Способ получения замещенных азотсодержащих бициклических соединений, или их стереоизомеров, или смеси стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей

Ссаа СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИРЕСПУБЛИК аю 1 1 ип4 с 07 в 04 / 31 И ПА"ГЕНТУ(СН)Браун (СВ)088.8)Вацуро К,В. Синрганической хи"82, с.406.е соединения./П1953, с.498,1 свг 1 к,с,н,и - СбН 4 К,одиться в СЮ, С ут одновре ии 5; и =галоген бамоил или,не мполож мен-. 1-3Э кар фор о на С -алкил -алкилка бокси-С бамо й -Н к и- С 4,-алкил или ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТ(54) СПОСОБАЗОТСОДЕРНЕНИЙ ИЛИ ИСМЕСИ СТЕРЕНО-АДЦИТИВН(57) Изобреческих соедба полученищих бициклформулы ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ КАЩИХ БИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИХ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ, ИЛИ ОИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ КИСЛОТЫХ СОЛЕЙтение касается гетероциклиинений, в частности спосо" я замещенных азотсодержа :.ических соединений общей С, - С -алкоксикарбонил-С, -С -алкил,или стереоизомеров, или смеси стереоизомеров, или их кислотно-аддитивныхсолей, которые могут быть использованы в медицине в качестве ингибиторовароматазы. Цель - создание новых более активных соединений указанногокласса. Синтез целевых соединений ведут циклизацией соединения общей форгде К , Ки и - см. выше, в условиях восстановления. Целевой продукт выделяют непосредственно или полученное соединение (1); а) при К - С 1- С -алкоксикарбонил-С-С-алкил гидролйзуют и получают К -карбокси-С -С -алеФ кил;,или б) при К - карбамоил дегидратируют, или при К- галоген обрабатывают цианидом меди, или при К 1- формил окисляют, или при К 4- С,-С-алкилкарбамоил обрабатывают деалканолизирующим агентом и получают К-,-СИ; или в) разделяют получен.ную смесь на оптические изомеры и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Новые соединения ингибируют ароматазу при минимальной концентрации 1-20 нмоль/л, что примерно в 1000 раз меньше, чем у аминоглутедимида. 1 табл.Изобретение относится к получениюновых гетероциклических соединений,в частности к способу получения заме"щенных азотсодержащих бициклическихсоединений общей формулыгде Н и С Н+-К не могут одновременно находится в положении 5;и щ 1,2 или 3; 15Й, - водород, цианогруппа,С-С-алкил, галоген, карбамоил, С-С,1-алкилкарбамолил или Формил;К - водород, карбокси-С,-С -алкил или С,-С-алкоксикарбонил-С, -С-алкил.или их стереоизомеров, или смеси стереоиэомеров, или их кислотно-аддитивных солей, обладающих свойствами ингибиторов ароматазы.Цель изобретения . - создание на основе известных методов спВсоба получения новых соединений, обладающихценными Фармакологическими свойствами.П р и м е р 1. Гидрохлорид 5-(пара-цианофенил)-5;6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5-а пирндина,Раствор 1,13 г 5-(пара-карбамоилфениг.;)-5,6,7,8- тетрагидроимидазо1,5-а пиридина и 1;О мл оксихлоркда Фосфора в 30 мл хлороформакипятят с обратным холодильником втечение 15 ч, охлаждают и выпаривают с толуолом. Полученное масло растворякт в 30 мл метиленхлорида, охолаждают до 0 С и прибавляют 30 млохлажденного льдом раствора 50%-нойгидрсокиси аммония. Органическую фазу отделяют, сушат и выпаривают домасла, Фильтрованием через 20 гдвуокиси кремния с зтилацетатом получакт свободное целевое соединение,которое растворяют в 20 мл ацетона,обрабатывают 1,2 мл 3 Н эфирногораствора хлористого водорода и .получают гидрохлорид, т,пл.209-210 СП р и м е р 2. 5-(пара-Цианофенил)-5,6,7,8- тетрагидроимидазо1,5-а-пиридин.Смесь 85 мг 4-(пара-бромфенил)- .5,6,7,8-тетрагидроимидазо,5-а пиридина и 74 мг одновалентной цианистой меди в 1 мл И,И-диметилформамида нагревают в атмосфере азота при 120 С в течение 11 чРеакционную смесь охлаждают, разбавляют 10 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над сульфа том натрия и выпаривают. Полученное масло хроматографируют на,силикагеле с этилацетатом и получают целевоесоединение, т.пл. 117-118 С.П р и м е р 35-(пара-Цианофенил)-5, б7, 8-тетрагидроимидаэо 1, 5-а пиридин.Раствор 2,0 г 5-(пара-формилфенил). -5,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5-апиридина и 0,96 г азотистоводородной кислоты в 30 мл бензола выдерживают с . внешним охлаждением при комнатной температуре, по капле прибавляя 0,8 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесьперемешивают в течение 2 ч и нейтрализуют. Органическую Фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают масло, которое хроматографируют на силикагеле с этилацетатом и получают целевое ./соединение.Л р и м е р 4. Раствор 1,25 г 5 Н-(4-трет-бутиламинокарбонилфенил)-6,7-дигидропирроло 1,2-симидаэола в О мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником 1 ч, охлаждают и выпаривают. Остаток растворяютов 10 мл хлороформа при 0 С и медленно прибавляют 10 мл охлажденного льдом концентрированного раствора гидроокиси аммония. Водный слой отделяют, промывают хлороформом (3 х х 20 мл) и соединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, Фильтрованием, выпариванием и хроматографированием на 45 г двуокиси крем-. ния с 5 Е-ным раствором гидроокиси аммония в этилацетате получают масло, которое обрабатывают 1-молярным эквивалентом эфирного раствора НС 1 и получают 0,5 г гидрохлорида 5 Н-(4- цианофенил)-6,7-дигидропирроло 1,2-с имидазола, т.пл. 227-228 С.П р и м е р 5, Раствор 1,29 г 5 Н-(4"трет-бутиламинокарбонилфенил)" 6,7,8,9-тетрагидроимидазо 1,5-аазепина в 1 О мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильникомч, охлаждают и выпаривают, Остаток экстрагируют смесью метиленхлорида и ледяногораствора бикарбоната натрия, Водныйслой отделяют и экстрагируют метилен14368хлоридом (3 х 15 мл). Соединенныеорганические слои сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Полученноемасло хроматографируют на 26 г дву 5окиси кремния 57-ным метанолом в метиленхлориде. Продукт обрабатывают1 -молярным эквивалентом фумаровойкислоты в этаноле и получают 5 Н(4-цианофенил)-6,7,8,9-тетрагидроими Одазо 1,5-а азепинфумарат, т.пл.153155 С.П р и м е р 6. Раствор 0,21 г гидрохлорида 5-(4-цианофенил)-6-этоксикарбонилметил,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5-апиридина в 1,2 мл этанолаи 1,2 млЮ гидроокиси натрия перемешивают при комнатной температуре15 ч, выпаривают и остаток растворяют в воде. Водную фазу экстрагирот 20этилацетатом, доводят до рН 2, снова экстрагируют, нейтрализуют и выпаривают. Остаток растирают с тетрагидрофураном. Органическую фазу обрабатывают эфирным раствором НС 1 и 25получают 0,12 г 5-(4-цианофенил)-6 карбоксиметил,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5-апиридина, т.пл.209211,С.П р и м е р 7, Гидрохлорид 7-(пара-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо ,5-а пиридина, т.пл,253-254 С,получают аналогично способу, описанному в примере 1.П р и м е р 8. Раствор 0,24 г1-(пара-цианофенил)-4-(4-имидазолил)- 1-бутанона и 20 мл метанола при комнатной температуре обрабатывают0,2 г цианоборгидрида натрия. рН доводят до 5,5-6,0 и поддерживают при 40этом значении добавлением крнцентри-рованной НС 1. Реакционную смесь перемешивают 2 ч рН доводят до 2 ивыпаривают до сухого остатка, Остаток растворяют в метиленхлориде ипромывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, Органический слой су -шат над сульфатом натрия, выпариваюти получают 5-(пара-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5-апиридин.Исходное соединение получают следующим образом,505-(пара-толил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо 1, 5-а пиридин, т. пл. его гидрохлорида 73-175 С,5-(пара-бромфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидаэо 11,5-апиридин,т,пл.егогидрохлорида 216"С.ф 5-(пара-формилфенил)-5,67,8-тетрагидроимидазо 1,5-апиридин, т.пл.его соли фумаровой кислоты 13 С;о В раствор 6,95 г Н-трет-бутил-пара-бромбензамида в 175 мл тетрагидорофурана при -70 С в атмосфере азота по каплям прибавляют 20,1 мл н"бутиллития (2,7 М), Через 30 мин медленно прибавляют раствор 5,35 г 480(1-тритил-имидазолил)бутановойкислоты в 10 мл тетрагидрофурана.Реакционную смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной темпе "ратуры и прибавляют 20 мл водногораствора хлорида аммония, Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают1-(пара-И-трет-бутиламинокарбонилфенил)-4-(1-тритил-имидазолил)-1 бутанон,Раствор 0,5 г 1 в (пара-И-третбутиламинокарбонилфенил)-4-(1-тритил-имидазолил)-1-бутанола в 20 млтионилхлорида кипятят с обратным холодильником 3 ч и выливают в 00 млледяной воды. Водную фазу экстрагируют эфиром (3 х 20 мл), доводят дорН=10 и снова экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу сушат,выпаривают и получают 1-(пара-цианофенил)-4-(4-имидазолил 5-1 -бутанон,П р и м е р 9. Рацемический гидрохлорид 5-(пара-цианофенил)-5,6,7,8 тетрагидроимидазо 1,5-апиридинапропускают аликвотами по 20 мг через колонну размером 4,6 х 250 мм,содержащую связанный с силикагелем,бета-циклодекстрин, с использованиемсмеси вода:метанол 7:3 в качествеэлюента, со скоростью потока 0,8 мл//мин. Отдельные фракции выпариваютпод вакуумом и получают (-)-5-(парацианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5-апиридин, с й = -89,2 и+85 02 . Оба соединения раздельнорастворяют в ацетоне и обрабатывают1-молярным эквивалентом эфирного раствора НС 1, получая хлористоводородные соли соответственно с т.пл.8283 С (аморфная) и т.пл.218-220 С.П р и м е р 10. Аналогично примеру 8 получают следующие соединения;5-(пара-карбамоилфенил)-5,6,7,8 тетрагидроимидазо 1,5-а 1 пиридин,т.пл.181-183 С;436880 6предварительно .покрытых силикагелем60, с применением смеси этилацетата иизооктана (соотношение 70:30 об./об,)в качестве системы растворителей. Ус"танавливают расположение радиоактивныхзон пластины и определяют пик эстронапутем .сравнения с аутентичным стандартным веществом. Соответствующую 1 О полосу силикагеля переводят в пробирки отсчитывания в целях определения спомощью детектора жидкостной сцинцилляции. В этой системе ни концентрациясубстрата ни 1 т 1 АПРН не ограничивают - 15 скорости реакции. Число отсчитанныхимпульсов из эстрона вычисляют в при"сутствии испытуемого соединения и вслучае каждой концентрациииспытуемого соединения, Минимальная концент рация (МИК) в присутствии которойполучают специфически существенное ингибирование ароматазы, представленав таблице. МИК ароматазы нмоль/л Соединение попримеру 152 р 3 и 10 6 18 20 могут од аходиться 5; де руппы К и С Н-Кнновременно положен2 или 3; водоро аногруппа ,галоген, С,-С 4-алк С 11-алк бамоил к 5 15 Н-(4-трет-бутиламинокарбонилФенил)"6,7-дигидропирроло)1 р 2-аимидазол, т.пл,136-39 С;5 Н-(4-цианофенил)-6,7-дигидропирроло 1,2-с имидазол, т.пл,227228 С;5 Н-(4-пианофенил)-6578889-тетрагидроимидазо 185-а 1 азепинр т,пл.153-155 С;5-(4-цианофенил)-6-этоксикарбонилметил,6,7,8-тетрагидроимидазо 11,5-а 1 пиРидинр т.пл126-127 С;5-(4-цианофенил)-б-карбоксиметил 5, 6, 7, 8-те тра гидро амида ар 1, 5-а 5 ииридин, т.пл.209-211 С;7-(пара-цианофенил)-5,6,7,8-тет РагидРоимидазо 1155-апиРидинр т,пл.его гидрохлорида 253-254 С;о7-(пара-карбамоилфенил) -5,6,7,8 тетрагицроимидазо 11,5-а 1 пиридин,, т.пл.его фумарата 193-195 С.Данные по токсичности. 1 О самцами 10 самкам крыс в течение 13 недель перорально вводят хлористоводородньй 5-(пара-цианофенил )-5 а 6,7,8-тетрагидроимидазо 1185-а 1 пиридин вдозе 052 мг на кг веса тела в сутки и 1,О мг на кг весатела в сутки,соответственно. В печенях животныхне наблюдают изменений,тФа 15 МаКОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫтаНИЯ. АКТИВность предлагаемых соединений относительно ингибирования ароматазы определяю" следующим образом.Изго".авливают микросомную Фракциюиз свежих человеческих плацент, подвергают лиофилизацию и,хранят в дессикаторе при -40 С.Опыт проводят в общем количестве,мл 0,05 М калиефосфатного буфера(рН=7,4) при 37 С, Инкубационнаясмесь ссдержит 1,135 х 10 М4- С- андростен-диона (Нею Епц 1 апйВцс 1 еат, ЯА 59,7 ш Сх/шшо 1 е) 2,4 х 45х 10 фМ ИАПРН (Брпар тетранатриеваясоль типа 111), различные концентрации 5-(пара-цианофенил)-5,6,78-тет"рагидроимидазо 1155-а 1 пиридина в качестве представительного испытуемогосоединения и 226 мкг/мл микросомнойэнзимной фракции, что соответствует120 мкг/мл микросомного протеина.Пос ле 20-минутной йнкубации смесь экстрагируют два раза семью объемами этилацетата, и объединенные экстрактыиспаряют до сухости, Полученный остаток выделяют хроматографией в течение 65 мян на тонкослойных пластинах,1е ш+ Значения МИК для соединений, приведенных в таблице, примерно в 1000 раз меньше значения МИК для аминоглутедимида (Мег 1 с 1 пс 1 ехр Х,443) соединения, являющегося высокоактивным ингибитором ароматазы. Формула изобретения Способ получения замещенных азотсодержащих бициклических соединенийобщей формулы