Способ получения 17 -этинилэстриолов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ пц 45040 Ооюз Советскик Социалистических(33) СШАОпубликовано 15,11.74. Бюллетень4 осударственнын комитет овета Министров СССР(088.8) по делам изобретений и открытийата опубликования описания 09.07,75 Авторыизобретения Иностранцы Юджин Фаркас иРассел Джеймс Кр иколас Джеймс Бач 1) Заявитель20 Где 1 имеет привед подвергают реакции вии кислоты и получа нное выше значение, с ацетоном в присутстют ацетонид формулы 111 С в = СН О-- -С= - С ОН--- ОСНэ -- -О С 111СН Изобретение относится к новому способу получения 17 а-этинилэстриолов или их 3-о-алкильных или 3-о-циклоалкильных производных, обладающих ценными свойствами.Известен способ получения 16 а,17 р-диокси 17 а-этинилэстриола, заключающийся в том, что смесь 16 а,17 ф-диоксиа-этинил - и 16 а,17 а-диоксир-этинилэстриолов, полученную при этинилировании соответствующего 16 а-ацетата эстрона, подвергают фракционной 10 кристаллизации.Однако фракционная кристаллизация представляет собой трудоемкий, неудобный метод разделения смеси соединений, причем использование этого метода не позволяет достаточ но полно разделить смесь изомеров 17 а-этинилэстриолов.Целью предлагаемого способа является устранение указанных недостатков и упрощение процесса.Эписывается способ получения 17 а-этинилэстриолов формулы 1 где Р означает водород, С 1 - С,-алкил или С 5 - Сб-циклоалкил, заключающийся в том, что смесь изомеров, имеющих формулы 1 и 115 10 15 20 25 30 35 ао 45 50 55 60 б 5 3где К имеет приведенное выше значение, который отделяют от целевого соединения и последнее или выделяют или при желании соединение формулы П, где К - водород, подвергают реакции в виде металлической соли 17 а-этинилэстриола с галоидопроизводным С - С-циклоалкила в среде диметилформамида и получают С - С-циклоалкиловый эфир формулы 1, где Я означает С, - С,-циклоалкиловую группу, который выделяют известными приемами.Указанную смесь 17 а-этинилэстриолов получают при этинилировании 16 а-ацетоксиэстрона. Предлагаемый способ позволяет доста точно просто и эффективно разделить эту смесь изомеров и выделить целевой 17 а-этинилр-оксиизомер.Способ отделения 17 а-этинилэстриола от 17 р-этинилэстра,3,5 (10) - триен - 3,16 а,17 атриола (его 17 р-этинила-оксиизомера) состоиг в образовании ацетонида последнего из названных соединений, после чего отделяют ацетонид от непрореагировавшего 16 я,17 р-диоксисоединения с помощью хроматографии или фракционированной кристаллизации или другого пригодного способа, Указанный выше процесс применим не только для соединений, имеющих свободную фенольную группу в 3-положении молекулы эстриола, но также для соединений, имеющих в 3-положении низшую алкильную или циклоалкильную эфирную группу.17 а-этинилэстриол можно превратить в соответствующий ему 3-циклопентиловый простой эфир в результате реакции с галоидопроизводным циклопентила в присутствии меток- сида натрия, этилата таллия или подобного основания.При проведении реакции триол растворяют в метаноле и обрабатывают избыточным количеством свежеприготовленного метоксида натрия, Раствор триола в метаноле можно также обработать этилатом таллия или можно использовать алкоголяты других реакционноспособных одновалентных металлов, таких, как калий, литий, рубидий или цезий. После образования металлической соли триола ее извлекают в виде твердого вещества посредством выпаривания растворителей и суспендирования в бензоле. Полученную суспензию добавляют к большому объему диметилформамида, или же суспендируют соль, или растворяют соль непосредственно в диметилформамиде, Затем к суспензии добавляют галоидопроизводное С - С-циклоалкила, предпочтительно в диметилформамиде при нагревании с обратным холодильником, желательно в атмосфере азота. Целевой циклоалкиловый эфир, образовавшийся в результате приведенной выше реакции, извлекают известным методом.П р и м е р 1. 3 М этилмагнийбромидный реактив Гриньяра в среде тетрагидрофурана, приготовленный стандартным методом, отфильтровывают через стеклянную вату и по 4степенно добавляют к 700 мл тетрагидрофурана, предварительно насыщенного ацетиленом при 0 С. Во время добавления этилмагнийбромида реакционную смесь охлаждают до 0 С и медленно барботируют ацетилен через раствор, В результате реакции получают 1,75 моль этинилмагнийбромида в среде 1300 мл тетрагидрофурана, После этого раствор, содержащий 10 г 16 а-оксиэстрондиацетата в 250 мл тетрагидрофурана, добавляют к раствору этинилмагнийбромида по каплям. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч в атмосфере азота, затем охлаждают до 0 С, Осторожно прибавляют около 750 мл насыщенного раствора хлористого аммония, затем равный объем воды. Органический слой экстрагируют этилацетатом, экстракт отделяют и промывают последовательно водой и 5/,-ным насыщенным раствором хлористого натрия. Раствор высушивают и растворители упаривают в вакууме. Полученный остаток растирают в порошок примерно с 1 л кипящего гексана и гексановый экстракт отбрасывают, Нераство. римый остаток растворяют примерно в 1500 мл ацетона, к которому добавляют 5 мл 70-ного водного раствора хлорной кислоты, Раствор переносят в колбу, содержимое которой перемешивают магнитной мешалкой при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Затем добавляют твердый бикарбонат натрия в избыточном количестве и фильтруют полученную смесь. Фильтрат концентрируют до объема 250 мл и разбавляют равным объемом этилацетата, Этилацетатный слой промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего высушивают. Летучие составные части удаляют выпариванием в вакууме. Образующийся остаток суспендируют в хлороформе и хроматографируют примерно над 500 г адсорбента флоризил, который вымывают 3000 мл хлороформа с последующим упариванием хлороформа в вакууме и получают оранжевый маслообразный продукт, Масло растворяют н смеси эфира с гексаном, служащего растворителем. Получают кристаллы 17 р-этинилэстра.1,3,5 (10) -триен,16 а,17 а - триол - 16,17-ацетонида, имеющего т. пл. около 208 - 211 С. Дополнительное проявление хроматограммы 1000 мл эфира дает фракцию, содержащую и 17 а-этинилэстриол и 17 р-изомер, о чем свидетельствует определение по методу тонкослойной хроматографии. В заключение вымывание 1 л метанола дает после упаривания растворителя темно-коричневое твердое вещество, показывающее лишь единственное пятно при исследовании с помощью тонкослойной хроматографии. Твердое вещество промывают хлороформом и отфильтровывают, Получают 5 г 17 а-этинилэстриола в виде слегка рыжевато-коричневого порошкообразного твердого вещества, плавящегося при 243 - 245 С. Пере- кристаллизация твердого вещества из смеси этилацетата с гексаном дает светло-рыжевато450405--- С= СН 0 Н 15 20 С= - СН 25 ВО С= СН-- -0 . СГСНз0 СН 111з 35 4 редмет изобретен Составитель В. Пастухова Редактор Т. Девятко Техред О, Гуменюк Корректор Н. СтельмахЗаказ 786/10ЦНИ Изд.1140 И Государственного комитета пю делам изобретений и Москва, Ж, РаушскаяТираж 506овета Министрооткрытийнаб., д, 4/5 ПодписноеССР Типография, пр. Сапунов коричневые кристаллы 17 а-этинилэстриола, плавящегося при разложении при 245 С.П р и м е р 2. 11,3 г 17 а-этинилэстриола, полученного как указано выше, растворяют в 500 мл метанола. Добавляют 50%-ный молярный избыток свежеприготовленного метоксида натрия в метаноле. Полученный раствор концентрируют в вакууме до получения твердого вещества, представляющего натриевую соль 17 а-этинилэстриола. Твердое вещество растворяют при нагревании в 500 мл диметилформамида. Добавляют 50 мл циклопентилбромида и нагревают смесь при температуре действия обратного холодильника в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и затем разбавляют 1 л этилацетата и 1 л воды, Образовавшийся органический слой промывают три раза водой, затем насыщенным раствором хлористого натрия и высушивают. После упаривания растворителя в вакууме получа 1 от твердый остаток, который суспендируют в хлороформе и хроматографируют примерно на 100 г флоризила. Вымывание хлороформом дает после упаривания растворителя коричневатый твердый остаток, после пере- кристаллизации которого из смеси этилового эфира с гексаном получают около 7,7 г 17 аэтинилэстриол 3-циклопентилового эфира, плавящегося при 162 - 165 С.П р и м е р 3. 2,1 г 17 а-этинилэстриола растворяют в 100 мл абсолютного этанола и добавляют по каплям при перемешивании раствор, содержащий около 0,6 мл этилата таллия в 100 мл бензола. Перемешивание продолжают 10 мин, после чего растворители удаляют упариванием в вакууме. Остаток, состоящий из таллиевой соли 17 а-этинилэстриола, суспендируют в 100 мл диметилформамида. Добавляют 10 мл циклопентилбромида и смесь нагревают при 90 - 95 С 4 ч в атмосфере азота. 17 а-Этинилэстриол 3-циклопентиловый эфир, полученный указанным образом, выделяют и подвергают очистке, как указано в примере 2. Способ получения 17 сс-этинилэстриолов формулы 1 где К означает водород, С 1 - Сз-алкил или 10 Св - Св-циклоалкил, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что, с целью упрощения процесса, смесь изомеров, имеющих формулы 1 и 11 где К имеет приведенное выше значение, подвергают реакции с ацетоном в присут ствии кислоты и получают ацетонид формулы 111 0 где К имеет приведенное выше значение,который отделяют от целевого соединения ипоследнее или выделяют или при желании соединение формулы 1, где К - водород, подвергают реакции в виде металлической соли 5 17 а-этинилэстриола с галоидопроизводнымС 5 - Св-циклоалкила в среде диметилформамида и получают С 5 - С,-циклоалкиловый эфир формулы 1, где К означает С 5 - Св-циклоалкиловую группу, который выделяют известными 0 приемами.