Способ получения производных 1-фенил-2(1, 3 )-индолона

3 СОВЕТСКИХЦИАЛИСТИЧЕСКСПУБЛИК 7298 Р 209 3 11 4 ОБРЕТЕН ПИСАН К ПАТЕН Рейнхар 26,ЗВОД гетероци тности и индолона СН=СН 21 иФЮ 1 СН= Н - СН= С- СН Б з,4ти другие здут с избытна в инертнность 1 поживого веса2 табл. растворителеффективной доз ежит в предел С 1, ССНСН где К,Кксигруппа; Н; К - Н, зф Н ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИИ(72) Гарри Ральф Говард иСарджес (118)(57) Изобретение касаетсялических соединений, в чаизводных 1-фенил(1 Н,ЗН)общей формулы (1) когда К - Н, СН, то К э и К вместе с азотом - пирролидииовое илй морфолиновое кольцо; когда К и К вместе2 1,4-бутилен, то К - СН или С Н СН кольцо А может быть замещено К , Кб К, которые каждый независимо Й, С -С -алкокси С -С -алкил С -С -алг ю 1 2 ,1 1 2р СР СБ фр,и-С,-С -алкилкарбоксамидо- или ди С С алкиламиногруппа которые как обладающие габаэргической активностью могут быть использованы в медицине. Для выявления фармакологической активности получены новые соединения 1. Процесс ведут реакцией соли щелочного металла соответствующего индолона с замещенным фенилбромидом (или иодидом) в присутствии Си Вг в среде инертного растворителя, йапример диметилформамида, при 120-130 С 40 ч с последующим вливанием в лед и эфир и отделением экстракта масла, которое после упаривания хроматографируют. Когда необходимо в группуК3 4и К - низ, алкил ввесЭаместители, то процесс веком соответствующего амиомАктивэ е ЕД мг/кг50л ах 6:6-56.1272983 акционную смесь нагревают при 120- 130 С в течение 40 ч, вливают в 300 г льда, перемешивают с 300 мл эфира, отфильтровывают и эфирный слой отде ляют, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до масла. Последнее хроматографируют на силикагеле с использованием этилацефг г 1 В и Стата в качестве элюента и целевое со единение сначала .выделяют в виде масла, кристаллизуют из эфира, Получают2,46 г (42%), т.пл. 106-108,5 С (разложенйе).Элементный анализ.Вычислено, %: С 73,45; Н 6,16;Н 952; ш/е 294.С,Н, 1,0,.Найдейо, %: С 73,83; Н 5,95;М 9,49; ш/е 294.20 Пример 2. 1 в (3 ФтоКсифенил)-3-(диметиламиномет2(Н,ЗН)-индолон,По методике примера 1 без хроматографии, но с непосредственной кристаллизациеи сырого продукта из смесичэфир/пентан, 3-(диметипаминометилен)- 2(1 Н,ЗН)-индолон (3,77 г, 20 ммоль) и4-бром-Фторанизола (4,10 г, 20 ммольс гидридом натрия (0,96 г 50%-ной дисперсии в масле, 20 ммоль) и Си Вггд НСНО 5 ф илиА - Н или С2В и С, взазота,соединелидин ов тйе вместе с атомом р-метоилен)к которому они прины, образуют пирроое, пиперидиновоефолиновое кольцо,или м значают 1 и вмест тилен;С СН или СН С Н11 - водород, С - С -алкоксигруп 30па, хлор;Х, и У каждый независимо друг1 фот друга означают водород, С -С -алкоксИ, С -С - алкил ипи С -С -алкил 1 ртиогруппу, хлор, фтор, трифторметилгруппу, формил, циано-, нитрогруппы, З 5ди - С 1-С -алкилкарбоксамидогруппу,ди-С - С -алкиламиногруппу, обладающихгабаэргической активностью.Цель изобретения - разработка, наоснове известного метода, способа по Олучения новых соединений, обладающихценным фармакологическим свойством,П р им е р 1. 1-(3-Метоксифенил)-3-(диметиламинометилен)-2(1 Н,ЗН)-индолон.В осушенной над пламенем колбе ватмосфере азота гидрид натрия (50%ная дисперсия в масле, 0,96 г,120 ммоль) промывают гексаном, свобод 1 ным от масла, К смеси добавляют су.хой диметилформамид (ДМФ, 50 мл) и3-(диметиламинометилен)-2(1 Н,ЗН)-индолон (3,77 г, 20 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 мин (до прекращения выделения газа), К смеси добавляют н -ионданиэол (9,36 г,40 ммоль) в 20 мл ДМФ, после чегЬ добавили Сц Вг (5,74 г, 20 ммоль). Ре- Я 5,55 долон. Изобретение относится к областиполучения новых производных 1-фенил(1 Н,ЗН)-индолона общей формулы П р и м е р 3. 1-(3-Трифторметилфенил)-3-(диметиламинометилен)- -2(1 Н,ЗН)-индолон.По методике примера 2 с использованием аналогичного количества реагентов, но заменяя анизол н -трифторметилфенилбромидом (7,9 мл, 50 ммоль), получают целевой продукт (1,43 г), т.пп. 103-106 С.Элементный анализВычислено, %: С 65,05; Н 4,55;Ы 8,43, ш/е 332.Найдейо, %: С 64,97; .Н 4,53;К 8,65, ш/е 332.П р и м е р 4, 1-(3-Метилфенил)- 3-(диметиламинометилен)-2(1 Н,ЗН)-ии1272983К смеси добавляют Стт Вг (1,43 г,5 ммоль) и затем добавляют и -броманизол (1,9 мл, 15 ммоль). Смесь нагревают при 130 С в течение 3,5 дней,5 охлаждают, вливают в лед с этилацетатом, подщелачивают гидроокисью аммония и отфильтровывают через слойдиамтомитовой земли, Водный слой отделяют из фильтрата и экстрагируют10 свежим этилацетатом. Объединенные органические слои вновь промывают водой, сушат над сульфатом магния, обрабатывают активированным углем, вы-,паривают досуха и остаток перетирают5 эфиром и отфильтровывают с получением исходного вещества (110 мг). Эфирный фильтрат выпаривают до маслообразного состояния и хроматографируют на силикагеле (75 мл), элюируя20 хлороформом. Фракции чистого продукта объединяют, выпаривают до маслообразного состояния и кристаллизуют изсмеси хлороформ/эфир (320 мг), т,пл.27-129 С (разложение).Элементный анализ.Вычислено,: С 74,98; Н 6,29;Н 8,74; ш/е 320.с,у,рр,Найдено, й: С 74,87; Н 6,28;30 И 8,69; тп/е 320.1 По методике примера 1 с использованием аналогичного количества реагентов, но заменяя иоданиэол Н -иодтолуолом (5,1 мл, 40 ммоль), получают целевой продуктПосле кристаллизации из смеси эфир/пентан получа ют 2,1 г продукта, с т.пл. 105-108 С.Элементный анализ.Вычислено, %: С 77,67; Н 6,52;М.10,07; тп/е 278.С,8 Н 81, 0Н:=йдено, %: С 77,3; Н 6,46;Н 10,06; тп/е 278.П р и м е р 5. 1-(3-Цианофенил)-3-(диметиламинометилен)-2-(1 Н,ЗН)-индолон.По методике примера 1 с использованием аналогичного количества реагентов, но заменяя н -иоданизол на3-бромбензонитрил и с использованием в качестве элюанта смесь 1:1 гексан : этилацетат в хроматографии, ипозволяя продукту кристаллизоватьсяпри стоянии, получают целевой продукт (1,3 г), т,пл, 140-143 С.Элементный анализ,Вычислено,: С 74,72; Н 5,13;Я 14,52; ш/е 289.С Н и ОНайдено, %: С 74,32; Н 5,30;И 14,43; тп/е 289.П р и м е р 6. 1-(3-Метилфенил)З-(1-диметиламиноэтипиден)-2(1 Н,ЗН)-индолон,С применением продолжительности 35реакции в течение 18 ч прикипячении с обратным холодильником и кристаллизации продукта из гексана послехроматографии, 3-(1-диметиламиноэтилиден)-2(1 Н,ЗН)-индолон (4,06 г, 4020 ммоль) превращают в целевой продукт (0,45 г), т.пл. 99-96 С,Элементный анализ.Вычислено, Х: С 78,05; Н 6,90;Н 9,58, 0 5,47; ш/е 292. 459 п 9.Найдейо, Ж: С 77,85; Н 6,89;Ю 9,57; 0 5,69; ш/е 292.П р и м е р 7. 1-(3-Метоксифенил)-3-(1-метил-пирролидинилиден) - 502(1 Н,ЗН)-индолон,В атмосфере азота 3-(1-метилпирролидинилиден)-2(1 Н,ЗН)-индолон(1,0 г, 5 ммоль) добавляют порциямик суспензии гидрида натрия.(50%-ная 55дисперсия в масле, 265 мг, 5,5 ммоль)суспендированной в 50 мл ДМФ, и смесьРперемешивают при 25 С в течение 2 ч,Примеры 1-7 применяют в дальнейшем для получения следующих дополнительных соединений. Перечисление характеристик дается в слеДующей последовательности: номер примера, наименование продукта, наименование исходных веществ, элюант для хроматографии, растворитель для кристал-лизации, выход, температура плавления, С, Н и Б микроанализы (рассчитано) найдено.П р и м е р 8. 1-(3-Хлор-метоксифенип)-3-(диметиламинометилен)- 2(1 Н,ЗН)-индолон, 3-(диметиламинометилен)-2(1 Н,ЗН)-индолон, 3-(диметиламинометилен)-2(1 Н,ЗН)-индолон/2- хлор-иоданизол, этилацетат/гексан, бензол/пентан, 383, 148-151 С, С (65,75) 66,5; Н (5,21) 5,26; Н (8,52) 8,47.П р и м е р 9. 1-(3-Этилфенил)- 3-.(диметиламинометилен)-2(1 Н,ЗН)-индолон, 3-(диметиламинометилен).-2(1 Н, ЗН)-индолон/3-этилфенил иодид, этилацетат, эфир/пентан, 34 , 112-114 С, С (78,05) 77,5; Н (6,90) 6,88; Н (9,58) 9,53.12729индолон/м-хлориодбензол, 1:1 этилаЦетат : гексан, эфир, 29 , 115-117"С,С (67,57) 67,67; Н (4,76) 4,73;Б (6,30) 6,35 для 0,5 Н, О.П р и м е р 42. 1-(4-Метоксифе-5нил)-3-(1-метил-пирролидинилиден)2(1 Н,ЗН)-индолон, 3-(1-метил-пирролидинилиден)-2(1 Н,ЗН)-индолон/1 -броманизол, этилацетат, эфир, 8,7%,130-132 С, С (74,97) 74,87; Н (6,29) О6,32; И (8,75) 8,73.П р и м е р 43. 1-(3-Хлорфенил)3-(пирролидинометилен)-2(1 Н,ЗН)индолон,Пирролидин (0,42 мл, 5,0 ммоль) 5добавляют к раствору целевого соединения примера 3 (0,3 г, 1,0 ммоль)в 10 мл этанола. Смесь перемешиваютв течение 3 ч и затем отстаивают в, течение 16 ч при 25 С, Реакционную 20смесь выпаривают досуха в вакууме.Остаток растирают с эфиром и отфильтровывают с промывкой пентаном с получением целевого продукта 0253 г,т.пл. 108-112 ОС. 25Элементный анализ.Вычислено, %: С 70,25; Н 5,28;,Ы 8,63; ш/е 326/324 .Найдейо, %: С 70,50; Н 5,36; 30И 8,80; ш/е 326/324,П р и м е р 44. 1-(3-Хлорфенил)3-(морфолинометилен)-2(1 Н,ЗН)-индолон. Целевой продукт примера 3 (03 г, 351,0 ммоль), морфолин (0,45 мл,5 ммоль) и этанол (10 мл) объединяюти перемешивают в течение 18 ч при25 С, Затем добавляют дополнительноеоколичество морфолина (2 мл) и смесь 4 Окипятят с обратным холодильником втечение 4 ч. Реакционную смесь выпаривают в вакууме с получением маслообразного вещества, хроматографируютна силикагеле (4,518 см), элуируя с 45помощью этилацетата и первоначальновыделяя целевой продукт в виде масла, которое кристаллизуют при стоянии в смеси эфир/пентан (0,27 г)т.пл, 130-132,5 С. 50Элементный анализ.Вычислено, %: С 66,96; Н 5,03;,Ы 8,22; ш/е 342/340,С,11, О,С 1,Найдейо, %: С 66,62; Н 5,07; 55Ю 8,32; ш/е 342/340.П р и м е р 45, 1-(3-Хлорфенил)-3-(аминометилен)-2(1 Н,ЗН)-индолон,83О1 - (3-Хлорфенил) - 3- (диметиламинометилен) -2 (1 Н, ЗН) -индолон (О, 3 г1,0 ммоль) перемешивают с 1 О мл эта-,нола в течение 3 мин и затем смесьобливают аммиаком в течение 1 ч при25 С, дополнительно перемешивают 16 чи концентрируют до маслообразногосостояния, которое кристаллизуют пристоянии в вакууме. Перетирание с пентаном приводят к получению очищенного целевого продукта (0,15 г), т,пл .41-143 С.ГЭлементный анализ.Вычислено,: С 65,46; Н 4,21;И 10,18; ш/е 272/270,С Н,И ОС 1 1/4 Н,о,найдено, %: С 65,22; Н 4,40;Н 10,29; ш/е 272-270,Аналогично получают следующие соединения. Перечисление характеристикпредставлено в следующей последовательности: номер примера, наименование продукта, исходные вещества, элюант в хроматографии, растворитель длякристаллизации, выход, температураплавления, С, Н и М микроанализ (рассчитано) найдено,П р и м е р 46. 1-(3-Хлорфенил)3-(бензиламинометилен)-2-(1 Н, ЗН)-индолон, целевой продукт по примеру 3//бензиламин, без хроматографии, этанол, 90%, 97-99 С, С (73,32) 73,65;Н (4,75) 4,94; Б (7,77) 7,98.П р и м е р 47. 1-(3-Хлорфенил)3-(метиламинометилен)-2-(1 Н,ЗН)-индолон, целевой продукт по примеру 3/метнламин, без хроматографии, этанол,73%, 15 1,5-153 С, С (67,49) 67,75;Н (4,60) 4,77; М (9,84) 9,82.П р и и е р 48. в (3-Хлорфенил)Н-метил-й-бензиламинометилен-(1 Н,ЗН)-индолон, целевой продукт по примеру 3/ й -метилбензипамин, этилаце-.тат/гексану З .у 118 20 Су С (71 р 96)71,70; Н (5,25) 5,22; И (7,30) 7,26с 0,5 НО.П р й м е р 49. 6-Хлор-фенил 3-(аминоэтипиден)-2(1 Н,ЗН)-индолон,первый целевой продукт по примеру 2/аммиак, без хроматографии, этанол,29 ., 170-172, 5 фС С (67,49) 67,21;Н (4,60) 4,62; М (9,84) 9,77.П р и м е р 50. 6-Хлор-фенилЗ-пирролидиноэтилиден(1 Н,ЗН)-индолон, первый целевой продукт по примеру 2/пирролидин, этилацетат, эфир/пентан, 28 , 128-121 С, С (70,89)70,75; Н (5,65) 5,65; И (8,27) 8,32.,П р и м е р 51, 1 - (3-Хлорфенил) - . 3-(пиперидинометилен)-2(1 Н,ЗН)-индолон, целевой продукт по примеру 3/ ииперидин, этилацетат/гексан, 627, 53-155 С, С (70,89) 7 Я,49; Н (5,65) 5 5,72; И (8,27) 8,32.П р и м е р 52. 1-(3-Хлорфенил)- 3-(1-аминоэтилиден)-2(1 Н,ЗН)-индолон, второй целевой продукт по примеру 2/аммиак, беэ хроматографии, этанол, 70%, 200-202 С, С (67,49) 67,37; Н (4,60) 4,67; Н (9,84) 9,95.Для исследований габаэргической активности использованы самцы мыши Сйаг 1 ез-К.чег линии Бы 1 зз СР весом 17-21 г, выдержанные беэ пищи в течение 18 ч перед испытанием. Соединения применены подкожно или орально в разбавителе, состоящем из 57. этанола, 57 эмульфора 620 и 907. физиологического раствора, который сам по ,себе служил в качестве контрольной об. работки. Соединения были испытаны на шкале доз 0,5 х 1 ор чтобы получить данные для определения ЕР величины.50 Концентрации растворов варьировали при различных дозах, чтобы получить постоянный инъекционный объем 1 О мл/ /кг. Разделенные на группы мьппи были обработаны испытуемыми соединени - ями и через 1 ч после этого им интраперитонапьно ввели 3-меркаптопропионовую кислоту (МПА) при дозе 32 мг/кг, после чего мышей наблюдали непрерывно в течение 10 минут. В не обработанных мышах МПА вызывает конвульсии в течение 4 мин обработки, Защита против конвульсий, вызванных МПА для данной мьппи,как было определено, имеет место, если не наблюда ют конвульсий в течение 10 мин испытуемого периода времени, В этом испытании соединения формулы (1) показали сильную активность. Например, величины ЕР при подкожном введении50находятся вдиапазоне от 6,6 для- (3-фтор-метоксифенил)-3-(диметиламинометилен)-2(1 Н,ЗН)-индолона до 56 мг/кг для других соединений, соответствующих 1-(4-метилфенил)- и 1-(4-метилтиофенил) аналогам, 1-фенил-З-(диметиламинометилен)-2(1 Н,ЗН)-. индолон и большое число аналогичных соединений не показали активности в этом тесте даже при дозах 100 мг/кг. Только очень небольшое число соединений продемонстрировали такую активность, например, 1-(3-фтор-мет 8312оксифенил) -3- (2-пирролидиниден) -2- (1 Н,ЗН)-индолон, И-метиловый его аналог, и, в особенности, 1-(4-метоксифенил)-3-(1-метил-пирролидинилиден).2-(1 Н,ЗН)-индолон, который показал ЕР 3,2-5,6 мг/кг при подкожном введении и 18-32 мг/кг при оральном введении.Исследования полученных соединений предлагаемого изобретения для борьбы с паранойей отражается по их сильному воздействию Ы что на связывание ЗН-флунитразепам. Группам из пяти мьппей описанного типа ввели подкожно 320 мкмоль/кг испытуемого соединения или разбавителя за 1 ч перед внутривенной инъекцией 200 мк С 1/кг Н=РНР. Через 20 мин после инъекции Н-РМР мьппи были умерщвлены и их мозговое вещество удалили и немедленно заморозили, Каждый мозг быстро взвесили и гомогенизировали в 40 об. (масса на объем) охлаждаемого льдом 50 мМ ТРис -НС 1 рН 7,7 буфера с использованием Вгдп 1 шап Ро 1 уТгоп. Три экземпляра по 1,0 мл образцов отфильтровали через стеклянные фильтры Лашап СР/В под вакуумом и промыпи двумя аликвотами по 5 мл буфера, охлаждаемого льдом. Связанный Н=ИЧР измеряли путем добавления фильтров к пузырькам емкостью 10 мп. Аццазо 1-2 и измеряли радиоактивность. Связанный Н-РХР для мышей, обработанных препаратом, рассчитывали как процент от связанного Н-РМР для мьппей, обработанных только разбавителем. В этом испытании соединения формулы (11) или (111) проявляютзусиленное связывание Н-РМР, например в диапазоне от 1267. для 1-(3- хлорфенил)-3-(морфолинометилен)-2(1 Н ЗН)-индолона и 1-(3-цианофенил)-3- (1-метил-пирролидинипиден)-2(1 Н, ЗН)-индолона, до более чем 2503 для наиболее активных соединений, таких как 1-(3-хлор-метоксифенип)-3-(диметиламинометилен)-2(1 Н,ЗН)-индолон и 1-(3-фтор-метокси)-3-(1-метил-пирролидинипиден)-2-(1 Н,ЗН)-индолон.Эффективная доза, ингибирукппая507 меркаптопропионовой кислоты (габаэргическая активность), вызывающая конвульсии у мышей, приведена в табл.1272983 14Продолжение табл. 2 Таблица Подкожное применение, ЕР , мг/кг50 Соединение по примеру 243 250 27,9 165 12 6,6 166 1 О 14 22,2 163 16 14,1 140 18 15 162 19 155 20 14,1 20 21 187 10 145 22 18,0 148 24 25 161 26 29 30 190 32 56 165 30 35 33 126 22,2 43 172 38(56 на, одно35 животное) 219 39 35 40 160 (Ь) 151 Связыв ание Н-РНР,3 47Е контроля 4548250 149 Соединение по примеру 145 248 142 246 50 141 (й) 204 (й) 22 Результаты эффекта воздействия в 1зестественных условиях на Н-РКР (ЗНфлюнитразепам, эффект связывания) со.40единения приведены в табл. 2.Т аблиц а 2 П р и м е ч а н и е, Ь - Пррцентингибированияв дозе 100 мкмоль(кгд - Процентингибированияв дозе 178 мкмоль/кг.(Т)1 О гдето,Л, В имеют указанные значения,ействию с фенилг одвергают взаим сидом общей фор мулы Н или СНН или СН.;Нили СНСН С,или Л - Н или Я иСвз азота, СН тые вме с атомом к которообразую пипериди ое кольц у они прит пирролидовое или нень ново лино и эначают 1,4-бу 30 г/58 Тираж 379 ВНИИПИ Государственного коми по делам изобретений и от 13035, Москва, Ж, РаушскаяПодписитета СССРрытийнаб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектн Для всех исследованных соединений .токсичность не обнаружена. Формула изобретения Способ получения производных 1-фенил(1 Н,ЗН)-индолона общей формулы А и В - вместетилен;С -СНЗ или -СН С 6Ы - водород, С -Спа, хлор;Ц Х икаждьот друга означают вококси, С,-Сг-алкил тиогруппу, хлор, фтор, трифторметилгруппу, формил, циано-нитрогруппы,ди-С -С -алкилкарбоксамидогруппу,ди-С,-С -алкиламиногруппу, о т л и -ч а ю щ и й с я тем, что соль щелочного металла соединения общей формулы где Х - иод или бром 3У Х и У имеют укаэанные зна 1 1 1чения;в присутствии Сц Вг.г в среде реакцигонно-инертного растворителя с после дующим выделением целевого продукта или в случае необходимости, когда вгВгруппе -М " В и С - оба низший1 С11алкин, последнюю переводят в другую укаэанную аминогруппу действием избытка соответствующего амина в реакционно-инертном растворителе.