1568,1537 см р ЯМР (СРС 1 ), Д 2,20 (Я, 6 Н),230 (ш, 4 Н) .Хлоргидрат 1- 2 - (диметиламино)этил) -9-1-метил,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в) -индол имеет т.пл.220-222 С.Применяя соединение 1 (А = Агде Н" - водород), например из примеров 54-64, вместе с соответствующим органическим галоидом, получаютдругие соединения Формулы 1 (А = Агде Н - низший алкил).Например, действие на соединениеформулы 1 эквивалентным количествомметилбромида, вместо этилбромида,дает 1,9-диметилв 2 в (диметиламино)этил,3,4,9-тетрагидротиопиран-(3,4-в)-индол; ЯМР (СРС 1,) Ю 3,72(Я, ЗН), 6,40 (Я, ЗН), идентичноепродукту из примера 124, Т.пл, хлоргидрата 1,9-диметил-2 в (диметилалино)-этил - 1,3,4,9-тетрагидротиопиран-(3,4-в) -индол, 244-246 С.Аналогично использование тогоже соединения формулы 1 с эквивалентным количеством пропилбромида, вместо этилбромида, дает 1-2-(диметиламино) -этил-метил-пропил,3,4,9.(Я, ЗН), 2,22 (Я, 6 Н), 4,14 (а, 2 Н),7,22 (ш, 4 Н); т,пл. соответствующего хлоргидрата 243-245 С.П р и м е р 135, 1-Метил,3,4,9-тетрагидроинден-(2,1-с) -пиран-ук:усная кислота,К раствору инден-этанола (8 г)и метилацетоацетата (б г) в 250 млсухого бензола, содержащего около2 г гидратированного щелочного силиката алюминия (молекулярные сита )-4)добавляют 1 моль этерата трифторидабора и смесь перемешивают при комнатной температуре около 4 ч. Затемдобавляют еще 1 мл этерата трифторида бора, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и нагревают с обратнымхолодильником 1 ч. Гидратированныйщелочной алюмосиликат собирают нафильтре, промывают 10-ным растворомбикарбоната натрия и водой, После сушки над сульфатом магния бензолотгоняют в вакууме и получают метиловый эфир 1-метил,3,4,9-тетрагидроинден-(21-с)-пиран-уксуснойкислоты;1) н 1724 смГидролиз этого эфира до указанного в названии соединения проводятследующим образом. Эфир (11,5 г) растворяют в 400 мл метанола и растворсмешивают с,раствором 12 г едкогонатрия в 100 мл воды, эту смесь держат в течение ночи при комнатнойтемпературе, метанол отгоняют, остаток разбавляют водой. Водный раствор несколько раз экстрагируют эфиром и подкисляют б н. соляной кислотой, Полученный осадок экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт сушатнад сульфатом магния, фильтруют иконцентрируют. Остаток кристаллизуют из бензола и получают указанноев заголовке соединение с т.пл179180 С, ЯМР (СРС 1) д 1,45 (Я, ЗН),2,51 (ш, 2 Н), 2,73 (Я, 2 Н), 3,25(1, 2 Н), 4,02 (1, 2 Н), 7,26 (ш, 4 Н),9, 80 (широкий, 1 Н) .Эквивалентное количество этилацетоацетата можно заменить на метилацетоацетат в методике этого примера; в этом случае в виде эфира получают этиловый эфир 1-метил,3,4,9-тетрагидроинден-(2,1-с)пиран-уксусной кислоты.П р и м е р 136. 1-Метил, 3,4,9-тетрагидроинден-(2,1-с)пиран-пропионовая кислота.Смесь 15 г инден-З-этанола,300 мл сухого бензола, 22,6 г левулиновой кислоты, 3 мл этерата трифторида бора и гидратированного щелочного силиката алюминия (молекулярноесито Р 4) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь отфильтровывают,фильтрат трижды промывают 5 н, ИаОН;соединенные водные фазы дважды промывают эфиром и подкисляют холоднойразбавленной соляной кислотой; водные фазы экстрагируют хлороформом,экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остатоккристаллизуют из гексанэфира и получают указанное в заголовке соединение с т,пл. 97-99 С;Ммакс 1700 смЯМР (СРС 1 ) К 1,4 (Я, ЗН), 2,2(ш, 4 Н), 3,5 (ш, 2 Н), 3,25 (, 2 Н) .П р и м е р 137. 1-Метил,3,4,9-тетрагидроинден-(2,1-с)тиопиран-уксусная кислота.Смесь инден-этантиола (8,0 г),6,0 г метилацетоацетата и 0,8 гп-толуолсульфокислоты в 200 мл бензола нагревают с обратным холодильником 5 ч с использованием водянойловушки. После охлаждения реакционную смесь промывают 10-ным раствором бикарбоната натрия и водой. Бензол отгоняют в вакууме. Остаток пред.ставляет собой метиловый эфир 1 ме