Способ получения 2, 4, 6-замещенных 5-12-бис-р-хлор-(окси) этил-

О П И С А Н И Е 220264ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических РеспубликК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ ависимое от авт, свидетельствааявлено 21 1 Х,1966 ( 1104053/23-4присоединением заявкил, 12 р, 7/О ритет МПК С Комитет по делам изобретений и открыти при Совете Министров СССРетень20 публиковано 28.Л.1968. К 547,853556.3.07 (088.8) та опубликования описания 5.1 Х.196 Авторыизобретения, Чиж ческий твнтель Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацеинститут им, Серго Орджоникидзе ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,4,6-ЗАМЕЩЕННЫХ 5-,гг-БИСр-ХЛОР-(ОКСИ)-ЭТИЛ)-АМИ НОМЕТИЛФЕНИЛАЗО,ПИРИМИДИНА Изобретение оть соединений, котор в качестве физиолПредложен спос ных 5-1 и-биср-хл фенилазо ) -пири ми осится к област ые могут найти огически активн об получения 2,4 ор- (окси) -этил)-а дина общей фора К раствору 8,4 г гг-аминобензил-бис-3-окснэтил)-амина в 12,3 лиг концентрированной соляной кислоты уд. веса 1,185, охлажденному до ОС, прибавляют в течение 30 лгин и 5 при перемешивании раствор 2,82 г (0,041 лтоль)нитрита натрия в 68 лг.г воды, перемешивают 30 лггсн при 0 С, после чего прибавляют при 18 - 20 С и перемешивании к раствору 5,95 г гидрата барбитуровой кислоты (0,04 моль) с 10 содержанием кристаллизационной воды13,93%, 62 лг,г воды и 140 лг.г концентрированной соляной кислоты (уд, веса 1,185) и оставляют при 18 - 20 С на несколько суток. Вы делившийся желтый кристаллический продукт 15 отфильтровывают и перекр исталлизовываютиз 50 сс-ного водного этанола или из водного метанола. Получают 9,01 г хлоргидрата 2,4,6- триокси -5-1 и-бис- 3-оксиэтил) - аминометилфенилазо-пиримидина, выход 58,5% от теорети чески вычисленного. Т. пл. 255 - 256 С. Желтый кристаллический порошок, растворимый в воде, в диметилформамиде, в водном растворе аммиака, в избытке соляной кислоты, в водных щелочах, в пиридине. Трудно раство рим в эфире, метиловом и этиловом спиртах,хлороформе, ацетоне, ледяной уксуснои кислоте.НайденС 1 9,04.30 СтзНгзО и получения применение ых веществ. ,6-замещен- минометилулы в-снсс сн,сн,с),где Кг, 1 сз, Кз - оксигруппа, алкоксигруппа, атом хлора,Способ заключается в том, что и-аминобензил-биср-хлор- (окси) -этил)-амин диазотируют нитритом натрия с последующим сочетанием с 2,4,6-триоксипиримидином и последовательной обработкой полученного при этом продукта хлорокисью фосфора при кипячении, алкоголятом натрия при температуре 18 - 20 С. С целью получения 2,4-дихлор-алкокси-1 и-бис- (р- хлорэтил) - аминометилфенил. азо)-пиримидина, обработку алкоголятом натрия ведут при охлаждении до 0 С.П р и м е р 1. Получение хлоргидрата 2,4,6- триокси-1 и-бис- (р-оксиэтил) - аминометилфе. чилазо)-пиримидина. о, %: С 46,63; Н 5,38; И 18,0:зХз НС 1.Вычислено, %: С 46,69; Н 5,23; К 18,15; С 1 9,19.Получение основания 2,4,6-триокси-п-бис(р- оксиэтил)- аминометилфенилазо- пиримидина. 51,5 г хлоргидрата 2,4,6-триокси-п-бис- (3- оксиэтил) - аминометилфенилазо- пиримидина тщательно растирают с 30 мл 8%-ного водного раствора бикарбоната натрия, осадок отфильтровывают, многократно промывают ди стиллировапной водой и высушивают.Выход 1,21 г, 89,2% от теоретичсского. Т. пл.244 в 2 С.Найдено, %: С 51,15; Н 5,29; К 20,32.СыНвОзМз 15Вычислено, %: С 51,57; Н 5,48; К 20,04. П р и м е р 2. Получение хлоргидрата 2,4,6 трихлор-и-бис- (Д-хлорэтил) - аминометилфенилазо-пиримидина. 20Смесь 13,3 г основания 2,4,6-триокси-абис- (р-оксиэтил) - аминометилфенилазо- пиримидина и 388 мл свежеперегнанной хлорокисифосфора (4,28 моль) кипятят 18 час. Полученный раствор после охлаждения выливают па 253,7 кг мелкоизмельченного льда, перемешивают 30 мин, и выделившийся осадок экстрагируют шесть раз хлороформом. Хлороформныйэкстракт обрабатывают активированным углем, фильтруют от угля и сушат прокаленным Збсернокислым натрием, Хлороформ отгоняютв вакууме, остаток растворяют в эфире, эфирный раствор фильтруют и к фильтрату прибавляют эфирный раствор хлористого водорода. Выделившийся осадок отфильтровывают, 35промывают безводным эфиром и высушивают.Выход 8,43 (46,4% теоретического). Т. пл.183,5 - 184 С. Светло-коричневый с красноватым оттенком порошок нерастворимый в воде,эфире, петролейном эфире, бензоле, водной 40щелочи, слабо растворимый в соляной кислоте, умеренно - в этилацетате, хорошо - вметиловом и этиловом спиртах, в хлороформе,Найдено, %: С 37,32; Н 3,20; С 144,73.СяН 4 ХзС 1 зНС 1. 45Вычислено, %: С 37,68; Н 3,16; С 1 44,58.Получение основания 2,4,6-трихлор-п-бис(Р-хлорэтил) - аминометилфенилазо - пиримидина.8,0 г мелкоизмельченного хлоргидрата 2,4,6. 50трихлор-и-бис- (р-хлорэтил) -аминометилфенилазо-пиримидина тщательно растирают втечение 15 мин с 80 мл 8%-ного водного раствора бикарбоната натрия, осадок отфильтровывают и на фильтре промывают несколько 55раз водой. Получают 9,59 г влажной пасты,которую высушивают в вакуум-эксикаторе.Выход 5,97 г (94,6% теоретического). Т, пл.68 - 70 С. желто-коричневые кристаллы, хорошо растворимые в бензоле, хлороформе, метиловом и этиловом спиртах, ацетоне, умеренно - в эфире, трудно - в воде..Найдено, %: С 40,40; Н 3,13; Ы 16,30.СыН 4 К" С 1",Вычислено, %: С 40,80; Н 3,20; И 15,86, 65щ,П р и м е р 3, Получение хлоргидрата 2,4- дихлор- метокси-и-бис - (р-хлорэтил) - аминометилфенилазо-пиримидина.Раствор 4,0 г основания 2,4,6-трихлор-пбис- (Р-хлорэтил) - амином етилф енилазо- пиримидина в 200 мл абсолютного метилового спирта охлаждают до 0 С и к нему при перемешивании прибавляют 1/з объема раствора метилата натрия в метаноле, полученного из 0,64 г металлического натрия и 14 мл абсолютного метилового спирта. Реакционную смесь перемешивают 3 час при 0 С, после чего оставляют в холодильнике (при 0 С) на 24 час. Выделившийся осадок хлористого натрия отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме при 50 С досуха, к сухому остатку прибавляют хлороформ, пер астворившийся хлористый натрий отфильтровывают, а фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в безводном эфире и к эфирному раствору прибавляют раствор хлористого водорода в безводном эфире. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре эфиром и высушивают. Выход 3,49 г хлоргидрата 2,4-дихлор-метокси-п-бис- (рхлорэтил) -аминометилфенилазо- пиримидина (81,5% теоретического) . Т. пл. 168 - 169 С, Продукт трудно растворим в воде, эфире, умеренно - в этиловом спирте.Найдено, %; С 39,94; Н 4,20; Х 14,98, С 137,78.СсНдОКзС 14 НС 1,Вычислено, %: С 40,57; Н 3,83; Х 14,79; С 1 37,43,П р и м е р 4. Получение хлоргидрата 2,4- дихлор-этокси-и-бис- (Р-хлорэтил) - амино. метилфенилазо-пиримидина.К раствору 3,0 г 2,4,6-трихлор-п-бис-(рхлорэтил)-аминометилфенилазо-пиримидина в 150 мл безводного этилового спирта прибавляют при 0 С и при перемешивании з объема раствора этилата натрия в этиловом спирте, полученного из 0,48 г металлического натрия и 10 мл этанола, Реакционную смесь перемешивают 9 час при 0 С и оставляют на 36 час в холодильнике при 0 С. Осадок хлористого натрия отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме при 50 С досуха, остаток обрабатывают сухим хлороформом, нерастворившийся хлористый натрий отфильтровывают, и фильтрат упаривают в вакууме при 50 С досуха. Остаток растворяют в безводном эфире и к раствору прибавляют избыток раствора хлористого водорода в безводном эфире. Выделившийся продукт отфильтровывают, промывают на фильтре безводным эфиром и высушивают. Получают 2,5 г (75,6%) технического хлоргидрата 2,4-дихлор-этокси-п-бис(р-хлорэтил) -аминометилфенилазо-пиримиднна с т. пл. 149 - 151 С, После однократной перекристаллизации из минимального количества безводного спирта получают 0,75 г (22,7%) оранжево-красных кристаллов с т, пл, 171,5 - 172,5 С, трудно растворимых в воде, эфире, петролейном эфире, растворимых в метиловом. и этиловом спиртах.5Найдено, /,: С 41,89; Н 4,22; И 13,99; С 1 36,66.СдН 190 КьС 1 НС 1.Вычислено, %: С 41,87; Н 4,13; 1 ч 14,36: С 1 36,35.П р и м е р 5. Получение хлоргидрата 2,4- дихлор-н-бутокси -5-а-бис- (р-хлорэтил) -аминометилфенилазо-пиримидина.К раствору 2 г хлоргидрата 2,4,6-трихлор 5- п-бис. (р-хлорэтпл)- аминометилфенилазо-пиримидина в 100 мл безводного н-бутилового спирта прибавляют при 0 С и перемешивании раствор бутилата натрия в бутиловом спирте, полученный из 0,19 г металлического натрия и 20 мл безводного н-бутилового спирта. После 3 час перемешивания при 0 С реакционную смесь оставляют в холодильнике при 0 С на сутки, выделившийся хлористый натрий отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток обрабатывают сухим хлороформом, отфильтровывают нерастворившийся хлористый натрий, фильтрат упаривают в вакууме. Маслообразный остаток растворяют в безводном эфире, к раствору прибавляюг избыток раствора хлористого водорода в безводном эфире, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре безводным эфиром и высушивают. Получают 1,2 г (55,50/,) технического хлоргидрата 2,4-дихлор-н-бутокси -5-а-бис- (р-хлорэтил) - аминометилфенилазо-пиримидина с т, пл. 172,5 - 173 С. Светло-коричневый с красноватым оттенком кристаллический порошок хорошо растворимый в хлороформе, плохо - в эфире, ацетоне, умеренно - в этиловом спирте и бензоле.Найдено, %: С 43,60; Н 4,80; И 13,36; С 1 34,48,С 19 Н 2 зОХьС 14 НС 1,Вычислено, /0. С 44,24; Н 4,69; Х 13,58; С 1 34,38.П р и м е р 6. Получение хлоргидрата 2,4,6- триметилокси -5-п-бис- (р-хлорэтил) . аминометилфенилазо-пиримидина.К раствору 1,0 г основания 2,4,6-трихлорл- а-бис- (р-хлорэтил) -аминометилфенилазо- пиримидина в 50 мл безводного метилового спирта прибавляют при 18 - 20 С и перемешивании уаствор метилата натрия в метиловом спир 1 е, полученный из 0,16 г металлического натрия и 10 мл безводного метилового спирта, Реакционную смесь перемешивают 6 час при 70 С, охлаждают до 18 - 20 С и оставляют стоять при этой температуре в течение суток. Выделившийся хлористый натрий отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме при 50 С досуха, к остатку прибавляют петролейный эфир, смесь перемешивают с активированным углем, фильтруют и фильтрат упаривают досуха. Маслообразный остаток растворяют в эфире, к раствору прибавляют избыток раствора хлористого водорода в эфире, выделившийся продукт отфильтровывают, промывают на фильтре безводным эфиром и высушивают. Получают 0,97 г (92,9/, теоретического) хлоргидрата 2,4,6-триметокси -5-и-бис - (р -хлорэтил) -аминометилфенилазо-пиримидина с 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 т. пл. 162 - 163 С. Желтый порошок, т. пл.162 - 163 С (из этанола), растворимый в метиловом и этиловом спиртах, трудно растворимый в эфире и петролейном эфире.Найдено, 0/0, С 46,88; Н 5,57; С 1 21,40, С 18 НлдОК С 1, НС 1Вычислено, 0/,: С 46,58; Н 5,21; С 1 22,89.П р и и е р 7. Получение хлоргидрата 2,4,6- триэтокси-и-бис- (р-хлорэтил) - аминометилфенилазо-пиримидина.Раствор 2,5 г хлоргидрата 2,4,6-трихлор-абис- (р-хлорэтил) - аминометилфенилазо-пиримидина в 100 мл безводного этилового спирта и прибавляют при перемешивании раствор этилата натрия в этиловом спирте (получен из 0,72 г металлического натрия и 30 мл безводного этилового спирта). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 3 час, охлаждают до 18 - 20 С, осадок хлористого натрия отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме досуха. Маслообразный ос. таток обрабатывают эфиром, нерастворившийся хлористый натрий отфильтровывают и к эфирному раствору прибавляют эфирный раствор хлористого водорода. Выделившееся масло отделяют от раствора, многократно промывают безводным эфиром и растирают с эфиром до кристаллизации. Твердый продукт отфильтровывают и высушивают в вакуум-эксикаторе. Получают 1,6 г (60,4",(,) хлоргидрата 2,4,6-триэтокси -5-п-бис- (р-хлорэтил) - аминометилфенилазо-пиримидина, т. пл. 205 - 210 С. Продукт трудно растворим в эфире и петролейном эфире, растворяется в метиловом и этиловом спиртах.Найдено, ,: С 49,34; Н 6,04; И 13,77.С 21 Н 290 зК-С 1 д НС 1.Вычислено, : С 49,76; Н 5,97; К 13,82.П р и м е р 8. Получение хлоргидрата 2,4,6. триокси-г-бис- (р-хлорэтил) - аминометилфе. нилазо.пиримидина.Раствор 8 г (0,0256 моль) хлоргидрата анитробензил-бис- (р-хлорэтил) -амина в 137 мл 20 Я,-ной соляной кислоты гидрируют при ком. натной температуре и атмосферном давлении в присутствии 1,33 г 5% палладия на угле, После прекращения поглощения водорода катализатор отфильтровывают, к фильтрату прибавляют при +1 С и перемешивании раствор 1,81 г нитрита натрия в 11 мл воды, Реакционную смесь перемешивают 30 мин при ОС и прибавляют при 18 - 20 С к раствору 3,82 г дигидрата 2,4,6-триоксипиримидина в 560 мл воды и 103 мл концентрированной соляной кислоты (уд. вес 1,185). Раствор оставляют при 18 - 20 С на трое суток, выделившиеся желтые кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают. Выход хлоргидрата 2,4,6-триокси -5-и-бис -(р- хлорэтил) -аминометилфенилазо-пиримидина 6,01 г (56,80,), считая на барбитуровую кислоту, т. пл. 264 - 265 С (разложение). Желтый кристаллический порошок, хорошо растворимый в водном растворе аммиака, водном растворе едкого натра, соляной кислоте, пиридине, дпЗаказ 2605/13 Тираж 530 Г 1 одписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Центр, пр. Серова, д. 4Типография, пр. Сапунова, 2 метилформамиде, умеренно - в уксусной кислоте, метиловом спирте, трудно - в воде, эфире, этиловом спирте, ацетоне, хлороформе,Найдено, %: С 42,41; Н 4,51; Х 15,93; С 25,37.С,вНттО,К,)С 1 НС 1.Вычислено, оо: С 42,62; Н 4,29; И 16,57; С 1 25,16.Получение основания 2,4,6-триокси-п-бис- (Р-хлорэтил)- аминометилфенилазо-пиримидина.Хлоргидрат 2,4,6-триокси-а-бис- (р-хлорэтил) -аминометилфенилазо-пиримидина тщательно растворяют с 8 ое-ным водным раствором бикарбоната натрия при комнатной температуре. Смесь фильтруют, осадок на фильтре тщательно промывают дистиллированной водой и высушивают, Выход оснований 2,4,6- ч риокси-а-бис- (13-хлорэтиламинометилфенилазо-пиримидина количественный. Продукг не плавится до 285 С, нерастворим в воде, спирте, едком натре, умеренно растворяется в соляной кислоте.Найдено, о,: С 46,93; Н 4,60; С 1 18,96. С,;,Нт,о,кзс 1.Вычислено, (: С 46,64; Н 4,44; С 1 18,36,Предмет изобретения 5 Способ получения 2,4,6-замещенных-( абис-р- хлор -(окси)-этил -аминометилфенилазо-пиримидина общей формулы(а15где Рт, Ка, Кв - оксигруппа, алкоксигруппа, атом хлора, отличающийся тем, что и-аминобензил-бисз-хлор- (окси) -этил-амин диазоти.руют нитритом натрия с последующим сочета нием с 2,4,6-триоксипиримидином и последовательной обработкой полученного при этом продукта хлорокисью фосфора при кипячении и алкоголятом натрия при охлаждении д: 20 - 0 С.