Способ получения 15, 16 -метиленстероидов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Соизз Советских Социалистических Республик(61) Зависимый от патента М. Кл, С 07 с 169/2(22) Заявлено 03.02,72 (21) 1745701/23-4 31) Р 21095 32) Приоритет 24.02,7 33) ФРГОпубликовано 15.11.74 арственный комитет вета Министров СССо делам изобретений и открытий(72) Авторы изобретения Иностранцы дольф Вихерт и Херманн(ФРГ) Иностранная фирма Шеринг АГ) Заявитель СОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1 ЕТИЛ ЕН СТЕРОИДОВ 6 сс па заключается в том, что 3-оксистероид общей формулы 11 Изобретение относится к способу получения новых 15 а,16 а-метиленстероидов андростанового ряда, содержащих Л 4-3-кетогруппировку и обладающих высокой физиологической активностью.Предлагаемый способ основан на реакции окисления 3-оксистероидов в Л 4-3-кетостероиды с помощью алкоголятов алюминия или под действием дихлордицианобензохинона.Применив известную реакцию к 15 а,16 а-метилен-оксистероидам андостанового ряда, авторы получили новые 15 а,16 а-метилен-Л 4-3- кетостероиды этого ряда, обладающие ценными свойствами.Предлагаемый способ получения 15 а,16 аметиленстероидов общей формулы 1 011 С 4 в которой К 1 и К имеют такое же, как формуле 1 значение, и С 4 С представляет собой группировку С 4 - С, - или С 4- С-, - С подвергают окислению, и полученные соединения или выделяют, или этерифицируют свободную 17 Р-оксигруппу известными приемами.Низший алкильный радикал К, - преимущественно алкильный радикал, содержащий 1 - 4 углеродных атомов, например метильный, этильный, винильный или этинильный радикал.Ацильная группа Ктаток органической кадержащей преимуществлеродных атомов. и вС-С,15 СН представляет собой осрбоновой кислоты, соенно до пятнадцати уг 25 асыщенныйьный радильная групгде К, - атом водорода илили ненасыщенный низший алкиал и В - атом водорода или ац р 45040651 О 15 20 25 30 35 40 45 50 55 бО б 5 По предлагаемому способу окисление соединений формулы 11 в соединения формулы 1 осуществляют преимущественно под действием алко;олята ал омипия в присутствии кетона или при помощи дихлордкцпанобснзохинопа,Этерификацию 17-оксигруппы осуществляют известным способом. Так, например 17-оксигруппу можно этернфицнровать хлорангидридами или апгидридами кислот в присутствии кислых или щелочных катализаторов, например в присутствии хлористого водорода, серной кислоты, л-толуолсульфокислоты, трифторуксусной кислоты, пиридина, коллидина или лутидина. Эта этерификация протекает уже при низкой тем: ературе, предпочтительно при - 20 С. Однако этерификация может быть осуществлена также при повышенной температуре, предпочтительно при температурах до 100 С.Исходные соединения общей формулы 11, в которой К, представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший алкильный радикал, могут быть получены посредством алкилирования 3 З-ацилоксих,16 а-метилен-антродстен-она алкилмагниевым соединением по Гриньяру.Не описанные до настоящего времени исходные Зр-ацилоксисс,16 и- ацетилен-андростен-оны и 15 я,16 а-метилен-андростен,17-дион могут быть получены следующим образом:8,0 г 17 а-оксиЗ-ацетокси,15-прегнадиен-она смешивают со 160 мл тетрагидрофурана и 16 г три-трет.бутоксиаланата лития и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь выливают в слабо подкисленную минеральной кислотой ледяную воду, экстрагируют метиленхлоридом, экстракт промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток пе рекристаллизовывают из диизопроп ил оного эфира и получают 6,2 г Зр-ацетокси,15-прегнадиена,20-диола с т. пл, 168,5 - 170 С.6,0 г Зр-ацетокси,15-прегнадиена,20- диола нагревают в 120 мл абсолютного эфира и 120 мл абсолютного этиленгликольдиметилового эфира с 9,7 мл метиленйодида и 12 г цинка в ме в течение 4 ч с применением обратного холодильника. После этого отфильтровывают от неорганических веществ и экстр агируют метилен хлор идом. Органическую фазу промывают раствором хлористого аммония, сушат и концентрируют в вакууме, Остаток перекристаллизовывают из диизопропилового эфира и получают 4,6 г Зр-ацетоксиа, 16 и-метилен-прегнено 205-диола с т. пл.182 в 2 С.3,0 г Зр-ацетоксия,1 бк-метилен-прегнен 17 а,20 Ц-диола смешивают со 150 мл ацетона и 3,75 мл хромовой смеси, полученной из 26,7 г трехокиси хрома и 23 мл концентрированной серной кислоты и разбавленной водой до объема 100 мл и перемешивают 15 мин при 0 С. После этого реакционную смесь вносят в ледяную воду, отсасывают выпавший осадок, промывают его и сушат. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле, перекристаллизовывают из диизопропилового эфира и получают 1,2 г ЗД-ацетоксиа,16 сс-метилен-андросен-она с т. пл. 53 - 154 С.1,1 г Зр-ацетоксисс,1 ба-метилен-андростен-она смешивают с 22 мл метилового спирта, 2,2 мл воды и 1,1 г карбоната калия и нагревают в течение 1 ч с обратным холодильником, После этого смесь нейтрализуюз уксусной кислотой, вносят ее в ледяную воду, отсасывают остаток, промывают его водой сушат. Получают 980 мг Зр-оксих,бсср-метилен-андростен-она в виде сырого продукта.980 мг Зр-оксисс,16 а-метилен-андростен-она в виде сырого продукта смешивают с 45 мл абсолютного толуола, 1,8 мл циклогексанона и раствором 180 мг изопропилата алюминия в 2 мл абсолютного толуола и реакционную смесь нагревают в течение 45 мин, так что она медленно отгоняется. После этого реакционную смесь разбавляют бензолом, промывают органическую фазу разбавленной серной кислотой и удаляют растворитель путем перегонки с водяным паром, Выпавший осадок отсасывают, сушат и перекристаллизовывают из диизопропилового эфира, Получают 720 мг 15 а,1 ба-метилен-адростен,17-диона с т. пл.191 в 1 С.П р и м е р 1, 700 мг 15 о:,1 ба-метилен-андростен,17-диона смешивают с 50 мл тетрагидрофурана и 2,75 мл три-трет.бутоксиаланата лития и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь выливают в слабо подкисленную минеральной кислотой ледяную воду, экстрагируют метиленхлоридом, промывают метиленхлоридную фазу водой, сушат ее, концентрируют в вакууме и получают 690 мг 15 а,16 ссметилен-андростен,17 р-диола в виде сырого продукта.690 мг 15 а,16 а-метилен-андростен-З",17- диола смешивают с 35 мл абсолютного диоксана и 690 мл дихлордицианобензохинона и выдерживают в течение 16 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлороформом, промывают хлороформный экстракт водой, концентрируют его и получают 17 р-оксиа,16 а. метилен-андростен-она в виде сырого продукта, Т. пл. - 198,5 в 2 С из диизопропилового эфира.500 мг 17 р-оксиа,16 а-метилен-андростен-она смешивают с 2 мл абсолютного пиридина и 1 мл уксусного ангидрида и выдерживают в течение 18 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь выливают в ледяную воду, осадок отсасывают, промывают его водой, сушат и перекристаллизовывают из диизопропилового эфира. Получают 360 мг 17 Д-ацетоксиа,16 х-метилен-андростен-она с т. пл. 180,5 в 1 С.5П р и м е р 2. 350 мг 17 р-оксиа,16 а-метилен-андростен-она смешивают с 1,4 мл абсолютного пиридина и 0,7 мл пропионового ангидрида и оставляют стоять в течение двух дней при комнатной температуре, После этого реакционную смесь выливают в ледяную воду, осадок отсасывают, промывают водой, сушат и получают 370 мг 17 Р-пропионилокси 15 а,1 ба-метилен-андростен-З-она. Т. пл. - 121 в 1 С (из гексана),П р и м е р 3. 470 мг 17 р-оксиа,16 а-метилен-андростен-она смешивают с 2 мл абсолютного пиридина и 1 мл ангидрида энантовой кислоты и нагревают в течение 90 мин до 125 С, После этого реакционную смесь выливают в воду и удаляют растворитель посредством перегонки с водяным паром. После этого водную фазу экстрагируют метиленхло. ридом, сушат полученный экстракт, концентрируют его в вакууме и получают 510 мг 17 р-гептаноилоксиа,16 а-метилен- андростен-она в виде масла,П р и м е р 4. 400 мг 17 р-оксиа,16 а-метилсн-андростен-она растворяют в 2 мл абсолютного пиридина, 1 мл хлорангидрида каприновой кислоты и 2 мл абсолютного бензола и выдерживают в течение 20 ч при 5 С. После разделения реакционной смеси, как описано в примере 3, получают 450 мг 17 р-деканоилоксиа,16 а - метилен - 4-андростен- она в виде масла.П р и м е р 5. 300 мг 17 р-оксиа,16 а-метилен-андростен-она смешивают с 1,5 мл абсолютного пиридина и 0,75 мл ангидрида циклопентилпропионовой кислоты и нагревают в течение 3 ч до 125 С. После разделения реакционной смеси, как описано в примере 3, получают 320 мг 17 р-(3-циклопентилпропионилокси)-15 а,16 а-метилен-андростен-З-она. П р и м е р 6. 1,0 г Зр-ацетоксиа,16 а-метилен-андростен-она растворяют в 60 мл абсолютного бензола и вносят в раствор Гриньяра, полученный из 1 г магниевой стружки, 2,97 мл метилйодида и 40 мл абсолютного эфира, и перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь смешивают с насыщенным раствором хлористого аммония, отделяют водную фазу и экстрагируют ее эфиром. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат и концентрируют. Получают 950 мг 17 аметила,16 а-метилен- андростен - ЗР,17 Р- диола.900 мг 17 а-метила,16 а-метилен-андростен-ЗР,17 р-диола смешивают с 45 мл абсолютного толуола, 1,8 мл циклогексанона и раствором 180 мг изопропилата алюминия в 2 мл абсолютного толуола и в течение 45 мин нагревают; при этом происходит медленная отгонка растворителя. После этого реакционную смесь разбавляют бензолом, промывают органическую фазу водой и растворитель перегоняют с водяным паром. После этого выпавший осадок отсасывают, промывают его водой, су 50- -Н,сн,60 ис1 5 10 15 20 25 Зо 35 40 45 шат и получают 800 мг 17 Р-оксиа-метил 15 а,16 п-метилен-андростен-З-она. Т. пл. - 169 - 171 С (из диизопропилового эфира) .Пример 7. В охлажденный до 0 С раствор Гриньяра, полученный из 1,0 г магниевой стружки, 3,25 мл этилбромида и 15 мл абсолютного тетрагидрофурана, вводят ацетилен. После этого раствор по каплям смешивают с раствором 2 г Зр-ацетоксиа,16 а-метилен. андростен-она в 40 мл абсолютного тетрагидрофурана и после этого смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатноп температуре. После разделения реакционной смеси, как описано в примере б, получают 1,9 г 17 а-этинила,16 а-метилен-андростен - ЗР,17 Р - диола.900 мг 17 а-этинила,16 а-метилен-андростен-ЗР,17 р-диола окисляют, как описано в примере 6, циклогексаноном и изопропилатом алюминия. После разделения реакционной смеси, как описано в примере б, и хроматографирования полученного сырого продукта на силикагеле получают 600 мг 17 Р-оксиа-этинили,1 ба-метилен-андростен-З-она, Т. пл, - 214,5 в 2,5 С (из диизопропилового эфира).П р и мер 8, 900 мг 17 а-этинила,16 а-метилен-андростен-Зр,17 р-диола гидрируют по методу Линдлара 2 эквивалентами водорода с использованием 150 мл бензола, не содержащего тиофена, и 900 мл палладиевого катализатора. После этого отфильтровывают от катализатора, раствор концентрируют досуха и получают 17 а-этила,16 а-метилен-андростен-ЗР,17 р-диол,Полученный 17 а-этила,16 а-метилен-андростен-Зр,17 р-диол окисляют, как описано в примере 6, циклогексаноном и изопропилатом алюминия. После разделения реакционной смеси, как описано в примере 6, и хроматографирования полученного сырого продукта на силикагеле получают 520 мг 17 Р-оксиаэтила,16 а-метилен - 4 - андростен - 3 - она. Т. пл. - 186,5 - 188 С (из диизопропилового эфира). Предмет изобретения 1. Способ получения 15 а,16 а-метиленстероидов общей формулы 1 где К, - атом водорода или насыщенный или ненасыщенный низший алкильный радикал и К, - атом водорода или ацильная группа,о т л и ч а ю щ и я тем, что 3-оксистероид общей формулы 1450406 в которои К 1 и К, имеют такое же, как и в 1 Оормуле 1, значение и С 4 - - С,-, - С,Составитель В. ПастуховаЕмельянова Техред О, Гуменюк Корректор Л, Брахнина едактор Тираж 506 тета Совета Министра иий и открытий шская наб., д. 4/5ПодписноеСССР ипография, пр. Сапунова Заказ 786/11 Изд1140 ЦНИИПИ Государственного коми по делам изобрете Москва, )К, Раупредставляет собой группировкуС 4 С 6 С 6 или С 4 Са Сеподвергают окислению и полученные соединения или выделяют или этерифицируют свобод 5 ную 17 р-оксигруппу известными приемами.2. Способ по п, 1, отличающийся тем,что 3-оксигруппу окисляют алкоголятами алюминия в присутствии кетона или дихлордипианобензохиноном,