Способ получения 7-аминозамещенного-9 -метоксимитозана

(50 4 С 07 В 48714 ОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ ИЗОБРЕТЕН ПИС Н ПАТЕН(71) Бристоль-Мейерз Компа Н 20 СОЗНСН зуют пирролидин, пи морФолин, на основе который обладает пр активностью. Цель -56) Патент СШАл. 424-246,В 44877 и расширение ассорти дуктовПолучают их Формимидиния Формул = Б= СНС 1 С 1 , где выше, в присутствии на при 0 С в среде поля ного растворителя Ф -ЯСНО, где К, и К у 1 табл. Я 7-АМИНОЗАМТОЗАНА сится к гетероям, в частносозамещенногормулы (К,) (К)азаны выше. рмул(53) 547.759.4.0 ЧЕНИ СИМИ отн инеи -ами на ф(54) СПОСОБ ПОЛУ ЩЕННОГОа-МЕТОК (57) Изобретение циклическим соед ти к получению 7 9 а-метоксимитоза Я 1"н, где К - низшийалкил или К и Кк которому они и кил; К - низшийвместе с атомом Исоединены, обраперидин или тиомитомицина С, отивоопухолевой упрощение процесса мента целевых произ хлорида хлор(К,)(К )К, и К указаны третичного амирного апротон 1436881Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 7- аминоэамещенногоа-метоксимитозана общей формулы: Б 2 офн 2 (,З ц 4 ц)ы,низший алкил;низший алкил ил где Й К К 4 иКазота,рисоедирролидиноморфо - вместе с атомомк которому они п 5иены образуют пи1пиперидин или тилин.Целью изобретения является упрощение процесса эа счет сокращения 20стадий и расширение ассортиментацелевых продуктов, обладающих противоопухолевой активностью,П р и м е р 1. Получение 7-(диметиламино)-метилен-амикоа-метоксимитозана,К раствору митомицина С (334 мг;1 ммоль) в 5 мл И,И-димеУилформамида (ДМФА) добавляют при 20 С 4 мл0,5 М раствора М,И-диметилформимидиний хлорида в СНС 1, После 5-минутного перемецивания добавляют 1 мл триэтиламина, Реакционную смесь подогревают до 0 С эа 20-минутный периодвремени. Реакционную смесь разбавляют с помощью СНС 1 и промывают водой. Высушивание над Ма 804 и удаление растворителей при пониженномдавлении дает зеленый остаток, Егохроматографируют на колонке с окисьюалюминия (2% СНОН - СНС 1) чтобыполучить 310 мг (80%) названного вышесоединения.П р и м е р2, Получение 7-(1-пирролидинилметилен)-аминоа-метоксиамитозана,Подставляя пирролидинилформимидиний хлорид и И-формилпирролидин вместо И,И-диметилформимидиний хлоридаи ДМФА, соответственно в примере5получают названное выше соединениес 68%-ным выходом. Данные ЯМР идентичны с литературными данными,П р и м е р 3, Полунение 7-(1 пиперидинилметилен)-амикоа-метоксимитозана.5Подставляя пиперидинилформимидиний хлорид и И-формилпиперидин вместо И,И-диметилформимидиний хлорида и ДМФА соответственно в примере 1,получают названное выше соединениес 64%-ным выходом, Данные ЯМР идентичны с литературными данными,П р и м е р 4, Получение 7-(диизопропиламино) -метилену-аминоаметоксимитозана.Подставляя И,И-дииэопропилформимидиний хлорид и М,М-диизопропилформамид вместо И,М-диметилформимидиний хлорида и ДМФА соответственно в примере 1, получают названное выше соединение с 37%-нымвыходом: ЯМР (пиридин-Й 5)1; 1,20(синглет, 1 Н),П р и м е р 5, Получение 7-(тиоморфолин-илметилена)-аминоа-метоксимитоэана.Подставляя тиоморфолинилформимидиний хлорид и М-формилтиоморфолинвместо И,М-диметилформимидиний хлорида и ЛИМФА соответственно в примере 1, получают названное выше соединение с 16%-ным выходом: ЯМР (пиридин-й 5) 8 : 2,00 (синглет, ЗН); 2,44(мультиплет 4 Н); 2,60 (уширенныйсинглет, 1 Н); 3,00 ( мультиплет, Н);3,09 (синглет, ЗН); 3,44 (мультиплет, 5 Н); 3,89 (двойной дублет, 1 Н,1 = 11,1 и 4,2 Гц) 4,26 (дублет,1 Н), 1 = 12,5 Гц) 4,80 (мультиплет,1 Н), 5,33 (двойной дублет, 1 Н, 1- 10,4 и 4,1 Гц) (синглет 1 Н).Активность против мышиной лейкемии Р.В таблице представлены результатылабораторных испытаний на мышахсамках типа СПЕ, имплантированныхвнутрибрюшинно соевым материаломопухоли из 10 асцитных клеток мышиной лейкемии Ри обработанныхразличными дозами испытуемого соединения примеров 4 и 5 и митомицина С.Соединения были введены путемвнутрибрюшинной инъекции. Группыиэ шести мьцпей были использованы длякаждого доэированного уровня и онибыли обработаны единичной дозой сое-0,3 30 3,50 6 119 ения 7-аминозамещен митозана общей форСпособ пологоа-меток мулы(".Н 2 ОС ОМНОСЯМ 10 Н 13 40 5 9 изший алкил; изший алкилК риер 5-2,9 0 в 2 ны, пе,4 6 на осно ч а ю щ м О,ьюастом упрощения исортиментацин С подвехлоридом хлмулыВ О,55 р 1,3 0,0 динения только один раз в день, Группа из десяти контрольных мышей обработанных соляным раствором, былавключена в каждые серии экспериментов, Группы, обработанные митомицином С, были включены в качестве положительного контроля, 30-ти дневнаяпротокольная запись была применена вместе с учетом среднего времени выживания в эти дни, которое определяют для каждой группы мышей, и к концу 30-ти дневного периода времени отмечают число оставшихся в живых мышей. Мыши взвешены до обработки и снова на шестой день. Изменение в весе принято в качестве меры токсичности лекарства, Мыши, каждая весомиспользованы и потеря в веседо приблизительно 2 г не рассматривалась как чрезмерная, Результаты определены отношением среднего времени выживания обработанной группы (Т) к среднему времени выживания контрольной группы, обработанной солевым раствором (С), умноженным на 100, Контрольные животные, обработанные солевым раствором, обычно погибают в пределах девяти дней, Минимальное действие в виде Т/С, как считалось, составляет 125. Формула изобретения есте с атомом азота, торому они присоедин разуют пирролидин, и идин или тиоморфолин, итомицина С, о т л ис я тем, что, с це роцесса и расширения целевых продуктов, м ргают взаимодействию орформимидиния общей 688 4 где К, и К имеют указанные эначения,в присутствии третичного амина прио0 С в среде полярного аптронногорастворителя общей формулы 1 О где К, и К имеют укаэанные значения,