Способ получения 8-алкил-5-оксо-5, 8дигидропиридо2, 3 пиримидин-6-карбоновых кислот

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз СоветскихСоциалистическихРеспубликл К ПАТЕНТУ(088.8) 0.79 Бюллетень ЖЗ иа оансанни 0810.79 та опублнков,ИностранецМарсель Песс (Франция)(72) Автор изобретения Иностр аборат(Фр ная фирмаР Роже Беллоннция)(54 1Изобретениеотносится к улучьенному способу получения 8-алкнл- н -оксо, 8-дигидропиридо-(23-й) - пиЩ рнмидин-б-карбоновых кислот, которйй может найти применение в химико-фар" мацевтнческой промышленности.Известен способ, получения производных 8-алкил-оксо,8-дигидропиридо-(2,3-41-пиримидин-б-карбоновыхкислот, заключающийся в том, что производное 4-амннопнримидина конденсиру-. ют с эфиром этоксиметиленмалоновой . Кислоты при 135-140 С, обраэующнйся эфир 0-(2-днметиламнно-пиримидинил). -аминометиленмалоновой киблоты подвергают термической циклизации при тем" пературе выше. 200 С, а полученное производное 5,8-днгидро-оксопиридо--(2, 3-с -пиримидина алкилируют номыляют (1). изобретения являютс да целевого продукта оцесса,вленная цель достига получения 8-алкнлгидропиридо"(2,3-6 -новых кислот общей фоповьыеи улроЦельвыхие прПост ся 5 спрс"дн арбо АЙ 0 или ЙВХ 1 4 и И- " 48 водород, хлор, ОВалкиЛ или ЙВ 4 Икил или вся групридиногруппа илилы 6 где К -фэ С СюНедостатками известного способа являются относительно низкий выход целевых продуктов, а также сложность 26 технологического оформления высокотемпературной циклизации, трудность в алкилирования .производного пиридо- о -2, 3-63-пиримидина и малая доступ ность исходных 4-аминопиримидинов, оы ю И 2 Ь Ибу ,2 и 3, В вод йл, феннл или ф которой п-о,сигруппа; вимещенный галуппой; геном, С -С -алк ПОСОБ ПОЛУЧЕНИИЯ 8-АЛКИЛ-ОКСО, 8-ДИГИДРОЙИРИ 2 3-сЦ-ПИРИИИДИН-б-КАРБОНОВЯХ КИСЛОТ20 ного, в инертном органическом растворителе, образующийся 6-карбалкокси"5-оксо,6,7,8-тетрагидропиридо-(2,3-й-пиримидин общей Формулы аооввВг где Й, В и Вв - имеют указанныевыше значения, падвергают взаимодействию с бромом или хлористым сульфурилом и затем дегидрогалогенируют третичным органическим основанием в средеорганического растворителя и получают славный эфир общей Формулы 19 691091где В - водород, хлор, ОВз или"з% алкил" 4В 4 и В-С -С -алкил или вся группаВВ 4 В -оксипиперидиногруппа илигруппа общей Формулы.-3 удЬ 6в которой и - О, 1, 2 и 3; В б - водород, оксигруппа, винил, фенил илифенйл, замещенный галогеном или С-С-алкоксигруппой;В -С -С -алкйл,2 1 Уисходя иэ производного: пиримидина,включающий стадии конденсации,циклизации и омйления,о т ли ч а ю щ и й с ятем,что,с целью увеличения выхода иупрощении процесса,производное пиримидйна общей ФормулыЯ,Г ф оф.вР, АЩф%, ф 1 ) 207где В водорса хлор ОВ или ВВВ.З - Как указано выше 1Вв - С-С"алкил,конденсируют с алкиловым эфйром бета-аминапрбпибновой кислоты общей формулы В ЙЙСН СН СООВЭв которой В и Вуказайы выше, в среде органическогорастворителя, полученный 4-Ы-(бета-карбалкоксиэтиламиноИ -5-карбалкоксипиримндин общей ФормулыИффВВк, 1" юя 4 нбнао 0 е 8 фгде В, В 1 и Вв - как указано выше,циклизуют под действием шелочнагоалкоголята, предпочтительно третичВ 2где В, В.,и ВэУкаэаны выше,который или омылеот в присутствии щелочного агента, например соды или щелочи,в соединЕние формулы 1,или обрабатывают амином общей Формулы НИВ,В,где В 4 и Вз - как указано выше, изатем омыляют в соединение Формулы1 в присутствиищелочного агентанапример сады или щелочи.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент Японии Р 71 16754,кл . б Е б 12, ол.1971 (прототип).Составитель А.ОрловРедактор Т.Шарганова ТехредМ.Келемеш . Корректор Е.ПаппЗаказ 581 9/57 Тйраж 513 Подписное ЦЙИИПИ Государственного комитета СССР по.делам изобретений и открытий. 113035, Москва, Ж, Раушская наб.,д.4/5 Р 4 Филиал ПП ППат ен т, г, Уагород, ул. Проектна я, 4й-С-С -алкил, заключающимсяв том, что производное пиримидинаобщей формулы С 0(ффн; щ д(П) где ), - вдород, хлор, ОВ, илиВ. - как указановишера0йз - С 1-С-алкилгконденсируют с алкиловщк эфиром бета-аминопропионовой кислоты общей формулык,инсн,сц,соов 8,в которой й и й 8 - как указано выше,в среде органического растворителя,полученный 4-И-(бета-карбалкокси-.этилаьщно -5-карбалкоксипиримидин общей формулы 20 где Вд,й и йз - как указано выше, 25 циклизуют под действием щелочного алкоголята, предпочтительно третичного, в инертном органическом раст:.:"ворителе образующийся б-карбалкокси 5-оксо,6,7,8-тетрагидропиридо - (2,3-й) -пиримидйн общей Формулы6Воо 116Ф (В) Э 5Ву МАгде В 2, В 1 и 11 з- как указано вьпде,подвергают взаимодействию с бромомили хлористым сульфурилом и затем 40дегидр 6 галогенируют третичным органическим основанием в среде органического растворителя и получают сложный, эфир общей ФормулыО 45сооав;, А, (у)ф 20где К 2, й и В 8- имеют указанные выше значенйя, которые или омыляют вприсутдтвии щелочногоагента, например соды нли щелочи, в соединениеФормул 1 ф илн обрабатывают амином Яобщей 3 ФОРмулы НМЙ,Н ф где В, и Взкак указано выше, и затем омыляют всоединение формулы 1 в присутствиищелочного агента, например соды илищелочи. 60Конденсацию прои зводныХ пиримидина формулы П с алкиловым эфиром бета-аминопропионовой кислоты обычно про- .водят при комнатной температуре вв нейтральнсм растворителе, например у ароматическом (бензол, толуол) илигалогенированном углеводороде (хлороформ, дихлорэтан),На 1 моль соединения формулы И берут или 2 моля алкилового Эфира бета-аминопропионовой кислоты,.или 1 моль.последнего и 1 моль третичного амина,например триэтиламина, в качестве акцейтора выделяющегося хлористоговодорода.Через 2-10 ч реакционную смесьФильтруют, фильтрат промывают водойи сушат,После упаривания растворителя свыходом, близким к теоретическому,получают соединения формулы Й 1, обычно в виде масел, которые трудно кристаллизуются и которые используют далеебез дополнительной очистки.Для проведения циклизации обычно1 моль соединения формулы , растворенногов ароматическом углеводороде(бензол,толуол), при комнатной. температуре вводятв раствор 1 моля трет-бутилата калия в трет-бутаноле,выдерживают по крайней мере 2.ч, затемреакционную смесь разбавляют ледянойводой.Водный слой отделяют, подкисляютуксусной кислотой, осаждающийся бета-кетоэфир экстрагируют органическимрастворителем. После сушки растворитель упаривают и после перекристаллизации с выходом 75-80 получаютсоединение Формулы 1 ч. Для галогенирования соединение Формулы М обычно растворяют в соответствующем растворителе (хлороформ, уксусная кислота)10-20-ный раствор охлаждают и при температуре ниже 15 С прибавляют по каплям раствор брома в соответствующем растворителе, После выдержки в течение 2 ч при комнатной температуре растворитель удаляют при температуре не выше 40 С в вакууме,остаток растворяют в 10 ч хлороформа и при 10-15 С Прибавляют раствор 2,5-3 молей третичного амина, например триэтиламина, в том же растворителе.После выдержки (2-20 ч) раствори- тель упаривают в вакууме, остаток разбавляют водой, отмывают бромгидрат амина и кристаллизуют.Прн использовании хлороформа последний можно не упаривать,а сразу вести дегидрогадогенирование третичным амином. Выход соединения Формулы У .составляет 75-80. Галогенирование можно аналогично проводить и с помощью других галогенирующих агентов, например хлористого сульфурнла.Конденсацию соединения формулы Ч (Вз-хлор) с амином НМ+й обычно ведут или в избыточном количестве амина или для связывания выделяющегося хлористого водорода используют в качестве акцептора 1-1, 5 моля третичного амина, например триэтиламина, эфира И-этил-бета-аминопропионовойЭту реакцию можно вести в ароматичес- кислоты, выдерживают в течение ночиком (бензол, толуол), галогенирован- при комнатной температуре хлоргидратном углеводороде (хлороформ, дихлор- отфильтровывают, фильтрат промываютэтан) или спирте (этанол, изопропа" водой, сушат сульфатом натрия и упанол), ривают. Получают 14 г 4-(Н-этил-ЖОбычно реакция быстро и полностью -карбэтоксиэтиламино)-5-карбэтоксипизавершается при комнатной температу- римидина в виде масла.ре, однако возможно нагревание до Это масло растворенное в 100 мл80-100 С в течение 1-2 ч.Обензола, при тщательном перемешиванииПосле упаривания в вакууме раствори)0 прйбавляют к раствору, полученномутеля остаток промывают водой и пере- из 1,2 г калия и 90 мл трет-бутанола.кристаллизовывают из соответствующего Калиевое производное выпадает в оса"растворителя. док.Сложный эфир формулы Ч обычно омы- После выдерживания в течение ноляют в водно-спиртовой среде 1,2-1,5 чи при комнатнрй температуре приливамолями щелочи. ют 300 мл ледяной воды, органическийКак правило, при комнатной темпера- слой декантируют, водный слой провитуре реакция завершается за 1-3 ч, вают эфиром, подкислйют 3 мл уксусСпирт унаривают в вакууме, остаток ной кислоты.растворяют в воде и подкисляют до Осадок проььеают водой и растворяютРН 3- б. 20 в хлороформе, сушат сульфатом магния,Чаше кислота Формулы 1 выпадает в . После упаривания и перекристаллиосадок, при этом осадок отфильтровы- зации остатка из изопропанола полувают, промывают и перекристаллизовыва- чают 10 г 8-этил-оксо-б-карбэтоксиют. -5, б, 7,8-тетрагидропиридо,3 И 25 -пиримидина, т. пл.124 фС.Если кислота формулы 1 растворима Найдено,%: С 57,56; Н 6,17;в воде, то к раствору добавляют хло- К 16,95.рид или ацетат натрия и экстрагируют Сынвйз 07 зподходящим растворителем, напримеР , Вычислено,%: С 57,82; Я 6,07;хлороформом. 30 Я 16,86,После упаривания и перекристалли-К раствору 6,25 г укаэанногозации получают целевой продукт. , соединения Э 23 мл хлороформа приТак как некоторые соединения чув- охлаждении ледяной водой прибавляствительны к действию сильных основа- ют по каплям раствор 4,1 г броманнй, то их омыление осуществляют при 35 в 40 мл хлороФорма, выдерживают 1 чкипячении с обратным холодильником при комнатной температуре и упарив присутствии карбоната щелочного вают в вакууме.металла, Выделение целевого продукта К остатку прибавляют 20 мл этаосуществляют, как указано. выше. иола и 5,4 мл триэтиламина, кипятятПреимуществом предлагаемого спо 30 мин с обратным холодильником исоба является доступность исходных упаривают в вакууме. К остатку присоединений, Наличие в исходном соеди-.бавлют 100 мл воды и экстрагируютнении формулы 1 карбалкоксигруппы в . (3 х 50 мп) хлороформом. Экстрактположении 5 пиримидинового цикла акти- сушат сульфатом натрия, обесцвечивирует атомхлора в положении 4 и вают углем и упаривают.позволяет вести конденсацию с эфиром 45 после перекристаллизации из смебета-аминопропионовой кислоты при ком си изопропанол-бензол получают 5 гнатной температуре с практически ко-. 8-этил 5-оксо-б-карбэтокси,8 личествбнным выходом (без пРимеси -дигидропиридо-(2,3-д) -пиримидина,побочных продуктов по положению 2, как т.пл.13 бфС,в. известном способе), эта же группа 50 найдено,ъ: с 58,26; н 5,21;позволяет осуществить циклизацию в Н 17. 1 1.исключительно мягких условиях и с вы- С,21 ф,Оу.42 45 3 Эходом 75-80, Вычислено,%: С 58,29 Н 5,30Все стадии предлагаемого способа й 17,00легко осуществимыв нромьшленном 55 0,6 г этого эфира и 10 мл 10-ногомасштабе. раствора карбоната натрия кипятят..Общий выход целевого. пРодУкта в .с обратйым холодильником 10 мин,пересчете на соединение формулы 1 охлаждают, подкисляют уксусной киссоставляет 50-60, лотой. Осадок отфильтровывают. и посП Р и м е Р 1 8-Этил"5 оксо щ ле перекристаллизации из водй полу,8-дигидропиридо - 2,3-61-пиримидин чают 0,2 г целевого продукта, т.пл.691091 Вычислено, : С 54,79; Н 4,14;И 19,17,В этом и последуюших примерахкислоты перед аналйзом сушат в вакууме при 150 фс в течение 5 мин.П р иу е, р 2. 8-Этил-метилмеркапто-оксо,8-дигидропиридо-(2,3-6)-пиримидин-б-карбономя кис лота;К раствору 23,2 г 2-метилмеркапто-хлор-карбэтоксипиримидина в100 мл сухого бензола при перемеши 10ванин прибавляют раствор 29 г этилового эфира И-этил-бета-аминопропионовой кислоты в 60 мл бензола, выдерживают в течение ночи при комнатнойтемпературе, хлоргидрат отфильтровывают, фильтрат промывают водой,сушат и упаоивают. Получают 3 2 г 2-метилмеркапто-(И-атил-И"карбэтоксиэтиламино) -5-карбэток 4 ЙРФййиЖЖа.в виде вязкого масла. 016,5 г полученного масларастворяют в 80 мл сухого бензола и прибавляют при перемешиваниик растворутрет-,бутилата калия. Выдерживают втечение ночи при комнатной температуре, приливают 300 мл воды, Водныйслой Фильтруют, подкисляют 3 мл уксусной кислоты, Осадок экстрагируютхлороформом, экстракт сушат сульфа том натрия, упарива 1 от, После перекрис таллизации остатка-из этанола получают 6,5 г 2-метилмеркапто-этил-оксо-б-карбэтокси,6,7,8-тетрагидропиридо-(2,3-сЦ -пиримидина, т.пл.157 С.. 35Найдено,Ъ: С 52,84 Н 5,65;И 14,35.С,Н,Й О,Вычислено,Ъ:С Ы,Н 7; Н 5,80;И 14 ф 23. . 40К раствору 6,3 г бета-.кетОэфирав 50 мл хлороформа добавляют аналогично примеру 1 раствор 3,7 г бромав 40 мл хлороформа, Перемешивают1,5 ч при комнатной температуре ивыделяют продукт аналогичнопримеру 1,Продукт растворяют в 40 мл этанола и добавляют 9 мл триэтиламинакипятят 30 мин и растворитель упаривают в вакууме.5 ОК остатку приливают 50 мл воды,экстрагируют (2 х 50 мл) хлороформом.Экстракт сушат сульФатом магния,упаривают.ПосЛе перекристаллизации из этанола полнуют 4,5 г (72) 2-метилмер-.капто-атил-оксо-б-карбэтокси,8-ддйгидропиридо-(23-6)-пиримидина,т. пл.1 48 С..Найдено,Ъ: С 53,56;Н 5,26 И 14,23.Вычислено,Ъ: С 53,24 у Н 5,16;И.,14, 33.1 г полученного эфира и 15 мл 10ного Раствора карбоната натрия ки- щ 8пятят 45 мин, подкисляют уксуснойкислотой. Осадок промывают водой и после перекристаллизации из диметилформ-амида йолучают 0,4 г целевого продукта, т.пл. 2580 С.Найдено, : С 49,88; Н:4,41;С, Н, И,О,Я.Вычислено, Ъ: С 49,81; Н 4,18;И 15,84,П р и м е р 3. 2-(4-Оксипиперидино)-. 8-атил-оксо,8-дигидропиридо-(2 3-й 1-пиримидин-б-карбоновая кис"лота.К раствору, приготовленному из 8 гкалия и 400 мл трет-бутанола, прио20 С Прибавляют бб г 2-хЛор-(Иатил-Й-карбэтоксиэтиламино)-5-карбэтоксипиримидина и перемешивают 2 чпри комнатной температуре. Калиевоепроизводное выпадает в осадок.Прибавляют 200 мл ледяной воды иподкисляют соляной кислотой до рН 3,Осадок отфильтровывают, промываютводой и перекристаллизовывают иэ320 мл изопропанола,Получают 4 б.г (81,2) 2-хлор-этил-оксо-б-карбэтокси,6,7,8ттетра гиЩ)опиридо- (2, 3-П -пиримидина, т.пл.146 фС.Найдено, : С 51;,10, Н 5,14И 14,б 1; С 12,68,С, Н СИ,О,.ВычисленоуС 50.,79; Н 5,07;И 14,81 у СВ 12,50К раствору 64 г бета-кетоэфирав 250 мл хлороформа при охлажденииледяной водой прибавляют раствор.35,1 г брома в 300 мя хлороформа,поддЕрживая температуру 10-15 фС(около 2 ч), перемешивают 1 ч прикомнатной температуреи растворительудаляют в вакууме.Остаток растворяют в 200 мп сухого хлороформа и при.охлаждении прибавляют раствор 50 г (0,48 коль)триэтйламина, подцерживая температуру 10-15 С. Перемешивают еще 1 чпри 20 С и растворитель удаляют в вакуумеК остатку "Йрибавляют 200 мл водыи экстрагируют бензолом. Экстрактсушат сульфатом магния и упаривают.После кристаллизации осадка из450 мл смеси"изопропанол-бензол. Найдено, : С 51.,32; Н 4,52;И 1484 р СО 12 50.С НСИзОз.Вычислено:С 51151 Н 4,26;И .14,91 у С 8 12,61,К раствору 3,5 г бета-кетоэфирав 15 мл хлороформа прн -5 С и перемешиванйи прибавляют раствор 1,7 гхлористого сульфурила в 10 мл хлоро25 форма, перемешивают 2 ч при комнатной температуре, охлаждают до 5-10 С,прибавляют раствор 5,5 мл триэтиламина в 10 мп хлороформа и оставляютна ночь при комнатной температуре.Растворитель упаривают, к остаткуприбавляют 50 мл воды, Осадок отфильтровывают, прогрызают водой и растворяют в 50 мл этилацетата., Сушат сульфатом магния, упаривают и перекристаллизовывают из смеси изопропанол- ц-бензол, получая 2,2 г (63) 2-хлор -8-этил"оксо-б-карбэтокси,8--дигидропиридо, 3-6 -пиримидина,т.пл, 156 С, идентичного полученному ранее.15Смесь 2,8 г полученного продукта,2 г 4-оксипилеридина и 35 мл толуолакипятят 4 ч. После охлаждения добавляют 20 мл воды, органическийслойсушат сульфатом магния и упаривают.После перекристаллизацин остаткаиз этанола получают 1,75 г 2-(4-оксипиперидйно)-8- этил-оксо-карбэтокси,8-дигидропнридо-У,З-Й-пиримидина, т,пл,205 С.Найдено, : С 59.,00; Н 6,30;В 16,12.С 7 НггИФОФВычислено, : С 58,94; Н 6,40;й 16,18.Смесь 1,75 г полученного эфира с 30раствором 0,25 г соды в 30 мл спиртаи 2 мл воды перемешивают 1 ч при комнатной температуре, растворительупаривают в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл воды, подкисляют уксус. ной кислотой. Осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристал-.лизовывают из этанола. Получают О,бгцелевого продукта, т,пл. 244 фС.Найдено,%: С 56, 37; Н 5,95; ; 4 рН 17,47.С, ННО,Вычислено, : С 56, 59; Н 5, 70 )Н 17,60.П р и м е р 4., 2-(4.-Метилпипе-,разйно)-5-оксо,8-днгидропиридо-.45- 2, 3-И -пиримидин-к арбоновая кислота,К суспензии 8,4 г 2-хлор-оксо-этил-б-карбэтокси,8-дйгидропиридо,3-й-пиримидина в 60 мл 50этанола быстро прибавляют смесь 3,3 г1-метилпиперазина, 3,3 г триэтиламина и 20 мл этанола, нагревают до.полного растворения и перемешивают2 .ч при комнатной температуре. 55Растворитель удаляют в вакууме,остаток разбавляют 50 мл насыщенно. гораствора соды и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат сульфртСмнатрия и упаривают. б 6После перекристаллизации 9,5 гостатка из 100 мл смеси изопропанол-бензол (1:1) получают 8,5 г (85)2-(4 -метилпиперазино)-5-оксо-этил-б-карбэтоксипирндо,З-Й(двойное плавление).Найдено, : С 59,23; Н 6,68;Н 2042С 47 НгзНХОзфВычислено, : С 59,11; Н 6,710 20,28.Смесь 25,3 г полученного эфираи 100 мл 1 н.едкого натра нагреваютдо 50-60 С до растворения эФира,перемешивают 2 ч при комнатной температуре, нейтрализуют уксусной кислотой, насыщают ацетатомнатрия иэкстрагируют (4 х 50 мл) хлороФормом.Экстракт сушат сульфатом натрияи упаривают..Остаток перекристаллизовываютиз смеси 500 мл этанола и 100 мядиметилформамида. и получают 14,5 гкислотой. Из маточника получаютеще 1,5 г продукта. Общий выход 16 г(70), т.пл,227 фС,Найдено, : С 56,69; Н 6,231И 22,35.С Ню ЯОз еВычислено : С 56,77; Н 6,04;-дигидропиридо,3-д-пкримидин-б-карбоновая кислота.Смесь 5,6 г 2-хлор-оксо-этил-б-карбэтокси,8-дигидропиридо,3-Й-пиримндина, 5,2 г 1-бета-оксиэтилпиперазина и 50 мл толуолакипятят с обратным холодильником2 ч, охлаждают, фильтруют., разбавляютравньи объемом хлороформа, промываютводой.и сушат сульфатом магния, После унаривания остаток перекристаллизовывают и получают 5,14 г (68) 2-(4-бета-оксиэтилпилеразино)-5-оксо-этил-б-карбэтоксипиридо,3-д-пиримидйна, т,пл,172 С.Найдено, г С 57,33; Н 6,57И, 18,80Се НгЪО 4"Вычислено, р С 57, 58 Н 6, 71Я 18,60.Смесь 5,14 г эфира и водно-спиртового раствора едкого натра перемешивают 2 ч лри комнатной температуре, подкисляют до РН 6 уксусной кислотой, упарйвают в вакууме. ОстатокРазбавляют 50 мп насьа(енного раствора ацетата натрия и экстрагируют(Зх 50 мл) хлороформой, Экстракт сушатсульфатом натрия и упаривают Остатокперекристаллизовывают из 80 мп эуайбла и получают 2,4.г (53,3) 2-(4-бата-оксиэтилпиперазино)-5.-оксо-.8 этил,8-дигидропиридо.,3-6-лири.мидии-карбоновой кислоты, т.пл.222 С.Найдено;С 54,96; Н 6,04М 19,92.Снг,н О,ВычисленЬ,:С 55,321 Н 6,09,О 20,16,-6-карбэтокси,8-дигидропиридо,3-6-пиримидина, 7,04 г 4-бензилпиперазина и 80 мл толуола нагрева-ют 2 ч с обратным холодильникоМ,охлаждают, разбавляют 200 МЛ воды.Органический слой промывают водой иобрабатывают аналогично примеру 5.После перекристаллизации из изопропано"ла получают 7,6 г (90) 2-(4 -бейзилпиперазино)-5-оксо-этил-карбэтокси,8-дигидропиридо-.2,3-сЕ.-пиримидина, т.пл,152 ОС, 15Найдено, : С 66,03; Н 6,44;И 16,97,Вычислено, :С 65,54:; Йб,46,И 16,62, 209,5 г эфира омыляют водно"спиртовым раствором едкого натра при комнатной температуре. После подкисленияосадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 160 мл смесидиметилформамид-этанол (1:1). Получают 6,8 гцелевой кислоты, т,пл.207 С.Найдено,: С 64,42; Н 6,03;И 17,79.Сэ НдвИО30ВычисленорС 64 11 е Н 5 89;И 17,80.П р и м е р 7. 2-(4 -фенилпиперазино)-5"оксо,8-дигидропиридо--2,3-сЕ-пиримидин-б-карбоновая кислота.К раствору 2,8 г 2-хлор-оксо-этил-б-карбэтокси,8-дигидропиридо,3-сЕ-пиримидина в 30 мл толуолаприбавляют раствор 3,2 г 1-фенилпиперазина в 30 мл толуола (экзотермичес 40кая реакция). Смесь разбавляют 00 млэМилацетата, фильтруют, промываютводой и сушат сульфатом магния. упаривают, остаток переквисталлизовывают.из 110 мл изоцропанола и получают 453,38 г (84) 2-(4 -фенилпиперазино) --5-оксо-этил-б-карбэтокси,8-дигидропиридо,3-й-пиримидина,т. пл. 186 С. Найдено,: С 64,97; Н 6,08;И 16,74.Су НИ Оз,Вычислено,:С 64,85; Н 6,18;И 17,19.2 г;эфира омыляют аналогично примеру 6 и-получают 1,4 г .(77) целевой кислоты, т.пл,249 С.Найдено, : С 63.,49; Н 5,71И 18,36.Сяо Нам И 5 О е 60Вычислено, : С 63, 31; Н 5, 58И 18,46..П .р и м е р 8, 2-(4 -ИетилПиперазино)"5-оксо-метил,8-дигидро- у 5 пиридо,3-с)-пиримидин-б-карбоновая кислотаК раствору 22 г 2,4-дихлоркарбэток.сипиримидина в 150 мл бензола при10-15 С и перемешивании прибавляют раствор 26,2 г этилового эфираИ-метил-бета- аминопропионов ой кислотыв 150 мл бензола, выдерживают в течейие ночи, упаривают в вакууме, остаток разбавляют 100 мл воды и зкстрагируют эфиром, Экстракт промываютводой, сушат сульфатом магния и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из 60 мл гексана и получают 25 г(80) 2-хлор-(И-бета-карбэтоксипиримидина, т.пл,60 С.Найдено, : С 49,80; Н 6,071И 13,21,С 1 Нв СОИ 04,Вычислено,:С 49,45; Н 5,74;И 13,31 К раствору 10, 5 г эфира в 100 млбензола прибавляют раствор трет-бутилата калия (из 1,4 г калия и 80 млтрет-бутанола). Калиевое производноевыпадает в осадок. Через 2 ч прибав-,(ляют 2,5 мл уксусной кислоты и затем300 мл ледяной воды. Бензольныйслой декантируют, промывают водой.,сушат сульфатом магния, упаривают,остаток перекристаллизовывают избензола и получают 5,7 г (63) 2-.хлор-оксо-метил-б-карбэтокси,6,7,8-тетрагидропиридо,3-д-пиримидина,т.пл,175 С,Найдено, : С 49,00; Н 4,70;И 15,34 С 6 13,10,Си Н С Ю бз.Вычислено, : С 48., 98; Н 4, 48;И 15,58; С 13,14,К раствору 14 г бета-кетоэфира в 100 мл хлороформа при 10 С прибавляют по каплям раствор 2,8 мл брома в 100 мл хлороформа, поддерживая температуру 10-15 С.Выдерживают 1 ч при комнатной температуре,охлаждают до 10 С, добавляют раствор 16 мл триэтиламина в 100 мл хлороформа и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре.Растворитель удаляют в Вакууме, остаток разбавляют 100 мл воды, отфильтровывают, промывают водой и растворяют в 100 мл хлороформа.Раствор сушат сульфатом магния, упаривают, остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанол-бензол и получают 9,16 г (65,5) 2-хлор- -5-оксо-метил-б.-карбэтокси,8- -дигидропиридо,3-б-пиримидина, т.пл. 205 С.Найдено,%: С 49,42: Н, 3,95;И 15,46; С 1 13,02.С 2 И ОВычислено,%: С 49,34; Н 3,76М 15,69; С 1 83,24,К суспензин 2 г эфира в 20 млабсблютного этанола прибавляют 1,5 гИ-метилпиперазина (экзотермическаяреакция), выдерживают 2 ч и упаривают в вакууме. Остаток разбавляютводой,. отфильтровывают, сушат в 5вакууме и перекристаллизовывают избензола. Получают 1,4 г (58) 2-(4-метилпиперазино)-5-оксо-метил-.-б-карбэтокси,8-дигидропиридо,3-д-пиримидина., 16Найдено, : С 58,50; Н 6,22;И 21,37,С (ь НИ Оу,Вычислено,С 57,99; Н 6,39;И 21,14.1,1 г эфира омыляют в течение2 ч смесью 0,15 г едкого натра,2 мл воды и 5 мл этанола при комнатной температуре. Упаривают при 4 бфСв вакууме. К остатку прибавляют 20 млводы, подкисляют уксусной кислотойи экстрагируют хлороформом, упаривают, остаток дерекристаллизовывают из, смеси диметилформаьвд-спирт и получают 0,5 г целевой кислоты,т.пл.280 ОС,25Найдено,: С 55,25; Н 5,67;И 23,24,СднИ О,.Вычислено,;С 55,431 Н 5 уб 51И 23,09ЗОП р н м е р 9. 2-(4 -бета-оксиэтилпиперазино)-5-оксо-метил,8- -дигидропиридо,3-д -пиримидин-б-карбоновая кислота.Аналогично примеру 8 из 2,1 г 35 И-бета-оксиэтилпиперазина и 2 г 2-хлор-оксо-метил-карбэтокси- -5,8-дигидропиридо,3-д-пиримидина в 20 мл этанола (2 ч при комнатной температуре) получают 214 г 4 О 2-(4 -бета-оксиэтилпиперазино)-5- -оксо-метил-б-карбэтокси,8-дигидропиридо,3-д-пиримидина, т,пл.160 и 170 фС (двойное плавление) (вода) .45Найдено, : С 51,60; Н 6,53;И 18,01.С Ну ИзО 4Вычислено, С 51,37; Н 6,851И 17,62.1,94 г эфира омыляют в течение.2 ч смесью 0,25 г едкого натри, 5 мп воды, 10 мл этанола, упаривают в вакууме, остаток разбавляют 20 мл воды, подкисляют ло рН б уксусноа кислотой. 55Осадок отфильтровывают, промывают водой и перекрйсталлизовывают из смеси этанол-диметилформамид (1:2). Получают 1,25 г целевого продукта, т.пл, 245 фС, щНайдено, ; С 54,14; Н 5,88;И 21,21.Су Н 9 ИуОл .Вычисленс,: С 54.,04; Н 5,751И 21,01. 5 П р и м е р 10. 2-(4 ф -Этилпиперазино)-5-оксо-этил,8 дигидропирндо,3-д-пиримидин-б-карбоноваякислота.Смесь 3,8 г 2-хлор-оксо-этил-б-карбэтокси,8.-дигидропиридо,3-д-пиримидина,9 г И-этилпиперазйна и 56 мл хлороформа кипятят собратным холодильником 2 ч, охлаждаютпромывают водой, органический слойсушат сульфатом магния и упаривают.Остаток перекристаллизовываютиз смеси изопропанол-бензол (15:25)н получают 4,4 г (93) 2-(4 -этилпи/пераз ино) -5-оксо-этил-б-к арбэтокси 5,8-дигидропиридо,3-д-пиримидина,т. пл, 161 ф С.Найдено, ; С 60,22; Н 6,81;И 19,66,Сэ НыИюОз.Вычислено,:С 60,151 И 7,01;И 19,49,После омыления 3,6 г эфира аналогично примеру 9 получают 2,23 грядо-(2, З-Й-циримидин, т.пл.131 и143 С (двойное плавление) (бензолиэопропанол, 1:1) .Найдено,%:С 61,10; Н 6,75И 18,75.С 9 Н аю И БОЗ фВычислено,В:.С 61.,441 Н 6,78;И 18,86.После омыления эфира аналогичнопримеру 9 с выходом 64 получаютцелевой продукт, т,пл. 203 С (этанол-диметилформамид, 2:1).НайденоВ: С 59,47; Л 5,98;И 20,38.С 4НЯ 4 И 50 аВычислено,В:С 59,46; Н 6,16;И 20,40,П р н м е р 13. 2-(4-п-Хлор" .бензилпиперазино) -В-оксо-этил, 8-дигидропиридо-(2,3-с 1)-пиримидин-б-карбоновая кислЬта.Аналогичйо примеру 7 иэ И-и"хлорбеизилпийеразина и 2-хлор-оксо-(диметилформамид).Найдено,В: С 6242 Н 5,93;И 16,55.С, НИ,О,Вычислено,В:С 62.,401 Н 5,95И 1 бф 55 П р и м е р 15. 2-Иетокси-этил"6-оксо-этоксикарбонил,8-дигидропиридо-(2,3-д) - пиримидин,К раствору 101,6 г 2-метокси-хлор-этоксикарбонилпиридина в500 мл бензола прибавляют 51 г триэтиламина и при охлаждении и перемешивании в течение 45 мин прибавляют ,73 г этипового эфира И-этил-бета-аминопропионовой кислоты, перемешивают 2 ч при 50 С, охлаждают,промывают (Зх 500 .мл) водой,Органический слой сушат сульфатоммагния и упаривают.С количественным выходом (152,3 г)получают в виде масла 4-(И-этил-й--бета-этоксикарбонилэтил)-амино-этокСикарбонил-. 2-метоксипиридянту натрия (из 12,6 гнатрия) прибавляют 250 мя диметилформамнда и при охлаждении раствор152 г 4- Щ-эТил-М-бета-этоксикарбонилэтил)-амино-этоксикарбонил-метоксипиридина в 160 мл днметилформамида, поддерживая температуру20-25 С, перемешивают 1 ч при ком 25 натной температуре и 1 ч при 50 С,этанол удаляют в вакууме и при охлаждении добавляют ЗЗ г уксуснойкислоты и 2 л воды (температура среды 15-25 С),30(этанол).Найдено,В: С 56,24; Н 6,28;Ю 14,80,С, Н, И,О .40 Вычислено,В:С 55,90; Н 614;И 15.05. К смеси 102 г 6-этоксикарбонил-этил-метокси-оксо,6,7,8- -тетрагидропиридо-(2,3-6)-пиримиднна, 37 г триэтиламина и 750 мл хлороформа за 1,5 ч.прибавляют раствор 80 г брома в 350 мл:хлороформа, перемешивают 1 ч, частично упаривают в вакууме,.прибавляют 550 мл этанола, перемешивают и прибавляют раствор 74 г триэтиламина в 100 мл этанола (экзотермическая реакция, продукт начинает кристаллизоваться).При леремешивании отгоняют остав-,шийся хлороформ и кипятят с. обратнымхолодильником 30 мий. Растворительудаляют в вакуУме. К остатку прибавляют 500 мл воды, Фильтруют, проьы вают водой и сушат в вакууме. ПолуЧают 92 г (90,5) сырого целевого проодукта, т.пл, 149 С, из которого послеперекристаллиэации из 650 мл метанолавыделяют 81,3 г (80 ) чистого веще ства, т.пл,152 С.-8-этил-оксо-этоксикарбонил,8-дигидропиридо-(2,3-Й) -пиримидин,К раствору 23,2 г 2-меркаптометил-хлор-карбэтоксипиримидина в:100 мл сухого бензола при интенсивномперемешинании прибавляют раствор 29 г 10этилового эфира И-этил-И-бета-аминопропионовой кислоты в 60 мл сухого бензола, выдерживают в течение ночи,хлоргидрат отфильтронывают, растворпромывают водой, сушат и упаривают.Получают 3,2 г сырого 2-меркапто.метил-бета-карбэтоксиэтиламино-карбэтоксипиримидина в.виде густогомасла, которое используют далее бездополнительной очистки,К раствору 16,5 г диэфира в 80 млбеизола при перемешивании прибавляют раствор трет-бутилата калия (из2 г калия и 150 мл трет-бутанола).Калиевое производное выпадает в оса 25После выдержки в течение ночиприбавляют 300 мл воды, водный слойФильтруют, осадок промывают водой,Фильтрат подкисляют 3 мл уксусной,кислоты, экстрагируют хлороформом, 30экстракт .сушат сульфатом натрия,упаривают и остаток перекристаллизовывают из этанола,Получают 6,5 г 2-метилмеркапто-оксо-этил-б-карбэтокси,6,7,8- 35. Вычислено,ЪС 52,871 Н 5,80;й 14,23К раствору 6,3 г полученного эфирав 50 мл хлороформа прибавляют за15 мин раствор 3,7 г брома н 40 млхлороформа, выдерживают 1,5 ч и упаривают в вакууме,(2 х 50 мл) хлороформом,Экстракт сушат сульфатом магнйя,упаривают, остаток перекристаллизовынают из этанола. Получают 4,5 г-8-этил-б-.этоксикарбонил,8-дигидро-пиридо-(2,3-8)-пиримидии,К охлажденному раствору 50 г2,4-дихлор"карбэтоксипиримидина в250 мл бензбла при перемешивании прибавляют по каплям растнор 70 гэтилового эфира Н-этил-аминопропио"новой кислоты в 70 мл бенэола, поддерживая температуру 10.-15 С, выдерживают 3 ч при комнатной температуре,хлоргидрат отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме,.к остаткуприбавляют 200 мп эфира, фильтруюти упариваютПолучают 70 г 2-хлор-(3-карбэтоксиэтиламино)-5-карбэтоксипиримидина вв виде масла, которое используют бездойолнительной очистки.К раствору трет-бутилата калия(из 8 г калия и 400 мл трет-бутанола)прибавляют 66 г 2-хлор-бета-карбэтоксиэтиламино-карбэтоксипиримидина, перемешивают 2 ч при ком-натной температуре. Калиевоепроизводное выпадает в осадок.Смесь выливают в 200 мл ледянойводы, подкисляют 4 н.соляной кислотойдо рН 3, осадокотфильтровывают,промывают. водой и перекристаллизовывают из 320 мл иэопропанола.Получают 46 г (81,2 а) 2-хлор-оксо-этил-карбэтокси,6,7,8-тетрагидропиридо-(2, 3-д) -пйримиди"на, т.пл.146 С.Найдено,%: С 51,10; И 5,141Я 14,61; С 12,68С 12 Н 4 СФИ,О, фВычислено,%:С 50,79; Н 5,072О 14,81; СВ 12,50.К охлажденному раствору 64 г бета-кетоэфира в 250 мл хлороформа прибавляют раствор 35,1 г брома н.300 мл хлороформа, поддерживая температуру 20-.15 С, ныдерживают 1 ч прикомнатной температуре, растнбрительудаляют в вакууме, Остаток экстрагируют 200 мл хлороформаК экстрактуприбавляют по каплям раствор 50 гтриэтиламина в 100 мл хлороформа,поддерживая температуру 10-15 С, перемешивают 1 ч при комнатной. температуре и упаривают в вакууме,К остатку прибавляют 200 мл воды иэкстрагируют бензолом. Экстрактсушат сульфатом магния и упаривают.После перекристаллизации из 450 млсмеси изопропанол-бензол (1:1) полу.-.чают 50 г (78,13) целевого продукта,т,Пл.158 С,Найдено,Ъ: С 5132 Н 4,52;и 14,84 т Сй 12,50.