Способ получения пиридохинолиновых эфиров

ГЦ 52736 СПИ ИЗОБ А Н ТЕН э Советских циалистичсск Реслубл К Енв) М.Клз С 0702 22) Заявл 3) Приоритет 04,10,71 (32) 05.10.70; 18.11.7 Государственный комитет Совета Министров СССР ло делам изобретенийи открытий 0; 54868/70 (33) Великобританияно 30.08,76. Бюллетень М 32(088.8) ования описания 10.11.76 72) Автор изобретени Иностранец Вильсон Юоу Воринг(Великобритания) Иностранная фирма ал Кемикал Индастри(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯРИДОХИНОЛИНОВЫХ ЭФИР ие касается способа п стных производных пир ров, которые могут найт мацевтической промышл е известного способа син икла позволило получи ценными свойствами. н способ получения пир изводных формулы 1 ил лучения идохинои примеенности.теза хиь новые ти ттн дохиноих соили, 1 в которой бензольное кольцо ет собой группу формулы 11 ав ывает связь бензольным груперода, 0 атоольное местилт ающексила,с О. три. акже Изобретен ранее неизве линовых эфи нение в фар Применени нолинового ц соединения с Предложе липовых про лейгде а в формулах 11 Ъ показ между пиридиновым кольцом и кольцом А в формуле 1; 20 Р представляет собой алкоксильную пу, включающую от 1 до 6 атомов угл фенилалкоксил, включающий от 7 до 1 мов углерода, или феноксила; а бенз кольцо В может иметь не более двух за 25 телей типа алкила, включающего о 8 атомов углерода; циклоалкила, включ го не более 6 атомов углерода; алко включающего от 1 до 6 атомов углерод фторметила, фенила и феноксила, а 30 атомы галогена и радикалы ИК%",57 ОС н.,с где К- представляет собой алкил, включающий от 1 до 6 атомов углерода, аК представляст собой алкил, включающий от 1 до 6 атомов углерода, или феиил; ХККз представляют собой азотсодержащий гетеро- циклический радикал, включающий не более 7 кольцевых атомов; или же, в случас формул 11 или 17 бснзольиос кольцо В может включать алкиленовый радикал от 3 до 5 атомов углерода, заключающийся в том, что диамии формулы Ч 1 где вторая аминогруппа расположена в мета- или параположении по отношению к первой и В имеет значение, указанное выше, подвсргают взаимодействию с ацетиленовым соединением формулы КСО - С=С - СОК, Л 1в которой К имеет значения, указанные выше, в результате чего получают соединение И 11" ="Н , - .111Бйт1 В где В и К имеют вышеуказанные значения, с последующим замыканием пиридинового цикла полученного соединения и выделением целевого продукта в свободном виде или переводом его в соль извсстиыми приемами.Первую стадию процесса - образование промежуточного соединения формулы Л 11 осуществляют предпочтительно в среде безводного метанола с нагреванием после экзотермической фазы. Стадию замыкания пирпдииового кольца осуществляют нагреванием соединения формулы И 11 при 230 - 250"С, например в дифеииловом эфире или нагреванием соединения Л 11 при температуре 130 180 С с полифосфориой кислотой, с последующим Выделением целевого продукта извест - ными приемами.Получение исходных соединений И приведено в примерах. П р и м е р 1. Раствор диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты (8,4 г) в сухом метаноле (50 мл) добавляли к раствору 2,4-диами 1 о-и-бутилбензола (6 г) в сухом метаноле (50 мл) и после протекания экзотермической реакции смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 час. Метанол отгоняли при пониженном давлении, полученный остаточный продукт растворяли в эфире (200 мл) и промывали сначала водой (двукратно, порциями по 100 мл), затем 1 и. соляной кислотой (двукратно, порциями по 100 мл), затем 1 н. раствором едкого натрия 1 О 15 203) 35 40 45 50 55 00 Я(двукратно, порциями по 200 мл), и водой (двукратно, порциями по 100 мл),Эфирный раствор высушивали над безводным сульфатом мапия, фильтровали и растворитсль удаляли. К кипящему дгцрс 1 Игэфиру (100 мл) добавляли остаточный мас,75 Иистый продукт, и смесь выдерживали при температуре 220 - 240 С до тех пор, пока нс удалялся весь метанол (приблизительно 5 мни), Раствор охлаждали и разбавлял: пстролейиым эфиром (т. кип. 40 - 60 С;500 мл). После выдержки в течение 30 мии петролейный эфир сливали с осажденного маслянистого продукта, и маслянистый продукт растирали в присутствии ацетона, Полученную смесь фильтровали и твердый осадок (т. Ил, 170 175 С) выкристаллизовывали из 2 - этоксиэта иола, и затем промывали эфиром. Таким образом получали 6-н-бутилл,8- диметоксикарбоиил,10 - дигидрокси - 1,7-феиантролии; т. пл. 175 - 177 С.2,4-Диамиио-н-бутилбеизол, используемый в качсстве исходного продукта, получали следующим образом.и-Бути бе 17 зос (25 г) вводили постспсш о в течение 1 час во взбалтываемую смесь концентрированной серной кислоты (122 мл) с концентрированной азотной кислотой (66 мл; плотностью 1,42), нагревасмую при 40 С. После прекращения добавления н-бутилбсизола смесь выдерживали при темпсратурс 40 С в течение 45 мин, а затем выдерж 1 гвали при 100"С в течение 45 мин. Далее эту смесь охлаждали, смешивали со льдом, и;юлучсппый мас;5 п 1 истый п 1 эодукт экстрагироваси дву- крапо эфиром (200 мл). Эфирный раствор промывали снацала водой, затем раствором углекислого натрия и затем снова водой. Зф 1 ры раствор высушивали иад безводным сульфатом магии 5. Фильтровали и раствори- тель удаляли. Остаточный продукт подвергали фракционной разгоике при повышенном давлении и собирали фракцию; т. кип. 140 - 144 С (1 мм рт, ст.) Таким образом получен 1-н-бутил-дииитробеизол.Раствор 1-н-бутил,4-динитробеизола (10 г) в этаолс (100 мл) встряхивали в атмосфере водорода при комнатной температуре и атмосфсриом давлении в присутствии катализатора - палладия на угле (0,5 г, 5% ), Когда абсорбировано теоретически рассчитанное количество водорода (5,2 л), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха при пониженном давлении. Остаточный продукт, представляющий собой 2,4-диамиио-н-бутилбеизол (производное дпацетила; т. Ил. 209 - 210 С, выкрсталлизованиый пз этаяо,7 а) использовался непосредственно для поледующей реакции с димстиловым эфиром ацстилендикарбоповой кислоты.Подобным же образом с использова;ием соотвстству 1 ощпх исходных продуктов могут быть получены лсдующие соединения.2,8-диэтоксикарбоиил,10 - диокси-мстил,7-феиантролин; г, пл. 198 в 2 С;40 45 50 55 60 65 2,8-диэтоксикарбонил - 6-этил,10 - диокси,7-фенантролпн; т. пл. 183 - 184 С, кристаллизованный из этилацетата;6-трет-бутил - 2,8 - диэтоксикарбонил - 4,10- диокси,7-фенантролин; т. пл. 253 в 2 С, кристаллизованный из этилового спирта;6-хлор,8 - диэтоксикарбонил - 4,10-диокси,7-фенантролин; т, пл. 155-157 С;2,8 - диэтоксикарбонил - 4,10 - диокси - 6-и- пропил,7-фенантролин; т. пл. 212 в 2 С, кристаллизованный из этанола или 2-этоксиэтанола; а также6-и-бутил - 2,8 - диэтоксикарбонил,10-диокси,7-фенантролин; т. пл. 192 в 1 С, кристаллизованный из этилового спирта. П р и м е р 2, Повторяли способ, описанный в примере 1, но используя в качестве исходного продукта 1,3-диамино-бромбензол вместо 2,4-диамино-н-бутилбензола, таким образом получен 6-бром,8-диметоксикарбонил,10 - дигидрокси - 1,7-фенантролин; 208 - 210 С,П р и м е р 3. Суспензию 2,8-диэтоксикарбонил-метил - 4,10-дигидрокси - 1,7-фенантролина (0,37 г) в этаноле (10 мл) смешивали с раствором морфолина (0,087 г) в этаноле. Смесь нагревали до кипения и добавляли этанол (40 мл) почти для полного растворения этой смеси. Горячую смесь фильтровали, фильтрат охлаждали и отфильтровывали полученную кристаллическую соль. Таким образом получена морфолиновая соль 2,8-диэтилкарбонил - 6-метил,10 - дигидрокси,7- фенантролина, молекулярная формула которой С 19 Н 18 О,К С 4 Н 9 ОХ, т, пл, (разложения) 213 - 214 С (выкристаллизованная из этанола).П р и м е р 4. 2,8-Диэтоксикарбонил-метил - 4,10 - дигидрокси - 1,7 - фенантролин (0,36 г) добавляли к горячему раствору метилглюкамина (0,2 г) в этаноле (5 мл), и прозрачный раствор охлаждали и разбавляли диэтиловым эфиром, Смесь отфильтровывали и твердый осадок растирали в ацетоне, а затем фильтровали, Таким образом получали метилглюкаминовую соль 2,8-диэтоксикарбонил- метил,10 - дигидрокси,7-фенантролина в виде полугидрата, молекулярная формула С 19 Н 180 И СН 170 ьИ 1/2 Н,О; т. пл.85 - 90 С.П р и м е р 5, Повторяли способ, описанный в примере 1, но используя в качестве исходного продукта 1,4-диамино-бромбензол вместо 2,4-диамино-н-бутилбензола, и бис-анилиновый промежуточный продукт (т. пл. 100 - 101 С после вьпсристаллизовывания его из метанола), циклизировали в дифениловом эфире по способу, описанному в том же примере. Этот продукт, кристаллизованный из диметоксисульфоксида, т. пл. 283 - 284 С, представляет собой либо-бром,7-диметоксикарбонил - 4,9 - дигидроксипиридо,3-д- хинолин, либо 5-бром,8-диметоксикарбонил,10-дигидрокси - 4,7-фенантролин (наиболее 5 10 15 20 25 30 35 всроятно получение последнего продукта). Этот продукт подвергали гидролизу при нагревании его со смесью соляной и уксусной кислот в течение 10 час.Таким образом получали 5-бром,7-дикарокси,9 - дигидроксипиридо,3-д - хинолин или 5-бромо,8 - дикарбокси,10-дигидрокси,7-фенантролин (наиболее вероятно получение последнего продукта); т, пл, (разложение) 290 С,П р и м е р 6. Повторяли способ, описанный в примере 7, но используя в качестве исходного продукта 1,4-диамино - 2-хлорбензол вместо 2,4-диамино - 1-н-бутилбензола, и бисанилиновый промежуточный продукт (т. пл.100 - 102 С после кристаллизации из этанола) циклизовали в дифениловом эфире аналогичным образом.Полученный продукт с температурой плавления (разложения) 292 294 С (кристаллизованный из диметилсульфоксида) представлял собой либо 5-хлор,-диметоксикарбонил,9-дигидроксипиридо - 2,3-д-хинолин, либо 5-хлор,8 - диметоксикарбонил - 1,10 - дигидрокси,7 - фенантролин (наиболее вероятно образование последнего продукта). Этот продукт подвергали гидролизу при нагревании с едким натром. Таким образом был получен 5-хлор - 2,-дикарбокси,9-дигидроксипиридо,3-д;хинолин или 5-хлор,8 - дикарбокси,10-дигидрокси - 4,7-фенантролин в виде полугидрата (образование последнего продукта наиболее вероятно) после промывания кипящим этанолом, Температура плавления (разложения) этого продукта составляла 280 С. П р и м е р 7. Повторяли способ, описанный в примере 1, используя в качестве исходного продукта 1,4-диамино- трифторметилбензол вместо 2,4-диампно-н-бутилбензола, и сырой бисанилиновый промежуточный продукт циклизовали в дифениловом эфире по способу, описанному в этом же примере. Получаемый продукт с температурой плавления (разложения) 302 С (выкристаллизованный из диметилсульфоксида) представлял собой либо 5-трифторметил - 2,7 - диметоксикарбонил - 4,9-дигидроксипиридо,3-д -хинолин, либо 5-трифторметил,8-диметоксикарбонил - 1,10-дигидрокси,7-фенантролин (наиболее вероятно образование последнего продукта). Этот продукт подвергали гидролизу при нагревании с едким натром. Таким образом получен 5-трифторметил,7-дикарбокси - 4,9-дигидроксипиридо,3-,о-хинолин плп 5-трифторметил,8-дикарбокси,10 - дигидрокси,7-фенантролин в виде гидрата с температурой плавления (разложения) 320 С (образование последнего продукта наиболее вероятно). Формула изобретения Способ получения пиридохинолиновых эфиров формулы 1 пли пх солей52713 Г) 10 где вторая аминогруппа расположена в мета- или параположении по отношению к первой и где В имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с ацетиленовым соединением формулы И 1 гоп1 и Е 5 КСО - С в = С - СО Е 11 Чо 1 н С 20пЕ 1 1. ОРУ =- Е 1, - 0011(ч)н НОС - Н С где а в формулах 11 - Ч показываетсвязь между пиридиновым кольцом и беным кольцом А в формуле 1;К представляет собой алкоксил, включающий от 1 до 6 атомов углерода, фенилалкоксил, содержащий 7 - 10 углеродных атомов,или феноксил-, а бензольное кольцо В может 3иметь не более двух заместителей типа алкила, включающего от 1 до 8 атомов углерода; циклоалкила, включающего не более6 атомов углерода; алкоксила, включающегоот 1 до 6 атомов углерода, трифторметила, 3фенила и феноксила, а также атомы галогенаи радикалы КККз, где К представляет собойалкил, включающий от 1 до 6 атомов углерода, аК - алкил, включающий от 1 до 6 атомов 4углерода, или фенил, где ХКЧз представляетсобой азотсодержащий гетероциклический радикал, включающий не более 7 кольцевыхатомов; или в случае формулы 11 или 1 Ч бензольное кольцо В может включать алкиленовый радикал, содержащий 3 - 5 атомов углерода,общуюнзоль Составитель Н, Карпова Техред 3. Тараиеико рректор Л. Котова ерасимов сдакт. Изд.1702 Тираж 575 ИПИ Государственного комитета Совета Миписр по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4,5Заказ 2303/3 писное Сапунова,Типоггафия в которой бензольное кольцо А являетсягруппой формулы 11 - 1 Ч отличающийся тем, что диаминовоесоединение формулы И где К" имеет вышеуказанные значения, с образованием промежуточного соединения формулы И 11 где В и К имеют вышеуказанные значения, с последующим замыканием пиридинового цикла полученного соединения и выделением целевого продукта в свободном виде или переводом его в соль известными приемами.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс взаимодействия соединения формулы И с ацетиленовым соединением формулы И 1 проводят в безводном метаноле и после первой экзотермической фазы, при нагревании.3. Способ по и. 1, отличающийся тем, что процесс замыкания пиридинового цикла соединения формулы И 11 проводят нагреванием соединения формулы И 11 при 230 - 250 С или взаимодействием его с полифосфорной кислотой при 130 в 1 С,Приоритет по пунктам:пп. 1 и 3 устанавливается 05,10.70;и. 2 - 18.11.70.