Способ получения гетероциклических соединений

ХОПИСАпИ ИЗОБРЕТЕНИ 11 673173 Союз Советских Социалистических Респубпик3) Гриоритет) 7436963 у 7527167527161 и 7527 Государственный комитет СССР по делам изобретений н открытийпубликов та опублико я описания 05,Иностранцы Котрель Корнель Криза и Мэйер Наум Мессер(72) Авторы изобретения Кло К ан) Заявител Иностранная фирма 1 Рон-Пуленк Эндюстри) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХСОЕДИНЕНИЙ Иэобполучени ных пипе применен промышл о,42,3-с -7,-тетр гидро--нафтиридин-ил,которыэамещен галогеном илис прямой или раэветвлен2 - кислород или сераВ - водород или С - С 4-алкил спрямой или разветвленной цепью, возможно замещенный 1"3 атомами галогена, С 2- Са-алкенил, С 2-, С 4 -алкинил,С 8- Сб-циклоалкил, С- С 4-алкилоксигруппа с прямой или разветвленнойцепью, фенил или пиридил, заключается в том, что соединение общей Формулы азидом 1 . Целью изо ботка способ циклических ценными фарм1 б Х-Не 1 О - С 0 - Х ХНи Нес - как указано ввзаимодействию с соедФормулыВ - С - Х (й)и В 2 0 - СО-Х Х 5 где В 4 В 2подвергают нием общей е, еобразуют с и ндолиновое, в алогеном, 6,7 3,4-Ъ-пираэи Рролиновымзможно зади гидроНсвое, 2,3,6,7- 3 где Вти В ядром иэо мещенное -пнрролоретение относится к способу я гетероциклических пройзводразина, который может найти ие в химико-фармацевтической енности Известен способ получения рованных аминов, заключающий что амин подвергают вэаимод с кислотой, ее галоидангидри щанным ангидридом, ангидридо бретения является разраа получения новых гетеро- соединений, обладающих акологическими свойствами Основанный на известной реакцйи, предлагаемый способ получения гетеро- циклических соединений общей Формулы 01(1 151)М, КЛ.2С 07 О 519/00 С 07 Р 513/04 С 07 Р 417/14 С 07 Р 413/14 С 07 Р 403/14 С 07 Р 403/12 С 07 Р 241/04 С 07 О 213/75 С 07 О 215/38 С 07 Р 209/48-иэоиндолинона, т. пл. 211 С,Вычислено, %: С 57,051 Н 4,02;И 13,30.Найдено, Ъ: С 57,05; Н 4,0; 5Ы 13,25;П р и м е р 28. К профильтрованному раствору, полученному иэ 4,3 г2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-3 в (1-пипераэинилоксикарбонил)-изоиндолинона, в 86 см хлористого метилена, после охлаждения до 2-3 Сдобавляют по каплям раствор 1,08 гэтилтиоформиата в 10 см хлористогометилена.15Позволяют температуре поднятьсядо 20 С и оставляют на 16 ч,Осадок отфильтровывают, высушивают и перекристаллиэовывают иэ35 см диметилформамида. Получают1,8 г 2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил) -20-2,3,6,7-тетрагидроН-оксатиино - 1,4) 2,3-с-пиррола в 85 смхлористого метилена и 8,5 смЗ пиридинадобавляют 2, 35 г пройионилхлорида,онаблюдая разогревание смеси до 40 С,Спустя 20 мин добавляют 50 см 35воды.Через 30 мин органическую фазудекантируют и водную фазу промывают25 см хлористого метилена.Органические фазы объединяют,промывают 2 х 50 см воды и высушивают над сульфатом магния, .После упаривания растворителя остаток перекристаллизовывают иэ смеси50 смдихлорэтана и 100 см 3 этанола,высушивают и получают 1,9 г б-(7-хлор;1,8-нафтиридин-ил)-7-оксо-(4-пропионил,-1-пиперазинилоксикарбонил) --пиррола и 15, г беэводнбго пипеоразинь в 90 см ацетонитрила при 25 Св течение 8 ч, После хроматографирования получают 14 г 6-(7-хлор,865-2,3,6,7-тетрагидроН-оксатиино - 1,4)2,3-с-пиррола и 1,52 г дициклогексилкарбодиимида в 70 смЗбезводного хлористого метилена добавляют раствор 0,52 г пропиоловойкислоты в 10 см безводного хлористо 3го метилена, перемешивают 1,5 ч прио25 С, дициклогексилмочевину отфильтровывают и промывают Зх 5 смЗ хлорис- .того метилена.фильтрат упаривают досуха в вакууме, остаток обрабатывают 100 смз кипящего этанола, охлаждают, осадокотфильтровывают и промывают 20 смэтанола, растворяют в 200 см хлористого метилена, раствор промывают декантацией 50 см 0,1 н,метансульфокислоты и 2 х 50 см воды, высушиваюти фильтруют через 45 г силикагеля(колонка диаметром 2,2 см),Элюируют 1000 см хлористого метилена. Этот элюат отбрасывают,Затем элюируют 350 см 3 смеси.хлористый метилен-метанол (99,50,5) ицелевой элюат упаривают досуха ввакууме (20 мм рт,ст). Остаток растворяют в 300 см смеси хлористый метилен-метанол (90:10), фильтруют иупаривают досуха в вакууме, Получают0,8 г 6 в (7-хлор,8-нафтиридин-ил) --7-оксо-(4-пропинил-пиперазинилоксикарбонил) -2,3,6,7-тетрагидроН-оксатиино,42,3-с)-пиррола,т.пл. 302 С (разл.).Вычисленб, В: С 52)43; Н 3,63;И 14,01.Найдено, %: С 51,55; Н 3,71И 13,66.П р и м е р 31. Аналогично примеру 30 иэ 3 г 6-(7-хлор,8-нафтиридин-ил) -7-оксо-(1-пиперазинилоксикарбонил) - 2,3,6,7-тетрагидроН-оксатиино,42,3-с)-пиррола,0,53 г акриловой кислоты и 1,52 гдициклогексилкарбодиимида в 80 смЭбезводного хлористого метиленаполучают 1, 1 г 5-(4-акрилоил-пиперазинилоксикарбонил) -б-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-7-оксо,3,6,7-тетрагидроН-оксатиино,42,3-с --пиррола, т.пл. 287 С (раэл.) .Вычислено, 3: С 52,64; Н 4,02И 13,95Найдено, Ъ: С 51,96; Н 4,03;И 13,75.П р и м е р 32, Аналогично примеру 30 из 3 г 6-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-7-оксо-(1-пиперазинилоксикарбонил)-2,3,6,7-тетрагидроН-оксатиино,42,3-с) -пиррола,0,34 г муравьиной кислоты и 1,52 гдициклогексилкарбодиимида в 80 смбезводного хлористого метилена получают 2,3 г 6-(7-хлор,8-нафтиридинил) -5-(4-формил-пипераэинилокси-2,3,6,7-тетрагидроН-дитиино-.1,4 52,3-с-пиррола и 1,67 г дициклогексилкарбодиимида в 50 см безводногохлористого метилена добавляют 0,71,гмасляной кислоты, перемешивают 1 чпри 20 фС, отфильтровывают дициклогексилмочевину, промывают 15 смЗхлористого метилена и упаривают растворитель.Остаток (3,8 г) промывают 35 см 5кипящего этанола, перекристаллизо.вывают иэ смеси 110 см ацетонитрилаи 11 см 3 этанола.Получают 1,95 г 5-(4-бутирил-пиперазинилоксикарбонил)-б-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-7-оксо,3,6,7-тетрагидроН-дитиино,42,3-с --пиррола, т.пл. 248 С.Вычислено, %: С 51,73; Н 4(53(И 13,11.Найдено, 3: С 52,1; Н 4,45;И 13 (5( 25Исходный 6-(7-хлор,8-нафтиридин-ил) -7-оксо-(1-пипераэинилоксикарбонил)-2,3,6,7-тетрагидроН-дитиино,42,3-с-пиррол,получаютследующим образом.В течение 20 мин 3,40 г 5(4-третбутилоксикарбонил-пиперазинилоксикарбонил)-6-(.7-хлор,8-нафтиридин-ил)-7-оксо,3(6,7-тетрагидрон-дитиино,42,3-с - пиррола добавляют к 14 см 3 трифторуксуснойкислоты, охлажденной до (-5) в (-10) С,выдерживают 30 мин при этой же температуре,выливают,в 140 см ледянойЬводы, осадок отфильтровывают, промывают 2 раза (всего 50 с 1 дистиллированной водой и растворяют в 100 см2 н.едкого натра и 150 см хлористогометилена.Органическую фазу промывают 3 раза 45(всего 150 смф) дистиллированной водой, высушивают над безводным сульфа- .том натрия, обрабатывают 2 г активированного угля и упаРивают( кристаллыпромывают 40 смэ кипящего ацетонитри 50ла и получают 2, 20 г б - (7-хлор, 8-нафтиридин-ил)-7-оксо-(1-пиперазинилоксикарбонйл)-2(3(.6(/-тетрагидроН-дитиино,42,3-с-пиррола,т.пл. 300 С.(раэл.),5-(4-трет-Бутиоксикарбонил-пипе 55раэинилоксикарбонил) -6- (7-хлор, 8 нафтиридин-ил)-7-.оксо,3,6,7-тетрагидроН-дитиино, 4 2, 3-с --окси-оксо,3,6,7-тетрагидроНдитиино(42(3-с-пирола 31,5 грида натрия в 400 см безводногодиметилформамида при 2 С и добавляютраствор 45,0 г 4-хлорформил-третбутилоксикарбонил-пипераэина в 200 смбезводного диметилформамида.оВыдерживают 2 ч при 2 С и выливаютв 3000 см ледяной воды.Осадок отфильтровывают, промывают3 раза (всего 600 см ) дистиллиро- .ванной водой и сушат в токе теплогоьоздуха (60 С),Полученный Продукт (71,0 г), т.пл.200 С, растворяют в 1500 см хлористого метилена, фильтруют 1 ереэ 71,0 гсиликагеля (колонка диаметром 5,8 см).Элюируют 4000 см хлористого метилена. Этот элюат удаляют.Затем элюируют 2000 см хлористогометилена, 2000 см смеси хлористыйметилен-метанол (99,5 г 0,5) и 6000 смсмеси хлористый метилен-метанол (99:-5-окси-оксо,3,67-тетрагидроН-дитиино,42,3-с-пиррол получают следующим образом.13,0 г 5,7-диоксо-б-(7-окси,8-нафтиридин-ил)-2,3,6,7-тетрагидроН-дитиино, 41 2, 3-с -пиррола,т,пл, 342 С, получают взаимодействием 8,0 г 2-амино-окси,8-нафтиридина с 18,8 г ангидрида 5,б-дигидро,4-дитиино,3-дикарбоновойкислоты в 150 смсмеси дифенила идифенилового эфира (26,5 : 73,5 повесу) при 230 С в течение 2 ч в присутствии 0,4 см безводной уксусной кислоты.9,7 г 6-(7-хлор,8-нафтиридин-ил) -5, 7-диоксо, 3, б, 7-тетрагидроН-дитиино,42,3-с-пиррола,т.пл. 250 С, получают взаимодействием 45 смхлорокиси фосфата с10,6 г 5,7-диоксо-б-(7-окси,8-нафтиридин-ил)-2,3,6,7-тетрагидроН-дитиино,42,3-с-пирролапри 100(С в течение 105 мин в присутствии 1,9 см безводного диметилфсрмамида,1,4 г 6-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-5-окси-оксо,3,6,7-тетрагидроН-дитиино,42,3-с-пиррола, т.пл. 135(С( получают взаимодействием 0,4 г боргидрида калия с1,7 г 6-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-5,7-диоксо,3,6,7-тетрагидроН-дитиино,42,3-с-пиррола в16 см безводного метанола при25-30 С.4-Хлорформил-трет-бутоксикарбонилпипераэин получают одновременнымдобавлением приС в 100 см без 5водного толуола растворов 40,8 г1-трет-бутоксикарбонилпиперазина в2,00 см безводного тоулола и 11,2 г673173 Формула изобретения 55 Способ получения гетероциклических соединений общей формулыОВ 1-не М-С-К 23фосгена в 150 см 3 безводного толуола,После перемешивания в течение 1 чпри 2 С образовавшийся 1-трет-бу,о,токсикарбонилпипераэин отфильтровывают и промывают 2 х 200 мл безводного толуола. Фильтрат упаривают досуха в вакууме (20 мм.рт.ст,). Выход 24,8 г, т.пл. 98 С. После перекристаллиэации из диизопропиловогоэфира т. пл, 99 С,1-трет-Бутоксикарбонйлйййеразинполучают нагреванием в .течение 8 ч 10при 45 С раствора 310,0 г безводногопиперазина в 306 смзсмоляной кислоты (й 1,19) и 1000 смЗ дистйллированной воды и раствора 259,0 г третбутилаэидоформиата в 2000 см диоксана.Смесь Фильтруют , упаривают дочетверти ее объема в вакууме (20 ммрт.ст,), .отфильтровывают 173,0 г1,4-бис-трет-бутоксикарбонилпипераэина, т.пл. 166 С.оФильтрат промывают 120 см хлороформа, подщелачивают 10 н.едким натром.ЭМасло экстрагируют 500 см хлористого метилена, водную Фазу насыщают 25хлористым натрием и снова экстрагируют 2 раза (всего 600 сФ эфиром.Объединенные экстракты" высушиваютнад, безводным сульфатом натрия иупаривают в вакууме (50 мм рт.ст,). 30Получают 46,2 г 1-трет-бутоксикарбонилпипераэина, т.ил. 41 С.П р и м е р 34. Аналогично примеру 33 и 2,50 г 6-(7-хлор,8-нафтиридин-ил) -7-оксо-(1-пипераэинилоксикарбонил);2,3,6,7-тетрагйдроН-/3и 1,4 г акриловой кислоты в 120 смбезводного хлористого метилена получают 1,52 г 5-(4-акрилоил-пипераэинилоксикарбонил)-6-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-7-оксо,3,6,7-тетрагидроН-дитиино,42,3-с - 60-пиррола, т. пл. 250 ф С,Вычислено, Ъ: С 51,01; Н 3,90;Я 13,52.Найдено, Ъ: С 50,7; Н 3,8; И 13,1.П р и м е р 36. Аналогично примеру получают 5-(4-ацетил-пиперазинилоксикарбонилокси)-6-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-7-оксо,3,6,7-тетрагидроН-дитиино,42,3-с --2,3,6,7-тетрагидроН-дитиино,42,3-с-пиррола и 7,3 г дициклогексил"карбодиимида в 220 см безводного хлористогометилена добавляют 2,68 смопропионовой кислоты, перемешивают 1 чпри 25 оС, Дициклогексилмочевину отФильтровывают, промывают 30 смхлористого метилена и упаривают растворитель.Полученный продукт (18,0 г) промывают 150 смэ кипящего этанола, перекристаллизовывают из 400 см ацетонитрила и получают 7,9 г 6-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-7-оксо-(4-пропионил-пиперазинилоксикарбонил) --2,3,6,7-тетрагидроН-дитиино,42,3-с-пиррола, т.пл. 222 оС.П р и м е р 38. К суспензии 7,0 г .6-(7-хлор"1,8-нафтиридин-ил) -5-окси-оксо,3,6,7-тетрагидроЙ-дитиино,42,3-с-пирролаи 8,9 г 1-хлоркарбонил-пропионилпиперазина в 70 смэ безводного хлористого метилена и 35 смбезводногопиридина при 10 С добавляют 2,8 смзтриэтиламина, перемешивают при 20 Св течение 2 ч, разбавляют 150 смхлористого метилена.Органическую фазу промывают 5 раз(всего 300 смз) дистиллированной водой, высушивают над безводным сульфа-,том магния и упаривают.Остаток (11,0 г) промывают 25 смЬзтанола, растворяют 300 см диметил 3формамида при 100 фС и добавляют 15 смо.этанола.После охлаждения в течение 1 чпри 2 С кристаллы отфильтровывают,промывают 2 раза (всего 10 см )охлажденным этанолом и высушиваютв вакууме (0,2 мм рт.ст.).Получают 7,9 г 6-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-7-оксо-(4-пропионил-пиперазинилоксикарбонил)-2,3,6,7-тетрагидроН-дитиино,42,3-с-пиррола, т.пл. 222 С.оВо всех примерах, кроме специально оговоренных случаев, состав смесей растворителей дан в объемныхчаст ях,Егде2е В и В образуют с пирролиновым ядром изоиндолиновое, возможно за6731 В-О -Х112 где 2 - кислород, а Х - галоген, окси- или азидогруппа или ОСОК, или2 - сера, а Х - С -С 4-оксиалкил 10 в инертном органическйм растворителе. О-СО-Ю ХН 25 Составитель В.КовтунТехред М, Петко Корректор С. Шекмар Редактор Т,Шарганова Тираж 512 Подписное ЦНИИПИ ГосударственноГо комитета СССРЗаказ 3739/56 филиал ППП Патент, г,ужгород, ул. Проектная, 4 25мещенное галогеном, 6,7-дигидроН-пирроло,4-Ь)-пиразиновое,2,3,6,7-тетрагидроН-оксатиино,4)2,3-с)-пирроловое или 2,3,6,7-тет-рагидро."5 Н-дитиино,4)2,3-с)-пирроловое ядро;НеС - 2-пиридил, 2-хинолил или 81,8-нафтиридин-ил, которыЯможет быть эамещен галогеномили С-С 4-алкилом с прямойили разветвленной цепью)2 - кислород или сера;В - водород или С - С 4-алкилс прямой или разветвленнойцепью,возможно замещенный 1-3 атомами гало,гена, С 2- С 4- алкенил, С 2- С 4-алкинил, 16Сф"СОциклоалкилу С -С 4-элкилоксигруппа с прямой или разветвленнойцепью, фенил или пиридил, о т л ич а ю щ и й с я тем, что соединениеобщей формулыО 7326где В, В и НеС - как указано вьайе, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Источники информации, принятыево внимание при экспертизе1. Вейганд-Хильгетаг. Иетодй эксперимента в органической химии. М.,Химиг, 1968, с,431.Приоритет по признакам07.11.74 при:, Ви Н 2 образуют спирролиновым ядром иэойндолиновоеядро, возможно замещенное галогеном;НеС - 1,8-нафтнридин-ил, возможнозамещенный; 2 - кислород,04.09.75 при В и Р 2 вместе спирролидиновым ядром, все другиеэйачения кроме изоиндолина; 2 - кислород.45 где 2 - кислород, а Х - галоген, окси-,или азидогруппа или ОСОК, или 2 - сера, а Х - С - С 4 -оксиалкил, в инертном органическом растворителе,Когда используют соединение формулы 11, где й - не алкилоксигруппа, реакцию осуществляют в инертном органическом растворителе, например ацетонитриле, хлористом метилене, диметилформамиде Или этилацетате, в присутствии агента конденсации, например дициклогексилкарбоди- ОиМида или И, И-карбонилдиимидаэола,при 20-60 С.Когда применяют галоидангидридкислоты формулы 11,предпочтительнохлорангидрид, реакцию проводят в 18органическом растворителе, напримерхлористом метилене, в присутствииакцептора кислоты,. например пиридинаили триэтиламина, при 0-30 С.При использовании ангидрида кис,лоты формулы 11 или смешанного ангидрида процесс осуществляют обычнопри 30-100 С,Когда используют аэид, реакциюведут в органическом растворителе,например диоксане, в присутствии окиоси магния при 25-60 С.Когда берут тиоэфир Формулы 11, реакцйю"осуществляют в органическомрастворителе, например хлористом 30ометилене, при 0-40 С.Целевые продукты могут быть очищены физическими методами, например кристаллизацией или хроматографией.В особенности интересны соединения формулы 1 р В которой З 1 и Йвместе с пирролиновым ядром образуют иэоиндолиновое ядро, 6,7-дигидроНпйрроло4-Ь-пираэиновое, 2,3,6,7-тетрагидроН-оксатиино,4)2,3-с) 40-пирроловое ядро;Не 1 2-пиридил, 2-хинолил или1,8-нафтиридин-ил, замещенный галогеном;2 - кислород или сера и"-"водород или С - С 4-алкил спрямой или разветвленной цепью,С 1 - С 4 -алкенил, С 2- С 4-алкинил илиС 4 - С 4-алкилоксигруппа.Наиболее интересными являютсясоединения формулы 1, в которой В ий, образуют с пирролиновым ядром иэо 2индОлиновое ядро 1Не 1 - 1,8-нафтиридин-ил, замещенный хлором; 552 - кислород или сера иВ - водород или С( - С 4-алкил,С " С-алкилоксигруппа, С - С 4- алкенйл или трифторметил,Следует особенно отметить 3-(4-акрилоил-пипераэинилоксикарбонил) - 60-(3-метилбутен-оил)-1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинон.П р и м е р 1. К раствору 7,6 г2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-3 в (1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинонав 18 смЗ безводногопиридина и 180 см 3 безводного хлористого метилена добавляют 4,9 гакрилоилхлорида, поддерживая температуруС, Перемешивают 2 ч при20 С, добавляют 100 см хлористогометилена и 100 см.5 воды.Водную фазу отделяют декантациейи промывают 2 х 100 см 5 хлористого метилена.Органические фазы объединяют,промывают 100 см 3 воды, высушивают надсульфатом натрия, упаривают досухав вакууме,Остаток растворяют в 40 см хлорисгого метилена и фильтруют через 125 гсиликагеля (колонка диаМетром 35 мм).Элюируют 1000 см хлористого метилена, затем 1000 смфсмеси хлористыйметтчлен-этилацетат (90:10) и 1000 смсмеси хлористый метилен-этилацетат(75:25). Эти алюаты отбрасывают, Потом элюируют 4000 см смеси хлористый метилен-этилацетат (75:25), элюатупаривают досуха в вакууме. Остатокперекристаллизовывают из 90 смзацетонитрила полученный продукт, т,пл.140 ф С, растворяют в 15 см диметилформамида при 50 С, выливают в 200 смэводы, отфильтровывают осадок, промывают Зх 15 см 3 воды и сушат при50 С/1 мм рт.ст. Получают 1,5 г3-(4-акрилоил-пиперазинилоксикарбонил)-2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил) --3-(1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинонможет быть получен следующим образом.К суспензии 5,2 г 2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-3-(феноксикарбонил5 67окси)-изоиндолинонав 32 см ацетоннитрила добавляют 5, 15 г безводногопипераэина, перемешивают 1 ч при20 С, добавляют 150 смЗлииэопропилоового эФира.Осадок отфильтровывают, промывают20 .:мЗ .:меси ацетонитрил-дииэопропиловый эфйр (50:50), затем 50 смфдииэопропилового эфира.После перекристаллизации из 160 сМсмеси ацетонитрил-метанол (90:10)получают 2,4 г 2 в (7-хлор,8-нафтиридин-ил)-3-(1-пипераэинилоксикарбонил)-изоиндолинона, т.пл,245 С (разл.).Исходный 2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-3-(феноксикарбонилокси)-иэоиндолинонможет быть получен следующим образом.К суспенэии 86,5 г 2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-3-оксиизоиндолинона- в 980 см пиридина добавляют126 г фенилхлорформиата, поддерживая температуру 25 С.Перемешивают 3 ч при 20 дС, выливают в 9000 см 3 ледяной воды,осадок: отфильтровывают, промываютбх 500 см 3 воды, затем Зх 200 см 3 ацетонитрила, высушивают и получают96,7 г 2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-3-(Феноксикарбонилокси)-иэооиндолинона, т.пл, 235 С (разл,).2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил) --3-оксиизоиндолинонможет бытьполучен путем добавления 1,72 гборгидрида калия к суспенэии 17,7 г2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)- -фталимида в 87 см диоксана и .26,4 см 3 насыщенного раствора динатрийфссфата при охлаждении на ледяной бане. После перемешиванияв течение 14 ч дают смеси нагретьсядо комнатной температуры и перемешивают 2 ч, Добавляют 400 смзнасыщенного раствора динатрийфосфата,осадок отфильтровывают, промывают225 см 3 холодной воды и высушиваютна воздухе, Получают 17,5 г 2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)"3-оксиизоиндолинона, т.пл. 248 С.2-(7-Хлор,8-нафтиридин-ил) --фталимид может быть получен кипячением с обратным холодильникомсмеси 26,3 г 2-(7-окси,8-нафтиридин-ил)-Фталимида с 79 см хлорЪокиси фосфора и 3,5 см 3 диметилформамида до прекращения выделениягазов. После охлаждения реакционную.смесь выливают в 650 см 3 ледянойводы и поддерживая температуру невыше 25 С. Продукт отфильтровывают,промывают 150 см 5 воды и высуши-.вают до постоянного веса. Получают24,1 г 2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-фталимида, т,пл, 268 С.2-(7-окси,8-нафтиридин-ил) --Фталимид может быть получен кипячением с обратным холодильником втечение 3 ч смеси 25 г 2-амино-окси,8-нафтиридина с 70 г Фталевого ангидрида в 1400 смЗ уксусной кислоты. После охлаждения кристаллы отфильтровывают, промывают60 смЗ эфира, 90 см воды, 120 см 8насыщенного раствора бикарбонатанатрия и 60 см воды, высушивают до5 постоянного веса и получают 17 г2-(7-окси, 8-нафтиридин-ил) --Фталимида, т.пл, 370 С.П р и м е р 2, К раствору 2,16 г2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-310 в (1-пипераэинилоксикарбонил)-изоиндолинонаи 5 см безводногопиридина в 50 см 5 безводного хлористого метилена добавляют 1,2 гацетилхлорида при 20 С, перемешивают суспенэию 30 мин и добавляют25 см 3 воды. Водную фазу отделяютдекантацией и проМывают декантацией 25 см 3 воды, 2 х 15 см хлористо"го метилена. Органические фазыобъединяют, высушивают над сульфатомнатрия и упаривают досуха в вакууме.После. перекристаллизации остаткаиз 45 смЗацетонитрила получают2 г 3-(4-ацетил-пиперазинилоксикарбонил)-2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-изоиндолинона, т,пл. 224 С.Вычисленор Ъ С 59 29 Н 4 33И 15,03.Найдено, Ъ: С 60,001 Н 4,051И 15,0.30 П р и м е р 3. Аналогично примеру2 из 4,24 г 2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-3-(1-пиперазинилоксикарбонил) --изоиндолинона, 4,22 г бензоилхлорида и 10 смз безводного пиридина35 в 100 смЭ безводного хлористого метилена получают 2,15 г 3-(4-бензоил-пиперазинилоксикарбонил)-2-(7-хлор8-нафтиридин-ил)-изоиндолинона,Вйт.пл. 216 С.40П р и м е р 4, Аналогично примеру2 получают 2- (7-хлор,8-нафтиридин-ил)-3-(4-циклопропилкарбонил-пиперазинилкарбонилокси)-изоиндолинон, т.пл, 252 ОС,45р и м е р 5. К суспензии 2,4 г6-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-7-оксо-(1-пиперазинилоксикарбонил) -6,7-дигидроН-пирроло,4 - Ъ-пиразинав 56 см безводного хлористого метилена и 5,6 см 3 безводного пиридинадобавляют 1,33 г ацетилхлорида, перемешивают 1 ч при 25 С, добавляют35 смэводы,Водную фазу отделяют декантацией,экстрагируют 2 х 20 см 9 хлористого ме 55 тилена.Органические фазы объединяют, промывают декантацией Зх 20 смЗ воды ивысушивают над сульфатом натрия, Упаривают досуха, остаток растворяют в60 48 см хлористого метилена и фильтруют через 48 г силикагеля (колонкадиаметром 2,4 см). Элюируют 250 смхлористого метилена, 200 см смеси3хлористый метилен-метанол (99:1) и150 см 3 смеси хлористый метилен-метанол (97,5:2,5). Эти элюаты отбрасывают. Затем элюируют 250 см 3 смесихлористый метилен-метанол (97,.5:2,5).Целевой элюат упаривают досуха ввакууме (20 мм рт.ст.). После перекристаллизации остатка из 75 см 3- ацетонитрила получают 1,75 г 5 в (4-ацетил-пипераэинилоксикарбонил) - 5-пираэин может быть получен следую 15щим образом.При 20 С в течение 1 ч перемешиовают суспензию 3,9 г б-(7-хлор 1,8-нафтиридин-ил) -7-оксо-(феноксикарбонилокси)-6,7-дигидроЙ-пирроло,4-Ь-пиразина и 3,9 г 20безводного пипераэина в 45 сьФацето" нитрила.Осадок отфильтровывают,промывают5 см ацетонитрила, высушиваютиполучают 2,5 г 6-(7-хлор,6-нафтиридин-ил)-7-оксо-(1-пиперазинилоксикарбонил)-6,7-дигидроН-пирроло,4-Ь-пираэина, т.разл. 255 С.Для синтеза 6-(1-хлор,8-нафтиридин-ил)-7-оксо-(Феноксикарбонил окси)-6,7-дигидроН-пирроло,4-Ь --пиразина к суспенэии 6,3 г б-(7-хлор,8-нафтиридин-:ил)-5-окси-оксо" -б;"7-дигидроН-пирроло,4-Ь-пираэина в 63 см безводного пиридина при 35о5 С добавляют 9, 4 г фен илхлорформи ат а;постепенно нагревают до 60 С и этутемпературу поддерживают в течение 1 ч.Охлажденную реакционную смесь выливают в 350 см дистиллированной водыЭпри 10 С, осадок отфилтровывают ипромывают 120 смводы, 40 смацетонитрила и 40 см дииэопропилового эфира,высушивают и получают 7,2 г 6-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-7-оксо-(феноксикарбонилокси)-6,7-дигидроН 45-пиразин получают добавлением 32 гб-(7-окси,8-нафтиридин-ил)-5,7-диоксо-б,7-дигидроН-пирроло,4-Ь-пиразина к раствору 3,8 смдиметилформамида в 128 смхлорокисифосфора при 15 С. Кипятят 30 мин собратным холодильником, охлаждают ивыливают маленькими порциями в 1,3 кграздробленного льда.Осадок отфильтровывают, промываютводой до тех пор, пока промывныеводы не будут иметь рН 5.После высушивания получают 21,3 г6(7-хлор,8-нафтиридин-ил) -5,7-диоксо-б,7-дигидроН-пирроло,4-Ь. --5,7-диоксо-б,7-дигидроН-пирроло - 3,4-Ь-пираэин получают кипячениемс обратным холодильником суспензии22,4 г 2-амино-окси,8-нафтиридинаи 23 г ангидрида пиразин,3-дикарбоновой кислоты в 280 см 5 уксусной кислоты в течение 1.Охлаждаютдо 30 С, добавляют 280 см 3 уксусногоангидрида, кипятят с обратным холодильником в течение 10 мин и охлаждают до 20 С.Осадок отфильтровывают, промывают40 см уксусной кислоты и 200 см 5 ди 3изопропилового эфира, высушивают иполучают 32,1 г 6-(7-окси,8-нафтиридин-ил "5, 7-диоксо-б, 7-дигидроН-пирроло, 4-Ь -пиразина, т.пл.373 С.П р и м е р б. К суспензии 5 г6-(7-хлор,8-нафтиридин-ил).-7-оксо-(1-пипераэинилоксикарбонил) --пиразина в 100 смз безводного.хлористого,метилена добавляют при 20 Сраствор 0,93 г акриловой кислоты .в 10 см безводного хлористого меЭтилена, затем раствор 2,66 г дициклогексилкарбодиимида в 25 см 8 безводного хлористого метилена, перемешивают 1,5 ч при 20 С, дициклогексилмочевину отфильтровывают и промывают3 х 5 смэ хлористого метилена. Фильтрат упаривают досуха в вакууме(20 мм рт.ст.), к остатку добавляют25 см дииэопропилового эфира, осадок отфильтровывают 2 х 12 см дииэопропилового эфираПосле высушивания получают 7 гпродукта, который растворяют в140 см хлористого метилена, фильтруют через 140 г силикагеля (колонка диаметром 3,1 см).Элюируют 140 смф хлористого метилена, 420 см 3 смеси хлористыйметилен-метанол (99,5:0,5) и 1700 смсмеси хлористый метилен-метанол(99:1),. Эти элюаты отбрасывают,Затем элюируют 1400 см смеси хлористый метилен-метанол (98,5:1,5).Элюаты упаривают досуха в вакууме,остаток растворяют в 25 см 5 диметилформамидапри 50 с, выливают по капол ям в 300 см ф воды, поддержи в а я темопературу 5 С, перемешивают 45 минпри этой температуре, осадок отфильтровывают, промывают 5 х 10 смЭ воды иЗх 10 см диизопропилоного эфира, выЭсушивают и получают 1,8 г гидратированого 5-(4-акрилоил-пиперазинилоксикарбонил)-6-(7-хлор,8-нафтиридин"-пирроло,4-Ь-пиразина в 100 смзбезводного хлористого метилена добавляют при 20 С раствор 1,19 г акриловой кислоты в 10 смз безводногохлористого метилена, затем раствор3,4 г дициклогексилкарбодиимида в30 см" безводного хлористого мтилена, перемешивают 1 ч при 20 С,(дициклогексилмочевину отфильтровывают и промывают 2 х 10 см хлористогометидена.Фильтрат упаривают в вакуумедосуха,остаток растворяют в 25 сматилацетата и легкую муть отделяют .фильтрованием, Фильтрат выдерживают18 ч при 20 С, кри ст аллы от Фильтровывают, промывают Зх 2 смЭ этилацетата,высушивают и получают 4,9 г продукта, который растворяют в 100 смзхлористого метилена.Раствор фильтруют через 100 гсиликагеля (колонка диаметром 3 см).Элюируют 400 смз хлористого метилена, 300 см смеси хлористый метиЭлен-метанол (99:1) и 300 см смесихлористый метилен-метанол (98:2) .Эти элюаты отбрасывают.Затем элюируют 200 см смеси хлористый метилен-метанол (98:2),элюатыобъединяют и упаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст),После перекристаллизации из ацетонитрила и высушивания получают 2,3 гсольватированного с ацетонитриломпродукта, Этот продукт растворяют в37 см диметилформамида при 50 С, выливают в 370 смЭ ледяной воды, оса"док отфильтровывают и промываютЗх 10 смЭ воды.После высушивания получают 2,08 ггидратированного 5-(4-акрилоил-пиперазинилоксикарбонил)-6-(5-хлор-пиридил)-7-оксо,7-дигидроН-пирроло,4-Ь-пиразина, т,пл.202-204 С,6-(5-хлор-пиридил)-7-оксо-(1-пиперазинилоксикарбонил) -6, 7 дигидроН-пирроло,4-Ь-пиразинполучают следующим образом.К суспензии 76,4 г 6(5-хлор-пиргдил)-7-оксо-(феноксикарбо. -нилокси)-6,7-дигидроН-пирроло - 3,4-Ь-пиразина в 760 смэ ацетонитрила добавляют 86 г безводногопиперазина, перемешивают 4 ч при 20 С, осадок отфильтровывают, прооьывают Зх 25 см 3 ацетонитрила и 50 смфдиизопропилового эфира.После высушивания получают 30,8 гн- продукта, который растворяют в750 смЭ хлористого метилена. Легкий5 нерастворимый осадок удаляют добавлением 2 г активированного угля ифильтрования. Полученный растворупаривают досуха в вакууме. Получают 28,3 г 6-(5-хлор-пиридил)10 -7-оксо-(1-пипераэинилоксикарбонил)-6,7-дигидроН-пирроло4-Ъ- ОУ-пиразина, т.пл, 205 С.6-(5-Хлор-пиридил)-7-оксов (феноксикарбонилокси)-6,7-дигидро 15 -5 Н-пирроло,4-Ь-пиразин можетбыть получен следующим образом,При перемешивании и 5 С 141 г фенилхлорформиата добавляют в суспензию158 г 6-(5-хлор-пиридил)-5-окси-пиразин может быть получен добавлением при 13 С и интенсивном переме 35 шивании 1,85 г боргидрида калия ксуспензии 12 г 6-(5-хлор-пиридил) --5,7-диоксо,7-дигидроН-пирроло - 3,4-Ь-пиразина в 120 см смесидиоксан-вода (19:1).40 После перемешивания в течение6 мин реакционную смесь выливают в600 см воды,нейтрализуют 6 см уксусной кислоты, осадок отфильтровывают,-пиразин может быть получен путемпостепенного нагревания до кипениясуспензии 100 г (5-хлор-пиридил) -- 3-карбамоилпираэин-карбоновой. кис 60 лоты, в 500 смЭ тионилхлорида. Когда выделение газов закончится,раствор упаривают досуха в вакууме;Остаток обрабатывают 250 см 4 эфираи осадок отфильтровывают,После высушивания получают 91 гпродукта, т,пл. 236 фС, который суспен(5-Хлор-пиридил)-3-карбамоилпиразин-карбоновая кислота может 10быть получена кипячением с обратнымхолодильником в течение 1,5 ч суспейэии 100 г 2-амино-хлорпиридинаи 58,б г ангидрида пираэин,3-дикарбоновой кислоты в 1170 смацетонитрила,После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают 350 смЗацетонитри.ла, высушивают и получают 164 г продукта, т.пл, 165 С, который суспендируют в 350 см воды, Суспенэию подкисляют до рН 1 добавлением 330 смв1 н.соляной кислоты, осадок отфильтровывают, промывают и получают100 9 г (5-хлор-пиридил)-3-карбаФомоилпираэин-карбоновой кислоты, 2,т,пл, 222 С.П р и м е р 8, Аналогично примеру7 иэ 6,37 г 6-(7-хлор-хинолил) -7-оксо-(1-пиперазинилоксикарбонил) -"пиразина, 1;19 г акриловой кислотыи 3,4 г дициклогексилкарбодиимида в170 см хлористого метилена получают0,87 г 5.в (4-акрилоил-пипераэинилоксикарбонил)-6-(7-хлор-хинолил) - 35-пиразина, т.пл. 226 С (смокает около 150 С).Вычислено, Ъг С 57,69 г Н 4,00 гИ 17,55,40Найдено, Ъ.г С 57,3; Н 4,05; И 17,6.6-(7-Хлор-хинолил)-7-оксо-(1-пиперазинилоксикарбонил)-6,7-дигидроН-пирроло,4-Ь-пиразинможет быть получен аналогично примеру 1 иэ 27 г 6-(7-хлор-хинолил) -,-7-оксо-(феноксикарбонилокси)-6,7-дигидроН-пирроло,4-Ь-пиразинаи 26,6 г безводного пипераэина в370 см 3 ацетонитрила. Выход 20,2 г,т.пл,248 С. 506-(7-Хлор-хинолил) -7-оксов (феноксикарбонплокси)-6,7-дигидроН"пирроло,4-Ь-пиразин, т.пл.242 С,может быть получен взаимодействием фенилхлорформиата с 6-(7-хлор-2-хинолил)-5-окси-оксо,7-дигидроН-пирроло,4-Ь-пиразином в безводном пиридине при 60 С.6-(7-Хлор-хинолил) -5-окси-оксо7-дигидроН-пиррола,4-Ь в . в .60Во-пиразин, т,пл, 256-257 С, можетбыть получен действием боргидридакалия на 6-(7-хлор-хинолил)-5,7"диоксо,7-дигидроН-пирроло,4-Ь-"ййразий"всреде диоксанвода (95 г 5) при 20 С,6-(7-хлор-хинолил)-5,7-диоксо,7-дигидроН-пирроло,4-Ь-пиразин, т.пл, 253 С, может быть полу-чен взаимодействием ангидрида пиразин,3-дикарбоновой кислоты с 2-ами-.но-хлорхинолином в уксусном ангидриде при 130 С.2-Амино-хлорхинолин может бытьполучен нагреванием в автоклаве при125 С в течение 25 ч смеси 36,7 г2,7-дихлорхинолина и,700 см 16 н.раствора аммиака. После охлажденияосадок отфильтровывают, промывают120 см воды, высушивают и получают34 г продукта, т.пл. 115-120 С.После перекристаллизации иэ 150 см 3бензола получают 10 г 2-аминоо-хлорхинолина, т.пл, 175 С.П р и м е р 9. К суспензии 2,6 г6-(5-метил-пиридил)-7-оксо-. (1-пиперазинилоксикарбонил)-6,7-дигидроН-пирроло,4-Ь.-пиразина в 80 смбезводного хлористого метилена и7 смбеэводного пиридина добавляют1,71 г ацетилхлорида, перемешивают1 ч при 25 С и добавляют 90 смзводы,Водную фазу отделяют декантацией,экстрагируют ЗхЗО см хлористогометилена.Органические Фазы объединяют, промывают Зх 50 см дистиллированной воды,высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст).К остатку добавляют 50 смЗдиизопропилового эфира, осадок отфильтровывают, промывают Зх 20 см диизопро 3пилового эфира, высушивают и получают2,6 г продукта, который растворяют в45 см 3 хлористого метилена.Раствор Фильтруют через 51 г силикагеля (колонка диаметром 2,4 см),Элюируют 300 смэхлористого метилена, 400 см смеси хлористый метиленметанол (99,5 г 0,5) и 500 смЗ смесихлористый метилен-метанол (99 г 1).Эти элюаты отбрасывают.Затем элюируют 600 см смеси хлористый метилен-метанол (98 г 2), злюаты объединяют и упаривают досуха ввакууме (20 мм рт,ст,).После перекристаллиэации иэ 18 см 3ацетонитрилаполучают 1,3 г 5-(4-ацетил-пиперазинилоксикарбонил) -6 в (5-метил-пиридил)-7-оксо,7-дигидроН-пирроло,4-Ь-пиразина,т.пл. 200 С,Вычислено, Ъг С 57,57; Н 5,09;Б 21,20.Найдено, Ъг С 58,05; Н 4,85;.И 21,0.6-(5-Метил-пиридил)-7-оксов (1-пиперазинилоксикарбонил)-6,7-дигидроН-пирроло,4-Ь-пиразинможет быть получен из 15 г 6-(5-метил-пиридил)-7-оксо-(Феноксикарбонилокси)-6,7-дигидроН-пиррог)о - 3,4-Ь-пиразина и 17,8 г безводного пиперазина в 150 см 3 ацетонитрила.Выход 9,85 г, т.пл, 182 С,40 6-(5-Метил-пиридил)-7-оксо- в (Феноксикарбонилокси)-6,7-дигидро- -5 Н-пирроло,4-Ь-пиразин может быть получен следующим образом.К суспензии 8,47 г 5-окси-(5--метил-З-пиридил)-7-оксо,7-дигидроН-пирроло,4-Ь-пиразина в 5 110 см безводного пиридина приливают в течение 10 мин при 20 С 16,4 г фенилхлорформиата, перемешивают в течение 3 ч при 20 С, охлаждают до 5 С и добавляют 350 см воды эа 10 15 мин.Осадок отфильтровывают, промывают 4 х 50 см воды, 2 х 25 см ацетонитрила и 2 х 30 см 3 дииэопропилового эфира.После высушивания полУчают 11,8 г 6-(5-метил-пиридил)-7-оксо-(феноксикарбонилокси)-6,7-дигидроН- -пирроло,4-Ь-пиразина, т.пл.176 С.5-Окси-(5-метил-пиридил)-7 оксо 6 7 дигидро 5 Н пирроло 3 4 -пиразин может быть получен следующим образом.К суспензии 32 г 6-(5-метил- -пиридил)-5,7-диоксо,7-дигидроН- .пирроло4 - Ь-пиразина в 320 см 3Ф25 смеси диоксан-вода (95:5) добавляют 5 4 г боргидрида калия при 5 С,пеФ6ремешивают 30 мин при 15 С и выливают в 3000 см 3 4-ного раствора динатрийфосфата, выдерживают 1 ч при 20 фС осадок фира промы вают Зх 150 см воды, затем 50 смзацетонитрила, перекристаллиэовывают иэ 1000 смЗсмеси ацетонитрил-хлороформ (85:15) и получают 17,6 г 5-окси- в (5-метил-пиридил)-7-оксо,7- 35 -дигидроН-пирроло,4-Ь-пиразина, т.пл. 240 фС.6-(5-Метил-пиридил) -5, 7-диоксо" -6,7-дигидроН-пирроло,4-Ь-пиразин может быть получен следующим образом.К суспензии 30 г ангидрида пиразин- -2,3-дикарбоновой кислоты в 300 см уксусного ангидрида добавляют 21,6 г 2-амико-метилпиридинапри 25 С, перемешивают 10 мин при этой температуре, нагревают при 100 С в течение 15 мин, охлаждают до 50 С, добавляют 600 см 8 диизопропилового эфира и охлаждают до 5 С, После перемешивания в течение 1 ч при этой температуре осадок отфильтровывают и промывают Зх 50 см 8 диизопропилового эфира, высушивают и получают 32 г 6-(5-метил-пиридил) - -5,7-диоксо,7-дигидроН-пирроло - 3,4-Ь-пиразина, т.пл. 240 С.о 55П р и м е р 10. Аналогично примеру 9 иэ 2,2 г 6-(5-метил-пиридил)-7- -оксо-(1-пиперазинилоксикарбонил) - -6,7-дигидроН-пирроло,4-Ь - -пираэина, 2,62 г бензоилхлорида в 60 60 смЭ безводного хлористого метилена в присутствии 6 см 3 безводного пиридина получают 2,07 г 5-(4-бенэоил- -пиперазинилоксикарбонил)-6 в (5-метил- -2-пиридил)-7-оксо,7-дигидроН- -пирроло,4-Ь)-пиразина, т.пл.194 С. Вычислено %; С 62,87; Н 4,84Я 18,33.Найдено,З С 62,8; Н 4,91 Н 17,95.П р и м е р 11. Аналогично примеру7 из 14,35 г 6-(5-метил-пиридил)- -7-оксо-(1-пипераэинилоксикарбонил) --6,7-дигидроН-пирроло-(3,4-Ъ-пираэина, 3,2 г акриловой кислоты и 9,25 гдициклогексилкарбодиимида в 350 смбезводного хлористого метилена полу-чают 2,45 г 5-(4-акрилоил"пипвраэинилоксикарбонил)-6-(5-метил-пиридил)-7-оксо,7-дигидроН-пирроло,4-Ь.-пиразина, т.пл, 221 С.Вычислено, 3: С 58,82; Н 4)93;М 20,58.Найдено,%: С 59,15; Н 4,70;И 20,85,П р и м е р 12. Аналогично примеру 9 из 6 г 6-(7-хлор-хинолил)-7-оксо-(1-пипераэинилоксикарбонил) --6,7-дигидроН-пирроло,4-Ь-пираэина и 3,3 г хлористого ацетила в160 см безводного хлористого метилена и в присутствии 1 Ь см безводногопиридина получают 4,5 г 5-(4-ацетил-пиперазинилоксикарбонил)-6-(7-хлор-хинолил)-7-оксо7-дигидроНФе.-пирроло,4-Ь-пиразина,т.пл. 270 С.Вычислено, 3: С 56,60; Н 4,10;И 18,00.Найдено, %; С 56,55; Н 4,20;И 18,15.П р и м е р 13, К раствору 2,12 г2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-3 -в (1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинонаи 2,06 г дициклогексилкарбодиимида в 50 см 3 беэводного хлористого метилена добавляют 0,46 г муравьиной кислоты.Перемешивают 18 ч при 20 фС.Осадок отфильтровывают И промывают10 см хлористого метилена. ФильтратупаГиэвают досуха. Остаток промывают25 см воды. Осадок отфильтровываюти высушивают.После перекристаллизации из 250 см 8ацетонитрила получают 1,3 г 2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-3-(4-формил-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинона, т.пл, 260 фС,Вычислено, %: С 58,58; Н 4,01;Б 15,50.Найдено, В: С 59,0; Н 4,2; И 15,06,П р и м е р 14. К суспензий 2,12 г2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил) в 3-(1-пипераэинилоксикарбонил)-изоиндолинонаи 5 см безводного пиридина в50 смбезводного хлористого метиле 3на добавляют в течение 3 мин 1,33 смхлорида.сПеремешивают 30 мин при 20 С, добавляют 25 см воды Декантируют, промывают водную фазу 30 см хлористогометилена, объединяют органическиефазы, промывают 25 см воды, высушивают над 10 г безводного сульфатамагния, фильтруют, упаривают досуха.Осатбк промывают на фильтре10 см диизопропилового эфира, высу6731 16 15 Ю 15,55. Г 5 щиваю и перекристаллизовывают иэ35 см ацетонитрила.После второй перекристаллизациииз того же растворителя, получают1,3 г 2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил) -3-(4-пропионил-пиперазинилоксикарбонил)-иэоиндолинона, 5т пл 221 о СВычислено, Ъ г С 60,07 у Н 4,62)Найдено Ъ; С 6004; Н 4 6; И 14 8,П р и м е р 15. Аналогично примеру 14 из 2,12 г 2-(7-хлор,8-нафтИ- рридин-ил)-3-(1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинона, 5 смбезводного пиридина в 50 смЗ безводного хлористого метилена и 1,6 гбутирилхлорида получают после перекристаллизации из 15 см ацетонитЪрила 1 г 3-(4-бутирил-пиперазинилокаикарбонил) -2- (7-хлор, 8-нафти-"ридин-ил) -изоиндолинона, т. пл.202 С.Вычислено, Ъ: С 60,79; Н 4,89;И 14,18;Найдено, Ъ: С 61,2; Н 4,86;М 14,16,П р и м е р 16. Аналогичнопримеру 14 иэ 2,12 г 2-(7-хлор,825-нафтиридин - 2-ил) -3- (1-пиперазинил-.оксикарбонил)-иэоиндолинона, 5 см 5безводного пиридина в 50 см беэводЬного хлористого метилена и 1,6 г изобутирилхлорида получают после перекристаллиэации из 150 смэ ацетонитрила2 г 3-(4-иэобутирил-пиперазинилоксикарбонил)-2-(7-хлор,8-нафтиридин-,2-ил)-иэоиндолинона, т.пл. 254 С,Вычислено, Ъ: С 60,79; Н 4, 89; 35И 14,18,Найдено, Ъ: С 61,4; Н 4,93; Б 14,23,П р и м е р 17. Проводят опыт,как в примере 13, исходя иэ 4,23 г2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-3 в (1-пиперазинилоксикарбонил)-иэоиндолинона, 3,1 г дициклогексилкарбоимида в 100 см безводного хлористогометилена и 1,92 г циклогексилкарбоновой кислоты, После фильтрования раствор промывают 20 смз 8 Ъ-ного раствора45бикарбоната натрия, высушивают над10 г безводного карбоната калия, фильтруют, упаривают досуха, остаток пере кристаллиэовывают из 300 см 8 этанолаи получают 3,7 г 2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил) -3-(4-циклогексилкарбонил-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинона, т.пл. при 240 С.Вычислено, Ъ: С 62,981.Н 5,29;Б 13,12. 55Найдено, Ъ; С 62,61 Н 5,35;И 13,25.П р и м е р 18 Аналогично примеру 14 из 2,12 г 2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил) -3-(1-пипераэини 1 уксикарбонил)-изоиндолинона, 5 см безводного пиридина в 50 см безводного хлористого метилена и 1,7 г хлорацетилхлорида получают продукт, перекристаллизовывают его из 150 смЗацетонитрила,растворяют при 40 С во 100диметилформамида Фильтруютьэ, -. - - Вычислено, Ъ: С 55, 21; Н 3, 83;И 14,17.Найдено, Ъ С 55,8; Н 3,8; И 14,1.П р и м е р 19. Аналогично примеру 13 иэ 2,12 г 2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-3-(1-пипераэинилоксикарбонил)-изоиндолинона, 2,05 г дициклогексилкарбодиимида в 50 см 3 безводного хлористого метилена и 1,71 гтрифторуксусной кислоты получаютпродукт, отфильтровывают, промывают50 смЪ эфира, растворяют в 110 смхлористого метилена, фильтруют, упаривают досуха, остаток промывают45 смЪ эфира и получают 0,91 г 2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-3-(4-трифторацетил-пипераэинилоксикарбонил)-иэоиндолинона, т.пл. 218 С.Вычислено, Ъ: С 53,14; Н 3,30)И 13,47,:Найдено, Ъу С 53,71 Н 3,54;Б 13,4.П р и м е р 20. Аналогично примеру 1 из 4,24 г 2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-3-(1-пипераэинилоксикарбонил)-иэоиндолинона, 5,34 гхлоргидратаизоникотиноилхлорида,4,04 г триэтиламина и 10 смбезводного пиридина в 100 смзбезводного хлористого метилена получают 3,7 г 2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-3- в (4-изоникотиноил-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинона, т.пл. 185 С.Вычислено, Ъ: С 61,31; Н 4,00; И 15,89.Найдено, Ъ: С 61,55; Н 4,1 П р и м е р 21. Аналогично примеру 1 на 4,24 г 2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-3-(1-пипераэинилоксикарбонил)-изоиндолинона, 3,12 г кротоноилхлорида и 10 смбезводного пири- дина в 100 смЭбеэводного хлористого метилена получают 1,7 г 2-(7-хлор- -1,8-нафтиридин-ил)-2-(4-кротоноил- -1-пиперазинилоксикарбонил)-иэоиндолинона, т.пл. 220-222 С.Вычислено, Ъ С 61,04; Н 4,51 Б 14,23.Найдено, Ъ: С 61,5 1 Н 4,6; Н 14,45.П р и м е р 22. К раствору 4,24 г 2-(7-хлор, 8-нафтиридин-ил) -3- в (1-пиперазинилоксикарбонил)-изоинцолинонаи 3,1 г дициклогексилкарбодиимида в 100 см безводного хлористого метилена добавляют 1,3 г метакриловой кислоты, перемешивают 2 ч при 20 С, дициклогексилмочевину отфильтроовываю. и промывают 20 смхлористого мезияен,Элюируют хлористым метиленом (25 х х 100 см 5), затем хлористым метиленом с 10 этилацетата (12 х 100 смз).Фракции 32-37 объединяют и упарнвают.Остаток перекристаллизовывают из кипящего ацетонитрила. Фильтрат упаривают досуха в вакууме, остаток растворяют в 200 смфкипящего этанола, охлаждают,кристаллы отфильтровывают, промывают 10 см эта 3 нола и 25 см диизопропилового эфира.После перекристаллизации из 250 смэ этанола получают 3,3 г 2-(7-хлор- 5 -нафтиридин-ил)-3-(4-метакрилоил- -пиперазинилоксикарбонил)-изоиндо" линона, т.пл. 165 фС (потом 200 С),Вычислено, г С 61,04; Н 4,51 г И 14,23, 10Найдено, : С 61,1; Н 4,6; И 13,9,П р и м е р 23, К суспензии 4,24 г 2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-3-(1- -пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинонаи 0,81 г окиси магния в 13 см3 дистиллированной воды добавляют раствор 3,12 см трет-бутоксикарбонилазида в 30 см диоксана, нагревают при 40 С в течение 23 ч, охлаждают, добавляют 100 см воды и 100 см3 . 3 хлористого метилена.Водную Фазу отделяют декантацией, промывают Зх 25 см воды.Органические фазы объединяют,промывают декантацией 2 х 25 смводы, высушивают над сульфатом натрия в при сутствии активированного угля,фильтруют и упаривают досуха в вакууме.Маслянистый остаток растворяют в 25 сьддииэопропилового эфира, осадок отфильтровывают и промывают 30 20 смфдиизопропилового эфира, высушивают и получают 5,3 г продукта, который растворяют в 25 смхлристого ьгетилена и Фильтруют через 105 г силикагеля (колонка диаметром 2,8 см). 35Элюируют 450 см хлористого мети- лена, затем 200 смз смеси хлористый метилен-этилацетат (90:10). Эти элюаты отбрасывают.Потом элюируют 700 см смеси хло ристый метилен-этилацетат (90 г 10), элюат уггаривают досуха в вакууме. Перекристаллизацией остатка из120 см смеси ацетонитрил-диизопропиловый эфир (17:83) получают 2,4 г2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-3 в (4-трет-бутоксикарбонил-пипераэинилоксикарбонил)-изоиндолинона,тепле 195 СеВычислено, г С 59,60; Н 5,00;Н 13,36.Найдено, г С 60,1; Н 5,2;И 13,5.П р и м е р 24. Аналогично примеру 22 из 4,24 г 2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-3-(1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинона, 3,1 гдйциклогексилкарбодиимида и 1,05 гпропиоловой кислоты в 100 см безводного хлористого метилена получают 603,5 г 2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-3-(4-пропиолоил-пиперазинил-оксикарбонил)-изоиндо)тинона,т,пл, 265 С.Вычислено, г С 60,57; Н 3,81 гБ 14,72. Найдено, г С 60,7 г Н 4,1; М 14,7.П р и м е р 25, Аналогично примеру 22 из 4,24 г 2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-3-(1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинона, 3,1 г дициклогексилкарбодиимида и 1, 5 г 3,3-диметилакриловой кислоты в 100 см безводного хлористого метилена получают3,50 2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-3-(4-(3-метилбутен-сил)-1-пиперазинилоксикарбонил)-иэоиндолинона-).,т.пл, 205 С,Вычислено, г С 61,72; Н 4,781И 13,84.Найдено, : С 61,45; Н 4,75;К 13,85.П р и м е р 26Аналогично примеру 13 из 2,25 г б-хлор-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-3-(1-пипераэинилоксикарбонил)-изоиндолинона,1,5 г дициклогексилкарбодиимида в48 см безводного хлористого метиленаи 0,52 г акриловой кислоты получаютсмесь, от которой отделяют осадокорганическую фазу проьывают 30 смводы, 30 смз 4-ного раствора бикарбоната натрия и 30 смэ воШа, высушивают над 5 г безводного карбонатакалия, фильтруют, упаривают досуха.Получают 3 г сырого продукта, который хроматографируют )га 75 г силикагеля.Элюируют хлористым метиленом (211 хх 100 смз),хлористым метиленом с 5этилацетата (47 х 100 см 3) и хлористымметиленом с 10 этилацетата (61 хх 100 см ).Фракции 120-320 объединяют и упаривают досуха.Получают 1,4 г продукта, которыйперекристаллизовывают из 400 см 3 кипящего ацетонитрила. Получают 0,41 г3-(4-акрилоил-пиперазинилоксикарбонил)-б-хлор-(7-хлор8-нафтиридин 1о-2-ил)-изоиндолинона, т.пл, 272 С.Вычислено, г С 52,261 Н 3,74;И 13,67.Найдено, г С 56,35 г Н 4,0 г И 13,0,П р и м е р 27. Аналогично примеру 13 из 2,25 г б-хлор-(7-хлор,8-нафтиридин-ил)-3-(1-пиперазинилоксикарбонил)-иэоиндолинЬна, 1,5 гдициклогексилкарбодиимида в 48 смбеэводного хлористого метилена и 0,62 гметакриловой кггслоты получают, смесь,которую фильтруют, промывают 4-нымраствором бикарбоната натрия и водой,высушивают над безводным карбонатомкалия, фильтруют, упаривают досухаи получают 3,2 г сырого продукта,который хроматографируют на 75 г силикагеля,